Palovarotene (Systemic)

Embriyo-fetal Toksisite

Palovaroten fetal zarara neden olabilir ve hamilelik sırasında kontrendikedir. Palovaroten, insanlarda doğum kusurlarıyla ilişkilendirilen retinoid ilaç sınıfının bir üyesidir. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamile sıçanlara oral olarak uygulanan palovaroten teratojenikti ve klinik olarak ilgili maruziyetlerde yarık damak, şekilsiz kafatası kemikleri ve uzun kemiklerin kısalması gibi retinoidlere özgü fetal malformasyonlara neden oldu.

Dişiler için. Üreme potansiyeli açısından, tedaviye başlamadan önce, tedavi süresince periyodik olarak ve tedavinin kesilmesinden 1 ay sonra hastanın hamile olmadığını doğrulayın. Üreme potansiyeli olan kadınlara, tedaviden en az 1 ay önce, palovarotene tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 1 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalarını önerin. Palovaroten tedavisi sırasında hamilelik meydana gelirse, tedaviyi derhal bırakın ve daha ileri değerlendirme ve danışmanlık için hastayı üreme toksisitesi konusunda deneyimli bir kadın doğum uzmanına/jinekoloğa yönlendirin.

Hastalar, palovaroten tedavisi sırasında kan bağışlamamaları konusunda bilgilendirilmeli ve Fetusunun palovarotene maruz kalmaması gereken hamile bir hastaya kan verilebileceği için tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra.

Büyüyen Pediatrik Hastalarda Erken Epifiz Kapanması

Palovaroten geri dönüşü olmayan erken epifiz kapanmasına neden olabilir ve büyüme üzerinde potansiyel olumsuz etkilere neden olabilir. Klinik çalışmalarda, fibrodisplazi ossifikans progresivası (FOP) olan büyüyen pediatrik hastalarda palovaroten tedavisi ile erken epifiz kapanması meydana gelmiştir.

Büyüyen pediatrik hastalarda doğrusal büyümenin izlenmesi önerilir. Palovaroten ile tedaviye başlamadan önce, büyümekte olan tüm pediatrik hastalara, el/bilek ve diz röntgenleri, standart büyüme eğrileri ve pubertal evreleme yoluyla iskelet olgunluğunun temel değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastaların iskelet olgunluğuna veya nihai yetişkin boyuna ulaşana kadar her 6 ila 12 ayda bir sürekli izleme önerilir.

Klinik veya radyolojik değerlendirmelere göre hastada erken epifiz kapanma belirtileri veya büyüme üzerinde olumsuz etkiler görülürse daha ileri değerlendirme yapılabilir. Hasta epifiz kapanmasına ve iskelet olgunluğuna ulaşana kadar tedaviye devam etmenin yararları ve risklerinin değerlendirilmesi veya palovarotene tedavisinin geçici veya kalıcı olarak kesilmesi de dahil olmak üzere gerekli olacaktır.

MukokUTAnöz Advers Reaksiyonlar

Tedavi edilen hastaların çoğunda (%98) kuru cilt, dudak kuruluğu, kaşıntı, döküntü, alopesi, eritem, ciltte eksfoliasyon [deri soyulması] ve göz kuruluğu dahil olmak üzere mukokutanöz advers reaksiyonlar meydana geldi palovaroten ile. Palovaroten, kuru ve soyulan cilt gibi advers reaksiyonlara karşı cilt bariyerinin azalması nedeniyle, özellikle paronişi ve dekübitus ülseri olmak üzere cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları riskinin artmasına katkıda bulunabilir. Bu mukokutanöz advers reaksiyonların bazıları, alevlenme dozu sırasında daha sık meydana gelen doz azaltımlarına yol açmıştır; bu da bir doz yanıt ilişkisi olduğunu düşündürmektedir.

Riski en aza indirmek ve/veya mukokutanöz advers reaksiyonları tedavi etmek için profilaktik önlemler önerilmektedir (örn. cilt yumuşatıcıları, güneş kremi, dudak nemlendiricileri veya yapay gözyaşları). Bazı hastalarda dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi gerekebilir.

Güneşe maruz kalan bölgelerde abartılı güneş yanığı reaksiyonları (örn. yanma, eritem, kabarma) gibi ışığa duyarlılık reaksiyonları, retinoidlerin kullanımıyla ilişkilendirilmiştir ve palovaroten ile ortaya çıkabilir. Fototoksisiteye karşı önleyici tedbirlerin alınması tavsiye edilir. Güneşe veya yapay ultraviyole ışığa aşırı maruz kalmaktan kaçınılmalı ve maruz kalmanın önlenemediği durumlarda güneş ışığından korunmaya başvurulmalıdır (güneş kremleri, koruyucu giysiler ve güneş gözlüğü kullanımı).

