Relugolix, Estradiol, and Norethindrone Acetate

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i zdarzenia naczyniowe

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u kobiet z chorobami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi obecnie lub w przeszłości oraz u kobiet ze zwiększonym ryzykiem tych zdarzeń.

W przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia tętniczego lub żylnego zdarzenia zakrzepowego, sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego należy natychmiast przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu. Przerwać relugoliks, estradiol i octan noretyndronu co najmniej 4 do 6 tygodni przed operacjami związanymi ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej lub, jeśli to możliwe, w okresach długotrwałego unieruchomienia.

Natychmiast przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu jeśli wystąpi nagła niewyjaśniona częściowa lub całkowita utrata wzroku, wytrzeszcz, podwójne widzenie, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany naczyniowe siatkówki i zbadaj pod kątem zakrzepicy żył siatkówki, ponieważ takie przypadki zgłaszano u pacjentów otrzymujących estrogeny i progestageny.

Estrogen i progestyna skojarzenia, w tym estradiol/octan noretyndronu będący składnikiem relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu, zwiększają ryzyko chorób zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej (PE), zakrzepicy żył głębokich (DVT), udaru i zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów kobiet w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia tych zdarzeń. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko jest największe wśród palących kobiet w wieku powyżej 35 lat oraz kobiet z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią, chorobami naczyniowymi lub otyłością.

W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem 1066 kobiet leczonych podczas stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu w innym wskazaniu, 2 zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (DVT i PE) wystąpiły u 1 kobiety z czynnikami ryzyka otyłości i poprzedzającym urazem kolana oraz zgłoszono jeden przypadek u kobiety leczonej relugoliksem w monoterapii w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu .

Utrata kości

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u kobiet ze stwierdzoną osteoporozą. Należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu u pacjentów ze złamaniami niskourazowymi w wywiadzie lub czynnikami ryzyka osteoporozy lub utraty masy kostnej, w tym przyjmujących leki mogące zmniejszać gęstość mineralną kości (BMD) (np. lub przewlekłe wziewne kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe lub przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej).

Zaleca się ocenę BMD za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) na początku leczenia, a następnie okresowo. Rozważyć zaprzestanie stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu, jeśli ryzyko związane z utratą masy kostnej przewyższa potencjalne korzyści z leczenia. Chociaż nie badano wpływu suplementacji wapniem i witaminą D, taka suplementacja u pacjentów z nieodpowiednią dietą może być korzystna. Relugolix, estradiol i octan noretyndronu mogą u niektórych pacjentów powodować zmniejszenie BMD. Utrata BMD może być większa w miarę wydłużania się czasu stosowania leku i może nie być całkowicie odwracalna po zaprzestaniu leczenia. Wpływ zmniejszenia BMD na długoterminowe zdrowie kości i przyszłe ryzyko złamań u kobiet przed menopauzą jest nieznany.

W badaniach klinicznych III fazy u kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu przez okres do 52 tygodni stwierdzono spadek BMD kręgosłupa lędźwiowego o 0,8%.

Nowotwory wrażliwe na hormony

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u kobiet, u których obecnie lub w przeszłości występowały nowotwory złośliwe wrażliwe na hormony (np. rak piersi) oraz u kobiet ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń hormonalnych wrażliwe nowotwory. W przypadku rozpoznania nowotworu złośliwego wrażliwego na hormony należy przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu.

Zaleca się monitorowanie zgodne ze standardami opieki, takie jak badanie piersi i mammografia. Donoszono, że stosowanie samego estrogenu lub estrogenu i progestyny ​​powoduje wzrost liczby nieprawidłowych wyników mammografii wymagających dalszej oceny.

Depresja, zaburzenia nastroju i myśli samobójcze

Niezwłocznie oceniaj pacjentów ze zmianami nastroju i objawami depresji, także wkrótce po rozpoczęciu leczenia, aby określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu jest przewyższają korzyści. Pacjentów z nową lub pogłębiającą się depresją, stanami lękowymi lub innymi zmianami nastroju należy w razie potrzeby skierować do specjalisty zdrowia psychicznego. Należy zalecić pacjentom, aby w przypadku myśli i zachowań samobójczych natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską. Jeśli takie zdarzenia wystąpią, należy ponownie ocenić korzyści i ryzyko kontynuowania stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu.

W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo, w porównaniu z placebo, większy odsetek kobiet leczonych relugoliksem i estradiolem i octan noretyndronu zgłaszały depresję (w tym depresję, wahania nastroju i obniżony nastrój) (2,4% w porównaniu z 0,8%), drażliwość (2,4% w porównaniu z 0%) i niepokój (1,2% w porównaniu z 0,8%). Myśli samobójcze wystąpiły u kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych dla innego wskazania.

