PONATinib (Systemic)

Ostrzeżenia

U pacjentów otrzymujących ponatynib w badaniach klinicznych występowały przypadki niedrożności tętnic, w tym przypadki śmiertelne.

Należy rozważyć, czy korzyści z leczenia ponatynibem przewyższają ryzyko. Monitoruj pacjentów pod kątem objawów zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic. W przypadku podejrzenia niedrożności tętnicy należy przerwać lub przerwać leczenie. Po ocenie należy rozważyć ryzyko i korzyści ponownego rozpoczęcia leczenia ponatynibem.

U pacjentów otrzymujących ponatynib wystąpiły poważne lub ciężkie żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

Monitoruj pacjentów pod kątem objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W przypadku wystąpienia żylnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie, następnie wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać ponatynib w zależności od nawrotu/ciężkości.

Wystąpiły poważne lub ciężkie zdarzenia związane z niewydolnością serca, w tym przypadki śmiertelne.

Monitoruj objawy niewydolności serca; postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W przypadku wystąpienia nowej lub nasilającej się niewydolności serca należy przerwać leczenie i zmniejszyć dawkę po wznowieniu leczenia lub zaprzestać stosowania ponatynibu.

Ryzyko hepatotoksyczności, w tym niewydolności wątroby i śmierci. Rzadko zdarzały się przypadki piorunującej niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci po 1 tygodniu leczenia. Często występuje zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Śmiertelność występowała u pacjentów z CML w fazie blastycznej lub Ph+ ALL.

Przed rozpoczęciem leczenia i następnie co najmniej raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy wykonać badania czynności wątroby .

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności należy przerwać leczenie i zmniejszyć dawkę lub przerwać ponatynib.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaobserwowano poważne lub ciężkie nadciśnienie, w tym przełom nadciśnieniowy. Często występuje podwyższenie ciśnienia krwi. Może być wymagana pilna interwencja kliniczna w przypadku objawów związanych z nadciśnieniem (np. splątanie, ból głowy, ból w klatce piersiowej, duszność).

Monitoruj ciśnienie krwi i lecz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeżeli nadciśnienie nie jest kontrolowane medycznie, należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub zaprzestać stosowania ponatynibu. W przypadku znacznego pogorszenia, labilnego lub opornego na leczenie nadciśnienia należy przerwać ponatynib i rozważyć ocenę w kierunku zwężenia tętnicy nerkowej.

Zaobserwowano zapalenie trzustki i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych trzustki (np. podwyższone stężenie amylazy i lipazy w surowicy). Większość przypadków ustępuje w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki.

Kontroluj stężenie lipazy w surowicy co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; rozważyć częstsze monitorowanie u pacjentów z zapaleniem trzustki lub nadużywających alkoholu w wywiadzie. Jeśli stężenie lipazy w surowicy jest podwyższone i towarzyszy mu ból brzucha, należy zbadać pacjenta pod kątem zapalenia trzustki.

W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie, następnie wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać ponatynib.

Ponatynib nie jest wskazany ani zalecany do stosowania u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej. Zakrzepica i niedrożność tętnic i żył występowała co najmniej dwukrotnie częściej u pacjentów otrzymujących ponatynib w porównaniu do pacjentów otrzymujących imatynib. U pacjentów otrzymujących ponatynib częściej występowała mielosupresja, zapalenie trzustki, hepatotoksyczność, niewydolność serca, nadciśnienie oraz zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Zaobserwowano neuropatię obwodową i czaszkową; początek wystąpił w pierwszym miesiącu leczenia. Najczęstszymi neuropatiami obwodowymi były parestezje, niedoczulica i osłabienie mięśni.

Monitoruj pacjenta pod kątem objawów neuropatii.

W przypadku wystąpienia neuropatii należy przerwać leczenie, a następnie wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce lub zaprzestać stosowania ponatynibu.

Zaobserwowano poważne działania toksyczne dla oczu prowadzące do ślepoty lub niewyraźnego widzenia. Wystąpiły objawy toksyczne dla siatkówki (tj. obrzęk plamki, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, niedrożność żył siatkówki, krwotok w siatkówce, męty w ciele szklistym), niewyraźne widzenie, ból oka i suchość oka.

Na początku należy wykonać kompleksowe badanie okulistyczne i okresowo w trakcie leczenia.

Obserwowano krwotok, czasami poważny lub śmiertelny; zwiększona częstość występowania poważnych krwotoków u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub blastycznej lub Ph+ ALL w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Najpoważniejszymi zdarzeniami krwotocznymi były krwotok z przewodu pokarmowego lub krwiak podtwardówkowy. Zdarzenia krwotoczne występowały głównie u pacjentów z małopłytkowością 4. stopnia.

Monitoruj pod kątem krwotoku i postępuj zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia krwotoku należy przerwać leczenie, następnie wznowić tę samą lub zmniejszoną dawkę lub przerwać ponatynib.