Metabolik Kemik Bozuklukları

Retinoidler, kemik kütlesindeki azalmalar ve spontan osteoporoz ve kırık raporları dahil olmak üzere kemik toksisitesi ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda palovaroten, tedavi edilmeyen hastalarla karşılaştırıldığında tedavi edilen yetişkin ve pediatrik hastalarda vertebral kemik mineral içeriğinde ve kemik yoğunluğunda azalmaya ve radyolojik olarak gözlemlenen vertebral (T4 ila L4) kırık riskinde artışa neden olmuştur. Omurganın periyodik radyolojik değerlendirmesi önerilir.

Retinoidler, hiperostotik değişikliklerle (kemik mahmuzları) ve tendon veya bağların kalsifikasyonuyla ilişkilidir ve palovaroten ile ortaya çıkabilir. Bu etkiler genellikle uzun süreli kullanımda, özellikle de yüksek dozlarda ortaya çıkar.

Psikiyatrik Bozukluklar

Palovaroten kullanımıyla yeni veya kötüleşen psikiyatrik olaylar bildirildi. Bunlar depresyon, anksiyete, ruh hali değişiklikleri ve intihar düşünceleri ve davranışlarını içerir. Tedavi edilmeyen FOP hastalarında psikiyatrik bozuklukların arka plan prevalansı nispeten yüksektir. Palovarotene tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen psikiyatrik semptomların gelişimini izleyin. Psikiyatrik hastalık öyküsü olan kişiler bu olumsuz etkilere daha duyarlı olabilir. Palovaroten tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen psikiyatrik semptomlar gelişirse hastalar ve/veya bakıcılar sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelidir.

Gece Körlüğü

Gece körlüğü, palovaroten dahil sistemik retinoidlerle ilişkilendirilmiştir. Bu doza bağlı olabilir ve tedavi sırasında gece araç kullanmayı potansiyel olarak tehlikeli hale getirebilir. Gece körlüğü genellikle tedavinin kesilmesinden sonra düzelir ancak bazı durumlarda devam edebilir. Hastalara gece araç sürerken veya herhangi bir aracı çalıştırırken dikkatli olmalarını ve görme bozukluğu durumunda tıbbi yardım almalarını tavsiye edin.

Belirli Popülasyonlar

Palovarotene hamilelik sırasında kontrendikedir. Hayvan çalışmalarındaki bulgulara ve retinoidlerin sınıf etkilerine dayanarak, palovaroten hamilelik sırasında uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez döneminde hamile sıçanlara oral palovaroten uygulanması, ≥0,25 mg/kg/gün dozlarında retinoidlere özgü çok sayıda fetal malformasyonla (örn. yarık damak, hatalı biçimlendirilmiş kafatası kemiği, uzun kemiklerin kısalması) sonuçlandı. (klinik maruziyetten daha az). Hamile kadınlarda palovaroten kullanımına ilişkin insan verisi mevcut değildir. Palovaroten tedavisi sırasında hamilelik meydana gelirse, tedaviyi derhal bırakın ve hastayı daha ileri değerlendirme ve danışmanlık için bir kadın doğum uzmanı/jinekoloğa veya üreme toksisitesi konusunda deneyimli başka bir uzmana yönlendirin.

Varlığına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvan veya insan sütündeki palovaroten veya ana metabolitleri, emzirilen bebek veya süt üretimi üzerindeki etkileri. Anne sütü yoluyla palovarotene maruz kalan emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara palovarotene tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 1 ay emzirmenin önerilmediğini söyleyin.

Palovaroten hamilelik sırasında uygulandığında fetusa zarar verebilir.

Palovaroten tedavisinden önceki 1 hafta içinde negatif serum gebelik testi elde edin. Hastanın, hamilelik riski olmadığı sürece, palovaroten tedavisi süresince ve tedavinin kesilmesinden 1 ay sonra periyodik olarak hamile olmadığını doğrulayın.

Palovaroten, hamilelik sırasında uygulandığında embriyo-fetal zarara neden olabilir. gebelik. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedaviden en az 1 ay önce, palovaroten tedavisi sırasında ve sürekli cinsel perhiz tercih edilmediği sürece son dozdan sonra 1 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin.

Palovaroten semende mevcuttur (0,7) ng/mL) hayvan çalışmalarında gözlemlenen fetal toksisite için advers etkinin gözlemlenmediği düzeyde (NOAEL) annenin plazma maruziyetinden 100 kat daha düşük miktarlarda. Palovarotene'nin bir erkek hastaya uygulanmasının, hastanın meni yoluyla palovarotene maruz kalan hamile bir kadın cinsel partneri tarafından taşınan embriyo veya fetüsün gelişimini etkileme ihtimalinin düşük olduğu düşünülmektedir.