Zaburzenie czynności wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u pacjentów ze znanymi zaburzeniami lub chorobami wątroby. Hormony steroidowe mogą być słabo metabolizowane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Poinstruuj kobiety, aby natychmiast zwróciły się o pomoc lekarską w przypadku objawów mogących świadczyć o uszkodzeniu wątroby, takich jak żółtaczka lub ból w prawej górnej części brzucha. Ostre nieprawidłowości w wynikach badań wątroby mogą wymagać przerwania stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu do czasu, gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy i wykluczenia związku przyczynowego z relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu.

W fazie 3. fazy klinicznej kontrolowanej placebo badaniach, zwiększenie (≥3-krotność górnej granicy normy [GGN] zakresu referencyjnego) aminotransferazy alaninowej (ALT) wystąpiło u 0,4% (1/254) kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu w porównaniu z kobietami nieleczonymi zwiększone u kobiet otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≥3-krotności GGN wystąpiło u 0,8% (2/254) kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu w porównaniu z 0,4% (1/256) kobiet otrzymujących placebo. Nie zidentyfikowano żadnego wzorca czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Choroba pęcherzyka żółciowego lub żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie

Przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu, jeśli wystąpią oznaki lub objawy choroby pęcherzyka żółciowego lub żółtaczki. W przypadku kobiet z żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie związaną ze stosowaniem estrogenów w przeszłości lub ciążą należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia. Badania wśród osób stosujących estrogeny sugerują niewielki wzrost względnego ryzyka rozwoju choroby pęcherzyka żółciowego.

Podwyższone ciśnienie krwi

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u kobiet z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. W przypadku kobiet z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem należy w dalszym ciągu monitorować ciśnienie krwi i zaprzestać stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu, jeśli ciśnienie krwi znacząco wzrośnie.

W jednym z dwóch badań klinicznych fazy 3 (badanie L1) więcej u kobiet podczas stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu wystąpiła reakcja niepożądana w postaci nowego lub pogarszającego się nadciśnienia w porównaniu z placebo (7% w porównaniu z 0,8%).

Zmiana schematu krwawień miesiączkowych i zmniejszona zdolność rozpoznawania ciąży

Wyklucz ciążę przed rozpoczęciem stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu. Stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu należy rozpocząć jak najwcześniej po rozpoczęciu miesiączki, ale nie później niż 7 dni po rozpoczęciu miesiączki. W przypadku rozpoczęcia stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu w późniejszej fazie cyklu miesiączkowego, początkowo może wystąpić nieregularne i (lub) obfite krwawienie. U kobiet przyjmujących relugoliks, estradiol i octan noretyndronu może wystąpić brak miesiączki lub zmniejszenie ilości, intensywności lub czasu trwania krwawienia miesiączkowego, co może opóźnić zdolność rozpoznania ciąży. W przypadku podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy, a w przypadku potwierdzenia ciąży przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu.

Doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby podczas leczenia relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu stosowały skuteczną niehormonalną antykoncepcję i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Należy unikać jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu. Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny może zwiększać poziom estrogenów, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z estrogenami i zmniejszać skuteczność relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu.

Ryzyko wczesnej utraty ciąży

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane do stosowania w czasie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu mogą powodować wczesną utratę ciąży. Jednakże zarówno u królików, jak i szczurów, przy żadnym badanym poziomie dawki nie stwierdzono wad rozwojowych płodu, które byłyby związane z ekspozycją na relugoliks, odpowiednio około połowę i około 300-krotną u kobiet przyjmujących zalecaną dawkę u ludzi.

Wypadanie lub wydalanie mięśniaków macicy

Poinformuj kobiety ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi mięśniakami macicy podśluzówkowymi o możliwości wystąpienia lub wydalenia mięśniaka macicy i poinstruuj je, aby skontaktowały się z lekarzem, jeśli podczas porodu wystąpi ciężkie krwawienie i/lub skurcze leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu. W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo zgłaszano wypadanie mięśniaków macicy i wydalanie mięśniaków macicy u kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu.

Łysienie

Rozważ zaprzestanie stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu, jeśli utrata włosów stanie się problemem.

W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo, więcej kobiet doświadczyło łysienia i wypadania włosów i przerzedzenie włosów (3,5%) w przypadku stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu w porównaniu z placebo (0,8%). U 3 z 11 dotkniętych chorobą kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu w badaniach klinicznych III fazy zgłaszano, że łysienie jest umiarkowane. W przypadku jednej kobiety leczonej relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu w przedłużonym badaniu łysienie było powodem przerwania leczenia.

