PONATinib (Systemic)

Uyarılar

Klinik çalışmalarda ponatinib alan hastalarda ölümler de dahil olmak üzere arteriyel tıkayıcı olaylar meydana geldi.

Ponatinib tedavisinin yararlarının risklerden daha ağır basıp basmadığını değerlendirin. Hastaları arteriyel tıkayıcı olayların belirtileri açısından izleyin. Arteriyel tıkanıklıktan şüpheleniliyorsa tedaviyi kesin veya sonlandırın. Değerlendirmenin ardından, ponatinib'e yeniden başlamanın risklerini ve faydalarını tartın.

Ponatinib alan hastalarda ciddi veya şiddetli venöz tromboembolik olaylar meydana geldi.

Venöz tromboembolik olayların belirtileri açısından hastaları izleyin. Venöz tromboembolik bir olay meydana gelirse tedaviyi kesin, ardından aynı dozda veya azaltılmış dozda devam edin veya nüksetme/şiddete göre ponatinib'i bırakın.

Ölümle sonuçlanan ciddi veya ciddi kalp yetmezliği olayları meydana geldi.

Kalp yetmezliği belirtilerini izleyin; klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edin.

Yeni veya kötüleşen kalp yetmezliği meydana gelirse, tedaviyi kesin ve yeniden başladıktan sonra dozu azaltın veya ponatinib'i bırakın.

Karaciğer yetmezliği ve ölüm dahil hepatotoksisite riski. 1 haftalık tedaviyi takiben ölümle sonuçlanan fulminan karaciğer yetmezliği nadiren meydana gelmiştir. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler sıklıkla görülür.

Blast fazı KML veya Ph+ ALL hastalarında ölümler meydana geldi.

Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında en az ayda bir veya klinik olarak endike olduğunda karaciğer fonksiyon testleri yapın. .

Hepatotoksisite meydana gelirse tedaviyi kesin ve dozu azaltın veya ponatinib'i bırakın.

Diğer Uyarılar ve Önlemler

Hipertansif kriz de dahil olmak üzere ciddi veya şiddetli hipertansiyon gözlendi. Kan basıncı yükselmeleri sıklıkla görülür. Hipertansiyonla ilişkili semptomlara (ör. konfüzyon, baş ağrısı, göğüs ağrısı, nefes darlığı) yönelik acil klinik müdahale gerekebilir.

Kan basıncını izleyin ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edin. Hipertansiyon tıbbi olarak kontrol edilemiyorsa tedaviyi kesin, dozu azaltın veya ponatinib'i bırakın. Önemli ölçüde kötüleşen, kararsız veya tedaviye dirençli hipertansiyon durumunda ponatinib'i kesin ve renal arter stenozu açısından değerlendirmeyi düşünün.

Pankreatit ve pankreatik laboratuvar anormallikleri (örn. yüksek serum amilaz ve lipaz) gözlendi. Vakaların çoğu tedavinin kesilmesinden veya dozajın azaltılmasından sonraki 2 hafta içinde düzelir.

Serum lipaz konsantrasyonlarını tedavinin ilk 2 ayı boyunca her 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir veya klinik olarak endike olduğunda izleyin; pankreatit veya alkol bağımlılığı öyküsü olan hastalarda daha sık izlemeyi düşünün. Serum lipaz konsantrasyonları yükselirse ve buna karın ağrısı da eşlik ediyorsa, hastayı pankreatit açısından değerlendirin.

Pankreatit meydana gelirse tedaviyi kesin, ardından aynı dozda veya daha düşük bir dozda devam edin veya ponatinib'i bırakın.

Ponatinib'in yeni teşhis edilen kronik faz KML hastalarında kullanılması endike değildir veya önerilmemektedir. Arteriyel ve venöz tromboz ve tıkanmalar, imatinib alan hastalara kıyasla ponatinib alan hastalarda en az iki kat daha sık meydana geldi. Ponatinib alan hastalarda ayrıca miyelosupresyon, pankreatit, hepatotoksisite, kalp yetmezliği, hipertansiyon ve deri ve deri altı doku bozuklukları insidansı daha yüksekti.