Ryzyko poważnego zatrzymania płynów (tj. wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk naczynioruchowy); Rzadko zgłaszany obrzęk mózgu prowadzący do śmierci.

Monitoruj pod kątem oznak i objawów zatrzymania płynów. Jeśli wystąpi zatrzymanie płynów, należy postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i przerwać leczenie, a następnie wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce lub przerwać ponatynib.

Zgłaszano zdarzenia arytmii serca stopnia 3. lub 4., czasami wymagające hospitalizacji w tym migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, arytmia komorowa, objawowa bradyarytmia wymagająca wszczepienia stymulatora, zatrzymanie krążenia i oddechu, dodatkowe skurcze nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy i komorowy, częstoskurcz przedsionkowy, bradykardia zatokowa, bradykardia, wydłużenie odstępu QT, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, dysfunkcja węzła zatokowego, utrata przytomności i omdlenia.

Monitoruj pod kątem oznak i objawów wolnej akcji serca (np. omdlenia, zawroty głowy) lub szybkiej akcji serca (np. ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, zawroty głowy) i postępuj zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli wystąpią zaburzenia rytmu serca, należy przerwać leczenie, następnie wznowić tę samą lub zmniejszoną dawkę lub przerwać ponatynib.

Ryzyko supresji szpiku stopnia 3. lub 4. (tj. neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość); częstość występowania wzrosła u pacjentów z CML blastyczną lub w fazie akceleracji lub ALL Ph+.

Kontroluj CBC co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi). W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej należy przerwać leczenie, a następnie wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce.

Zgłaszano zespół rozpadu guza i hiperurykemię.

Zapewnij odpowiednie nawodnienie i wylecz hiperurykemię przed leczeniem rozpoczęcia leczenia ponatynibem.

Zgłaszano zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy obejmują nadciśnienie, drgawki, ból głowy, zmniejszoną czujność, zaburzenia funkcji umysłowych, utratę wzroku i inne zaburzenia wzroku i neurologiczne. W celu potwierdzenia diagnozy konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego.

W przypadku wystąpienia RPLS należy przerwać ponatynib do czasu ustąpienia; bezpieczeństwo wznowienia ponatynibu po ustąpieniu nie jest znane.

Zgłaszano zaburzenia gojenia się ran. Wstrzymać ponatynib na ≥1 tydzień przed planowym zabiegiem chirurgicznym i nie podawać go po poważnym zabiegu chirurgicznym przez ≥2 tygodnie i do czasu odpowiedniego zagojenia się ran. Nie ustalono bezpieczeństwa wznowienia leczenia ponatynibem po ustąpieniu powikłań gojenia się ran.

Zgłoszono perforację lub przetokę przewodu pokarmowego. Należy trwale przerwać ponatynib u pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego.

Może powodować uszkodzenie płodu w oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić stan ciąży u samic w wieku rozrodczym. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku stosowania w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Określone populacje

Może powodować uszkodzenie płodu w oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach. Brak danych dotyczących ciąży u ludzi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić stan ciąży u samic w wieku rozrodczym. W przypadku stosowania leku w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Brak danych dotyczących obecności ponatynibu w mleku kobiecym lub wpływu na dziecko karmione piersią lub na produkcję mleka. Należy zalecić pacjentom unikanie karmienia piersią w trakcie leczenia ponatynibem i przez 6 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach ponatynib może powodować uszkodzenie płodu. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić stan ciąży samic w wieku rozrodczym. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Może upośledzać płodność u kobiet w wieku rozrodczym; nie wiadomo, czy ten wpływ na płodność jest odwracalny.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności.

W badaniu OPTIC u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, pacjenci w wieku ≥65 lat w wieku 12 miesięcy charakteryzował się niższym odsetkiem BCR-ABL1 IS ≤1% w porównaniu z młodszymi pacjentami (27% w porównaniu z 47%). Pacjenci w wieku ≥65 lat byli również bardziej narażeni na zdarzenia związane z niedrożnością tętnic w porównaniu z młodszymi pacjentami (38% w porównaniu z 9%).

W badaniu PACE zaobserwowano główny odsetek odpowiedzi cytogenetycznej u pacjentów z CML w fazie przewlekłej wynosił 40% u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z 65% u pacjentów w wieku <65 lat. U pacjentów z CML w fazie akceleracji lub blastycznej lub ALL Ph+ odsetek głównych odpowiedzi hematologicznych wyniósł 45% u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z 44% u pacjentów w wieku < 65 lat. Zdarzenia związane z niedrożnością tętnic wystąpiły u 35% pacjentów w wieku ≥65 lat i u 21% pacjentów w wieku <65 lat.

Niektóre działania toksyczne mogą występować częściej u pacjentów w podeszłym wieku ≥65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie wybierać dawkowanie.

Zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) nie zwiększały ekspozycji farmakokinetycznej na ponatynib, ale u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe . Zmniejsz początkową dawkę ponatynibu u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością wątroby.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (Clcr 30–89 ml/min). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.