Nie opisano żadnego konkretnego schematu wypadania włosów. Większość kobiet dotkniętych chorobą ukończyła badanie i zgłosiła trwającą utratę włosów. Nie wiadomo, czy utrata włosów jest odwracalna.

Wpływ na metabolizm węglowodanów i lipidów

Konieczne może być częstsze monitorowanie u kobiet leczonych relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu ze stanem przedcukrzycowym i cukrzycą. Relugoliks, estradiol i octan noretyndronu mogą zmniejszać tolerancję glukozy i powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi.

Kontroluj stężenie lipidów i rozważ zaprzestanie stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu w przypadku nasilenia hipercholesterolemii lub hipertriglicerydemii. U kobiet z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią terapia estrogenami może wiązać się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów prowadzącym do zapalenia trzustki. Stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C).

Wpływ na inne wyniki badań laboratoryjnych

Pacjenci z niedoczynnością tarczycy i niedoczynnością nadnerczy mogą wymagać większych dawek hormonu tarczycy lub terapii zastępczej kortyzolem.

Stosowanie kombinacji estrogenów i progestagenów może zwiększać stężenia w surowicy białek wiążących (np. globuliny wiążącej tarczycę, globuliny wiążącej kortykosteroidy), które mogą zmniejszać poziom wolnych hormonów tarczycy lub kortykosteroidów.

Stosowanie estrogenów i progestagenów może również wpływać na poziomy wiązania hormonów płciowych globulina i czynniki krzepnięcia.

Reakcje nadwrażliwości

Relugoliks, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u kobiet, u których w przeszłości występowały reakcje nadwrażliwości na relugoliks lub którykolwiek składnik relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu.

Określone populacje

Rejestr narażenia w ciąży: Istnieje rejestr narażenia w ciąży, który monitoruje przebieg ciąży u kobiet narażonych na relugoliks, estradiol i octan noretyndronu w czasie ciąży. Zachęca się kobiety w ciąży narażone na relugoliks, estradiol i octan noretindronu oraz podmioty świadczące opiekę zdrowotną o kontakt z rejestrem narażenia na ciążę Myfembree pod numerem 1-(855) 428-0707.

Podsumowanie ryzyka: Relugolix, estradiol i octan noretyndronu jest przeciwwskazane w ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu mogą powodować wczesną utratę ciąży. Należy przerwać stosowanie relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu, jeśli w trakcie leczenia zajdzie w ciążę.

Ograniczone dane dotyczące stosowania relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu u kobiet w ciąży są niewystarczające, aby ocenić ryzyko związane z lekiem poważne wady wrodzone, poronienie lub niekorzystne skutki dla matki lub płodu.

W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podanie relugoliksu ciężarnym królikom w okresie organogenezy powodowało spontaniczne poronienia i całkowitą utratę miotu przy narażeniu na relugoliks, około połowę maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD) wynosząca 40 mg. Zarówno u królików, jak i szczurów, przy żadnym badanym poziomie dawki nie stwierdzono wad rozwojowych płodu, które były związane z ekspozycją na relugoliks, odpowiednio około połowę i około 300-krotną u kobiet przy MRHD.

Badania epidemiologiczne i metaanalizy nie stwierdzili zwiększonego ryzyka wad wrodzonych narządów płciowych lub innych niż narządy płciowe (w tym wad serca i wad redukcji kończyn) po ekspozycji na estrogeny i progestyny ​​przed poczęciem lub we wczesnej ciąży.

Szacowane ryzyko podstawowe poważnych liczba wad wrodzonych i poronień we wskazanej populacji jest nieznana. Nie ma wystarczających danych, aby stwierdzić, czy obecność mięśniaków macicy zmniejsza prawdopodobieństwo zajścia w ciążę lub zwiększa ryzyko niekorzystnych wyników ciąży. Każda ciąża wiąże się z ryzykiem wystąpienia wady wrodzonej, utraty lub innych niekorzystnych skutków. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronienia w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Dane dotyczące zwierząt: w rozwoju zarodkowo-płodowym W badaniu doustne podawanie relugoliksu ciężarnym królikom w okresie organogenezy (od 6 do 18 dni ciąży) powodowało poronienie, całkowitą utratę miotu lub zmniejszenie liczby żywych płodów w dawce 9 mg/kg/dobę (około połowa narażenie człowieka na maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka (MRHD) wynoszącą 40 mg na dobę, w oparciu o AUC). U pozostałych płodów, które przeżyły, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych związanych z leczeniem. Nie zaobserwowano żadnych skutków związanych z leczeniem przy dawce 3 mg/kg/dobę (około 0,1-krotność MRHD) lub niższej. Powinowactwo wiązania relugoliksu z receptorami GnRH królika jest nieznane.