Periferik ve kranyal nöropati gözlendi; Başlangıç ​​tedavinin ilk ayında meydana geldi. En yaygın periferik nöropatiler parestezi, hipoestezi ve kas zayıflığıydı.

Nöropati belirtileri açısından hastayı izleyin.

Nöropati ortaya çıkarsa tedaviyi kesin, ardından aynı veya azaltılmış dozajla devam edin. veya ponatinib'i bırakın.

Körlüğe veya bulanık görmeye yol açan ciddi oküler toksisiteler gözlendi. Retina toksisiteleri (yani makula ödemi, yaşa bağlı makula dejenerasyonu, retina damar tıkanıklığı, retina kanaması, vitreusta uçuşan cisimler), bulanık görme, göz ağrısı ve kuru göz meydana geldi.

Başlangıçta kapsamlı oftalmolojik muayene yapın ve tedavi sırasında periyodik olarak.

Bazen ciddi veya ölümcül olan kanama gözlendi; Hızlandırılmış veya patlama fazı KML'si veya Ph+ ALL hastalarında ciddi kanama insidansının kronik faz KML hastalarına göre arttığı görülmüştür. En ciddi hemorajik olaylar GI kanaması veya subdural hematomdu. Hemorajik olaylar esas olarak 4. derece trombositopenisi olan hastalarda meydana geldi.

Kanamayı izleyin ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edin. Kanama meydana gelirse tedaviyi kesin, ardından aynı dozda veya azaltılmış dozda devam edin veya ponatinib'i kesin.

Ciddi sıvı tutulması riski (örn. plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon, anjiyoödem); Ölümle sonuçlanan beyin ödemi nadiren rapor edilmiştir.

Sıvı tutulumuna ilişkin belirti ve semptomları izleyin. Sıvı tutulumu gelişirse, hastaları klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edin ve tedaviyi kesin, ardından aynı dozda veya azaltılmış dozda devam edin veya ponatinib'i bırakın.

Bazen hastaneye kaldırılmayı gerektiren 3. veya 4. derece kardiyak aritmi olayları rapor edildi Atriyal fibrilasyon, atriyal flutter, ventriküler aritmi, kalp pili implantasyonu gerektiren semptomatik bradiaritmi, kardiyorespiratuvar arest, supraventriküler ekstrasistoller, supraventriküler ve ventriküler taşikardi, atriyal taşikardi, sinüs bradikardisi, bradikardi, QT uzaması, atriyoventriküler tam blok, sinüs düğümü disfonksiyonu, bilinç kaybı dahil ve senkop.

Yavaş kalp hızı (ör. bayılma, baş dönmesi) veya hızlı kalp atış hızı (ör. göğüs ağrısı, çarpıntı, baş dönmesi) belirti ve semptomlarını izleyin ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi edin. Kardiyak aritmiler meydana gelirse tedaviyi kesin, ardından aynı dozda veya azaltılmış dozda devam edin veya ponatinib'i bırakın.

3. veya 4. derece miyelosupresyon riski (örn. nötropeni, anemi, trombositopeni); Blast veya hızlandırılmış faz KML veya Ph+ ALL hastalarında insidans arttı.

CBC'leri tedavinin ilk 3 ayı boyunca her 2 haftada bir ve sonrasında ayda bir (veya klinik olarak endike olduğunda) izleyin. Hematolojik toksisite meydana gelirse tedaviyi kesin ve ardından aynı veya azaltılmış dozajla devam edin.

Tümör lizis sendromu ve hiperürisemi bildirildi.

Yeterli hidrasyon sağlayın ve tedaviden önce hiperürisemiyi tedavi edin. ponatinib tedavisinin başlatılması.

Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirildi. Semptomlar hipertansiyon, nöbet, baş ağrısı, uyanıklığın azalması, zihinsel işlevlerde değişiklik, görme kaybı ve diğer görsel ve nörolojik bozuklukları içerir. Teşhisi doğrulamak için manyetik rezonans görüntüleme gereklidir.

RPLS meydana gelirse düzelene kadar ponatinib'e ara verin; Sorun çözüldükten sonra ponatinib'e devam etmenin güvenliği bilinmiyor.

Yara iyileşmesinde bozulma rapor edildi. Ponatinib'i elektif cerrahiden ≥1 hafta önce kesin ve majör cerrahiyi takiben ≥2 hafta boyunca ve yeterli yara iyileşmesi sağlanana kadar uygulamayın. Yara iyileşmesi komplikasyonlarının çözülmesinden sonra ponatinib'e yeniden başlamanın güvenliği belirlenmemiştir.

Gastrointestinal perforasyon veya fistül bildirildi. GI perforasyonu olan hastalarda ponatinib'i kalıcı olarak bırakın.

Etki mekanizması ve hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre fetal zarara neden olabilir. Tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların hamilelik durumunu doğrulayın. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 3 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını önerin. Hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta hamile kalırsa, hastayı potansiyel fetal tehlike konusunda bilgilendirin.

Belirli Popülasyonlar

Etki mekanizması ve hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre fetal zarara neden olabilir. İnsan hamileliğiyle ilgili veri mevcut değildir. Tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların hamilelik durumunu doğrulayın. Hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta hamile kalırsa, hastayı potansiyel fetal tehlike konusunda bilgilendirin.

İnsan sütünde ponatinib varlığına veya emzirilen çocuk veya süt üretimi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yok. Ponatinib tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 6 gün boyunca hastalara emzirmekten kaçınmalarını önerin.

Etki mekanizması ve hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre, ponatinib fetal zarara neden olabilir. Tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların hamilelik durumunu doğrulayın. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 3 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını önerin.

Üreme potansiyeli olan kadınlarda doğurganlığı olumsuz etkileyebilir; doğurganlık üzerindeki bu etkilerin geri dönüşümlü olup olmadığı bilinmiyor.

Güvenlik ve etkililik belirlenmemiştir.

Kronik faz KML hastalarında yapılan OPTIC çalışmasında, 65 yaş ve üzeri hastalar 12 ayda BCR-ABL1 IS ≤%1 oranları genç hastalara kıyasla daha düşüktü (%27'ye karşı %47). Ayrıca 65 yaş ve üzeri hastaların genç hastalara kıyasla arteriyel tıkayıcı olaylar yaşama olasılığı daha yüksekti (%38'e karşı %9).

PACE çalışmasında kronik faz KML'li hastalarda majör sitogenetik yanıt oranı ≥65 yaş hastalarda %40 iken, <65 yaş hastalarda bu oran %65 idi. Hızlandırılmış veya patlama fazı KML veya Ph+ ALL hastalarında majör hematolojik yanıt oranı, 65 yaş ve üzeri hastalarda %45 iken, 65 yaş altı hastalarda bu oran %44'tür. Arteriyel tıkayıcı olaylar 65 yaş ve üzeri hastaların %35'inde ve 65 yaş altı hastaların %21'inde meydana geldi.

Bazı toksisiteler 65 yaş ve üzeri geriatrik hastalarda daha sık ortaya çıkabilir. Geriatrik hastalarda dozajı dikkatli seçin.

Karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B veya C), ponatinib'in farmakokinetik maruziyetini artırmamıştır, ancak karaciğer yetmezliği olan hastaların advers reaksiyonlarla karşılaşma olasılığı daha yüksektir . Önceden karaciğer yetmezliği olan hastalarda ponatinib başlangıç ​​dozajını azaltın.

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği (Clcr 30-89 mL/dak) olan hastalarda farmakokinetikte klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler eksik.