Relugolix, Estradiol, and Norethindrone Acetate

Troubles thromboemboliques et événements vasculaires

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les femmes présentant actuellement ou ayant des antécédents de troubles thrombotiques ou thromboemboliques et chez les femmes présentant un risque accru de ces événements.

Arrêtez immédiatement le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si un événement thrombotique artériel ou veineux, cardiovasculaire ou cérébrovasculaire survient ou est suspecté. Arrêtez le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone au moins 4 à 6 semaines avant les interventions chirurgicales associées à un risque accru de thromboembolie, ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée, si possible.

Arrêtez immédiatement le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone. en cas de perte soudaine et inexpliquée de la vision, d'exophtalmie, d'exophtalmie, de diplopie, d'œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes et d'évaluer la présence d'une thrombose veineuse rétinienne, car ceux-ci ont été rapportés chez des patients recevant des œstrogènes et des progestatifs.

Œstrogènes et progestatifs. les associations, y compris le composant estradiol/acétate de noréthindrone du relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone, augmentent le risque de troubles thrombotiques ou thromboemboliques, y compris l'embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), l'accident vasculaire cérébral et l'infarctus du myocarde, en particulier dans les femmes à haut risque face à ces événements. En général, le risque est plus élevé chez les femmes de plus de 35 ans qui fument et chez les femmes souffrant d'hypertension non contrôlée, de dyslipidémie, de maladie vasculaire ou d'obésité.

Dans des essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo menés auprès de 1 066 femmes traitées avec le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone pour une autre indication, 2 événements thromboemboliques (TVP et EP) sont survenus chez 1 femme présentant des facteurs de risque d'obésité et une blessure au genou antérieure et un cas a été rapporté chez une femme traitée par relugolix en monothérapie au cours de la période post-commercialisation. .

Perte osseuse

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les femmes souffrant d'ostéoporose connue. Tenir compte des avantages et des risques du traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone chez les patients ayant des antécédents de fracture peu traumatisante ou des facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse, y compris la prise de médicaments susceptibles de diminuer la densité minérale osseuse (DMO) (par ex. ou corticostéroïdes inhalés chroniques, anticonvulsivants ou utilisation chronique d'inhibiteurs de la pompe à protons).

L'évaluation de la DMO par absorptiométrie à rayons X bi-énergie (DXA) est recommandée au départ et périodiquement par la suite. Envisagez d'arrêter le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si le risque associé à la perte osseuse dépasse le bénéfice potentiel du traitement. Bien que l’effet d’une supplémentation en calcium et en vitamine D n’ait pas été étudié, une telle supplémentation chez les patients ayant un apport alimentaire insuffisant peut être bénéfique. Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone peuvent entraîner une diminution de la DMO chez certains patients. La perte de DMO peut être plus importante avec l'augmentation de la durée d'utilisation et peut ne pas être complètement réversible après l'arrêt du traitement. L'impact de la diminution de la DMO sur la santé osseuse à long terme et le risque de fracture future chez les femmes préménopausées est inconnu.

Dans les essais cliniques de phase 3, les femmes traitées avec du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone pendant une période allant jusqu'à 52 semaines ont présenté une baisse de la DMO de la colonne lombaire de 0,8 %.

Tumeurs malignes hormono-sensibles

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les femmes présentant actuellement ou ayant des antécédents de tumeurs malignes hormono-sensibles (par exemple, cancer du sein) et chez les femmes présentant un risque accru de tumeurs malignes hormono-sensibles. tumeurs malignes sensibles. Arrêtez le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si une tumeur maligne hormono-sensible est diagnostiquée.

Des mesures de surveillance conformes aux normes de soins, telles que des examens des seins et une mammographie, sont recommandées. Il a été rapporté que l'utilisation d'œstrogènes seuls ou d'œstrogènes plus progestatifs entraîne une augmentation du nombre de mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Dépression, troubles de l'humeur et idées suicidaires

Évaluer rapidement les patients présentant des changements d'humeur et des symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement, afin de déterminer s'il existe des risques liés à la poursuite du traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone. l’emportent sur les avantages. Les patients présentant une dépression, une anxiété ou d'autres changements d'humeur nouveaux ou s'aggravant doivent être orientés vers un professionnel de la santé mentale, le cas échéant. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas d'idées et de comportements suicidaires. Réévaluer les bénéfices et les risques de la poursuite du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone si de tels événements se produisent.

Dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo, par rapport au placebo, une plus grande proportion de femmes traitées par le relugolix et l'estradiol et l'acétate de noréthindrone ont signalé une dépression (y compris la dépression, des sautes d'humeur et une humeur dépressive) (2,4 % contre 0,8 %), de l'irritabilité (2,4 % contre 0 %) et de l'anxiété (1,2 % contre 0,8 %). Des idées suicidaires sont survenues chez des femmes traitées par relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone dans des essais cliniques contrôlés par placebo menés pour une indication différente.

Insuffisance hépatique et élévation des transaminases

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance ou une maladie hépatique connue. Les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Demandez aux femmes de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes ou de signes pouvant refléter une lésion hépatique, comme une jaunisse ou des douleurs abdominales hautes droites. Des anomalies aiguës des tests hépatiques peuvent nécessiter l'arrêt du traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone jusqu'à ce que les tests hépatiques reviennent à la normale et que la causalité du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone ait été exclue.

Au cours de la phase 3 clinique contrôlée par placebo Dans les essais cliniques, des élévations (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] de la plage de référence) de l'alanine aminotransférase (ALT) sont survenues chez 0,4 % (1/254) des femmes traitées par relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone, par rapport aux femmes non traitées. augmentations chez les femmes traitées par placebo. Des élévations ≥ 3 fois la LSN de l'aspartate aminotransférase (AST) sont survenues chez 0,8 % (2/254) des femmes traitées par relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone, contre 0,4 % (1/256) des femmes traitées par placebo. Aucune tendance quant au délai d'apparition de ces élévations des transaminases hépatiques n'a été identifiée.

Maladie de la vésicule biliaire ou antécédents d'ictère cholestatique

Arrêtez le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si des signes ou des symptômes d'une maladie de la vésicule biliaire ou d'un ictère apparaissent. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associé à une utilisation antérieure d'œstrogènes ou à une grossesse, évaluez le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Des études menées auprès des utilisatrices d'œstrogènes suggèrent une légère augmentation du risque relatif de développer une maladie de la vésicule biliaire.

Pression artérielle élevée

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les femmes souffrant d'hypertension incontrôlée. Pour les femmes dont l'hypertension est bien contrôlée, continuez à surveiller la tension artérielle et arrêtez le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si la tension artérielle augmente de manière significative.

Dans l'un des deux essais cliniques de phase 3 (étude L1), plus les femmes ont présenté l'effet indésirable d'une hypertension nouvelle ou aggravée avec le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone par rapport au placebo (7 % contre 0,8 %).

Modification des saignements menstruels et capacité réduite à reconnaître une grossesse

Exclure une grossesse avant de commencer le traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone. Commencez le traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone le plus tôt possible après le début des règles, mais au plus tard 7 jours après le début des règles. Si le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont initiés plus tard dans le cycle menstruel, des saignements irréguliers et/ou abondants peuvent initialement survenir. Les femmes qui prennent du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone peuvent souffrir d'aménorrhée ou d'une réduction de la quantité, de l'intensité ou de la durée des saignements menstruels, ce qui peut retarder la capacité de reconnaître une grossesse. Effectuez un test de grossesse si une grossesse est suspectée et arrêtez le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si la grossesse est confirmée.

Recommandez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone. et pendant une semaine après la dernière dose. Évitez l'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux avec le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone. L'utilisation de contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peut augmenter les taux d'œstrogènes, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables associés aux œstrogènes et diminuer l'efficacité du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone.

Risque de fausse couche précoce

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués pendant la grossesse. D'après les résultats d'études animales et leur mécanisme d'action, le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone peuvent provoquer une fausse couche précoce. Cependant, chez le lapin et le rat, aucune malformation fœtale n'était présente à aucune des doses testées, associées à des expositions au relugolix environ la moitié et environ 300 fois les expositions chez les femmes à la dose humaine recommandée, respectivement.

Prolapsus ou expulsion des fibromes utérins

Informez les femmes présentant des fibromes utérins sous-muqueux connus ou suspectés de la possibilité d'un prolapsus ou d'une expulsion des fibromes utérins et demandez-leur de contacter leur médecin si des saignements et/ou des crampes sévères surviennent pendant le traitement. traité avec du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone. Dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo, un prolapsus et une expulsion des fibromes utérins ont été rapportés chez des femmes traitées par relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone.

Alopécie

Envisagez d'arrêter le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si la perte de cheveux devient un problème.

Dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo, davantage de femmes ont souffert d'alopécie et de perte de cheveux. et l'amincissement des cheveux (3,5 %) avec le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone, par rapport au placebo (0,8 %). Chez 3 des 11 femmes concernées traitées par relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone au cours des essais cliniques de phase 3, une alopécie a été signalée comme modérée. Pour une femme traitée par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone dans l'essai de prolongation, l'alopécie était un motif d'arrêt du traitement.

Aucun schéma spécifique de perte de cheveux n'a été décrit. La majorité des femmes concernées ont terminé l’étude avec une perte de cheveux persistante. On ne sait pas si la perte de cheveux est réversible.

Effets sur le métabolisme des glucides et des lipides

Une surveillance plus fréquente des femmes traitées au relugolix, à l'estradiol et à l'acétate de noréthindrone souffrant de prédiabète et de diabète peut être nécessaire. Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone peuvent diminuer la tolérance au glucose et entraîner une augmentation des concentrations de glucose dans le sang.

Surveillez les taux de lipides et envisagez d'arrêter le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si l'hypercholestérolémie ou l'hypertriglycéridémie s'aggrave. Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante, l'œstrogénothérapie peut être associée à une élévation des taux de triglycérides conduisant à une pancréatite. L'utilisation de relugolix, d'estradiol et d'acétate de noréthindrone est associée à une augmentation du cholestérol total et du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C).

Effet sur d'autres résultats de laboratoire

Les patients souffrant d'hypothyroïdie et d'hyposurrénalisme peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormones thyroïdiennes ou un traitement de remplacement du cortisol.

L'utilisation d'associations d'œstrogènes et de progestatifs peut augmenter les concentrations sériques. de protéines de liaison (par exemple, globuline liant la thyroïde, globuline liant les corticostéroïdes), qui peuvent réduire les taux d'hormones thyroïdiennes libres ou de corticostéroïdes.

L'utilisation d'œstrogènes et de progestatifs peut également affecter les niveaux de liaison aux hormones sexuelles. globuline et facteurs de coagulation.

Réactions d'hypersensibilité

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les femmes ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité au relugolix ou à l'un des composants du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone. Arrêtez immédiatement le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone en cas de réaction d'hypersensibilité.

Populations spécifiques

Registre d'exposition pendant la grossesse : Il existe un registre d'exposition pendant la grossesse qui surveille les issues de la grossesse chez les femmes exposées au relugolix, à l'estradiol et à l'acétate de noréthindrone pendant la grossesse. Les femmes enceintes exposées au relugolix, à l'estradiol et à l'acétate de noréthindrone et les prestataires de soins de santé sont encouragés à appeler le registre d'exposition pendant la grossesse de Myfembree au 1-(855) 428-0707.

Résumé des risques : Relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone est contre-indiqué pendant la grossesse. D'après les résultats d'études animales et leur mécanisme d'action, le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone peuvent provoquer une fausse couche précoce. Arrêtez le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone si une grossesse survient pendant le traitement.

Les données humaines limitées sur l'utilisation du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour évaluer le risque associé au médicament de des malformations congénitales majeures, des fausses couches ou des issues maternelles ou fœtales indésirables.

Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de relugolix à des lapines gravides au cours de l'organogenèse a entraîné un avortement spontané et une perte totale de portée à des expositions au relugolix environ la moitié de celles à l'exposition au relugolix. dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg. Chez le lapin et le rat, aucune malformation fœtale n'était présente à aucune des doses testées, associées à des expositions au relugolix environ la moitié et environ 300 fois les expositions chez les femmes au MRHD, respectivement.

Études épidémiologiques et méta-analyses n'ont pas constaté d'augmentation du risque de malformations congénitales ou non génitales (y compris les anomalies cardiaques et les anomalies de réduction des membres) suite à une exposition aux œstrogènes et aux progestatifs avant la conception ou en début de grossesse.

Le risque de fond estimé de pathologies majeures les malformations congénitales et les fausses couches pour la population indiquée sont inconnues. Il n’existe pas suffisamment de données pour déterminer si la présence de fibromes utérins réduit la probabilité de grossesse ou augmente le risque d’issues défavorables de la grossesse. Toutes les grossesses comportent un risque de fond de malformation congénitale, de perte ou d’autres conséquences indésirables. Dans la population générale des États-Unis, les risques de fond estimés de malformations congénitales majeures et de fausses couches lors de grossesses cliniquement reconnues sont respectivement de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %.