W podobnym badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego wykazano, że doustne podanie relugoliksu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy (od 6 do 17 dni ciąży) nie miało wpływu na ciążę stanu płodu lub punktów końcowych w dawkach do 1000 mg/kg/dobę (300-krotność MRHD), przy dawce, przy której obserwowano toksyczność u matki (zmniejszony przyrost masy ciała i spożycie pokarmu). Poziom, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków (NOAEL) w przypadku toksyczności u matki, wynosił 200 mg/kg/dzień (86-krotność MRHD). U szczurów powinowactwo wiązania relugoliksu z receptorami GnRH jest ponad 1000 razy mniejsze niż u ludzi, a niniejsze badanie stanowi ocenę niefarmakologicznych celów relugoliksu podczas ciąży. Nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych związanych z leczeniem po dawce do 1000 mg/kg/dobę.

W badaniu rozwoju przed i pourodzeniowego u ciężarnych i karmiących szczurów, doustne podawanie relugoliksu szczurom w późnym okresie ciąży i laktacji (dzień 6) ciąży do 20. dnia laktacji) nie miał wpływu na rozwój przed i po urodzeniu w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę (300-krotność MRHD), przy dawce, przy której obserwowano toksyczność u matki (wpływ na przyrost masy ciała). NOAEL dla toksyczności u matki wynosił 100 mg/kg/dzień (34-krotność MRHD).

Podsumowanie ryzyka: Brak danych dotyczących obecności relugoliksu lub jego metabolitów w mleku kobiecym, wpływu na karmione piersią lub wpływ na produkcję mleka. Relugolix wykryto w mleku szczurów w okresie laktacji. Jeśli lek występuje w mleku zwierzęcym, jest prawdopodobne, że znajdzie się także w mleku ludzkim.

Wykrywalne ilości estrogenów i progestagenów wykryto w mleku kobiet otrzymujących terapię estrogenami i progestagenami oraz może zmniejszać produkcję mleka u kobiet karmiących piersią. Zmniejszenie to może wystąpić w dowolnym momencie, ale jest mniej prawdopodobne, gdy karmienie piersią zostanie już ugruntowane.

Należy wziąć pod uwagę korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie kobiety na relugoliks i estradiol i octan noretyndronu oraz wszelkie potencjalne niekorzystne skutki dla karmionego piersią dziecka relugoliksu, estradiolu i octanu noretindronu lub choroby podstawowej matki.

Dane na zwierzętach: U szczurów w okresie laktacji podano pojedynczą doustną dawkę 30 mg/ kg radioznakowanego relugoliksu w 14. dniu po porodzie relugoliks i/lub jego metabolity były obecne w mleku w stężeniach do 10-krotnie wyższych niż w osoczu 2 godziny po podaniu dawki.

Na podstawie Dane na zwierzętach i mechanizm działania wykazały, że relugoliks, estradiol i octan noretyndronu mogą powodować wczesną utratę ciąży, jeśli relugoliks, estradiol i octan noretyndronu zostaną podane kobietom w ciąży.

Testy ciążowe: Relugoliks, estradiol i octan noretyndronu Octan noretyndronu może opóźniać zdolność rozpoznania ciąży, ponieważ może zmniejszać intensywność, czas trwania i ilość krwawienia miesiączkowego. Przed rozpoczęciem leczenia relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu należy wykluczyć ciążę. W przypadku podejrzenia ciąży w trakcie leczenia relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu należy wykonać test ciążowy i przerwać leczenie, jeśli ciąża zostanie potwierdzona.

Antykoncepcja: Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej niehormonalnej antykoncepcji podczas leczenia relugoliksem, estradiolem i octan noretyndronu i przez 1 tydzień po odstawieniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z relugoliksem, estradiolem i octanem noretyndronu. Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z estrogenami i oczekuje się, że zmniejszy skuteczność relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu.

Bezpieczeństwo i skuteczność relugoliksu, estradiolu i octanu noretyndronu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Relugolix, estradiol i octan noretyndronu są przeciwwskazane u kobiet z zaburzeniami lub chorobami wątroby. Oczekuje się, że stosowanie estradiolu (składnika leku) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększy ekspozycję na estradiol i zwiększy ryzyko działań niepożądanych związanych z estradiolem.