Palovaroten'in güvenliliği ve etkinliği Kadınlarda 8 yaş ve üzeri, erkeklerde ise 10 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda FOP tedavisi belirlenmiştir. Bu endikasyon için palovaroten kullanımı yetişkinlerde ve pediatrik deneklerde yapılan klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlarla desteklenmektedir. Palovaroten'in FOP tedavisi için güvenliği ve etkinliği, kadınlarda 8 yaşın altındaki ve erkeklerde 10 yaşın altındaki pediatrik hastalarda belirlenmemiştir. Erken epifiz kapanması potansiyeli nedeniyle palovaroten'in kadınlarda 8 yaşından küçük, erkeklerde ise 10 yaşından küçük hastalarda kullanılması önerilmez. Klinik çalışmalar, epifizleri açık olan büyüme çağındaki hastaların, palovaroten ile tedavi edildiklerinde erken epifiz kapanması gelişme riski altında olduğunu göstermiştir.

Palovaroten ile yapılan klinik çalışmalarda, büyümekte olan çocuklarda büyüme ve kemik güvenliği değerlendirmeleri doğrusal ve diz yüksekliğini içeriyordu. , Tüm Vücut Bilgisayarlı Tomografi (WBCT) ile ölçülen femur ve tibia uzunluğu ve el/bilek ve diz radyografileri. Erken epifiz kapanması, palovaroten tedavisiyle ilişkili geri dönüşü olmayan ciddi bir risk olarak tanımlanmıştır. Erken epifiz kapanması, tedavinin başlamasından 6 ay sonra gözlemlendi ve çoğunluğu 12 ay veya sonrasında meydana geldi. Palovaroten ile tedavi edilen deneklerde, potansiyel olarak doğrusal boy kaybı ve/veya artan omurga deformitesi nedeniyle ergen deneklerde boy Z skorlarında azalma eğilimi vardı. Palovaroten ile tedavi edilen FOP hastalarında nihai boy üzerindeki uzun vadeli etkiler belirlenmemiştir.

Palovaroten ile tedaviye başlamadan önce, büyümekte olan tüm çocuklar, bunlarla sınırlı olmamak üzere, temel klinik ve radyolojik değerlendirmelere tabi tutulmalıdır. el/bilek ve diz röntgeni, standart büyüme eğrileri ve ergenlik evrelemesi yoluyla iskelet olgunluğunun değerlendirilmesi. Hastalar iskelet olgunluğuna (ör. epifiz kapanması) veya nihai yetişkin boyuna ulaşana kadar her 6-12 ayda bir sürekli izleme önerilir.

Günlük oral dozlarda 0,1 oranında palovaroten verilen genç sıçanlarda genç bir hayvan çalışması yapılmıştır. 3. Haftadan 9. Haftaya kadar (epifiz füzyonundan önce) 0,5 veya 1,2 mg/kg/gün. Palovaroten, kemik boyutunda azalma, anormal kemik şekli ve/veya geometrisi, yaygın kemik kaybı ve genel olarak büyüme dahil olmak üzere iskelet büyümesi ve gelişimini olumsuz yönde etkilemiştir ve genel olarak büyüme ≥ 0,5 mg/kg/gün (klinik maruziyetten daha az) düzeyinde etkilenmiştir. Beklendiği gibi, bedenler ya genişlemiş kıkırdak hipertrofisi/olgunlaşması bölgesi (bazen kondrodisplazinin eşlik ettiği) nedeniyle genişledi, daraldı ya da kısmen/tamamen kapandı. Birkaç sıçanda 1,2 mg/kg/gün (klinik maruziyetten daha az) dozda, proksimal femurda, femur başında avasküler nekrozun yanı sıra trabeküllerde malformasyonlar ve mikrokırıklar gözlendi. Omurgalarda, palovaroten normalde omur gövdesinin sonundaki hiyalin kıkırdakta meydana gelen endokondral ossifikasyonu tamamen inhibe etti. Ayrıca yüksek doz alan iki kadında tibia kırıkları vardı. İskelet üzerindeki etkiler, 0,5 mg/kg/gün dozunun kesilmesinden sonra tersine döndüğüne dair kanıt gösterdi, ancak en yüksek doz olan 1,2 mg/kg/gün'de bu durum söz konusu değildi.

Palovarotene ilişkin klinik çalışmalar yeterli sayıda 65 yaş ve üzeri deneklerin genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılık tespit etmemiştir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçiminde dikkatli olunmalı ve genellikle doz aralığının alt ucundan başlanmalıdır; bu durum, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalmanın ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisinin sıklığının daha yüksek olduğunu yansıtmaktadır.

Böbrek yetmezliğinin palovarotene farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Palovarotenin hepatik olarak elimine edildiği göz önüne alındığında, hafif (CLcr 60 ila 89 mL/dakika) veya orta derecede (CLcr30 ila 59 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda palovarotene dozunun ayarlanması önerilmez. Şiddetli (CLcr 15 ila 29 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda palovaroten kullanımı önerilmez.

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğinin palovarotene farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Palovaroten yoğun hepatik metabolizmaya uğrar. Hafif (Child-Pugh A) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Orta derecede (Child-Pugh B) veya şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda palovaroten kullanımı önerilmez.