Données animales : dans un développement embryofœtal Dans l'étude, l'administration orale de relugolix à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse (jours 6 à 18 de la gestation) a entraîné un avortement, une perte totale de la portée ou une diminution du nombre de fœtus vivants à une dose de 9 mg/kg/jour (environ la moitié de la exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg par jour, basée sur l'ASC). Aucune malformation liée au traitement n’a été observée chez les fœtus survivants. Aucun effet lié au traitement n'a été observé à une dose de 3 mg/kg/jour (environ 0,1 fois la MRHD) ou moins. L'affinité de liaison du relugolix pour les récepteurs de la GnRH du lapin est inconnue.

Dans une étude similaire sur le développement embryofœtal, l'administration orale de relugolix à des rats gravides pendant la période d'organogenèse (jours 6 à 17 de gestation) n'a pas affecté la grossesse. ou des paramètres fœtaux à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (300 fois la MRHD), dose à laquelle une toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) a été observée. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la toxicité maternelle était de 200 mg/kg/jour (86 fois la MRHD). Chez le rat, l'affinité de liaison du relugolix pour les récepteurs de la GnRH est plus de 1 000 fois inférieure à celle chez l'homme, et cette étude représente une évaluation des cibles non pharmacologiques du relugolix pendant la grossesse. Aucune malformation liée au traitement n'a été observée jusqu'à 1 000 mg/kg/jour.

Dans une étude de développement pré- et postnatal chez des rats gravides et allaitants, l'administration orale de relugolix à des rats en fin de grossesse et en lactation (jour 6 de la gestation jusqu'au 20e jour de lactation) n'a eu aucun effet sur le développement prénatal et postnatal à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (300 fois la MRHD), dose à laquelle une toxicité maternelle a été observée (effets sur la prise de poids corporel). La DSENO pour la toxicité maternelle était de 100 mg/kg/jour (34 fois la MRHD).

Résumé des risques : Il n'existe aucune donnée sur la présence du relugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets sur la enfant allaité, ou les effets sur la production de lait. Relugolix a été détecté dans le lait de rats allaitants. Lorsqu'un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que ce médicament soit présent dans le lait maternel.

Des quantités détectables d'œstrogène et de progestatif ont été identifiées dans le lait maternel de femmes recevant un traitement à base d'œstrogène et de progestatif et peut réduire la production de lait chez les femmes qui allaitent. Cette réduction peut survenir à tout moment, mais est moins susceptible de se produire une fois l'allaitement bien établi.

Les bénéfices de l'allaitement maternel sur le développement et la santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la femme en relugolix, estradiol. , et l'acétate de noréthindrone, ainsi que tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité dû au relugolix, à l'estradiol et à l'acétate de noréthindrone ou à une affection maternelle sous-jacente.

Données animales : Chez des rats allaitants, une dose orale unique de 30 mg/ kg de relugolix radiomarqué au jour 14 du post-partum, le relugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations jusqu'à 10 fois plus élevées que dans le plasma 2 heures après l'administration.

Basé D'après les données animales et le mécanisme d'action, le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone peuvent provoquer une fausse couche précoce si le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont administrés à des femmes enceintes.

Tests de grossesse : Relugolix, estradiol et L'acétate de noréthindrone peut retarder la capacité de reconnaître une grossesse, car il peut réduire l'intensité, la durée et la quantité des saignements menstruels. Exclure la grossesse avant de commencer un traitement par relugolix, estradiol et acétate de noréthindrone. Effectuez un test de grossesse si une grossesse est suspectée pendant le traitement par le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone et arrêtez le traitement si la grossesse est confirmée.

Contraception : conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement par le relugolix et l'estradiol. et l'acétate de noréthindrone et pendant 1 semaine après l'arrêt du traitement. Évitez l'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux avec le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone. L'utilisation de contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peut augmenter le risque d'événements indésirables associés aux œstrogènes et devrait diminuer l'efficacité du relugolix, de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone.

Sécurité et efficacité du relugolix, de l'estradiol , et l'acétate de noréthindrone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Le relugolix, l'estradiol et l'acétate de noréthindrone sont contre-indiqués chez les femmes souffrant d'insuffisance ou de maladie hépatique. L'utilisation d'estradiol (un composant du médicament) chez les patients présentant une insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition à l'estradiol et augmenter le risque d'effets indésirables associés à l'estradiol.