Selpercatinib (Systemic)

Nomes de marcas: Retevmo
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Selpercatinib (Systemic)

Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo para fusão RET

Tratamento de NSCLC localmente avançado ou metastático com fusão de genes rearranjados durante a transfecção (RET) em adultos. Selecione os pacientes para terapia com base na presença de fusão do gene RET, conforme detectado por um teste aprovado pela FDA.

Designado um medicamento órfão pela FDA para o tratamento deste câncer.

Câncer medular de tireoide mutante RET

Tratamento de câncer medular de tireoide mutante RET avançado ou metastático em pacientes adultos e pediátricos ≥12 anos de idade que necessitam de terapia sistêmica. Selecione pacientes para terapia com base na presença de mutação RET detectada por um teste aprovado pela FDA.

Aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral e duração da resposta; a aprovação contínua pode Depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos cOnfirmatórios.

Designado como medicamento órfão pela FDA para o tratamento deste câncer.

Câncer de tireoide com fusão positiva RET

Tratamento de câncer de tireoide metastático com fusão positiva do gene RET avançado ou metastático em pacientes adultos e pediátricos ≥12 anos de idade que necessitam de terapia sistêmica e que também são refratários a radioativos terapia com iodo (iodo-131) (para quem tal terapia é apropriada). Selecione os pacientes para terapia com base na presença de fusão do gene RET, conforme detectado por um teste aprovado pela FDA.

Aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral e na duração da resposta; a aprovação contínua pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.

Designado como medicamento órfão pela FDA para o tratamento deste câncer.

Outros tumores sólidos com fusão positiva de RET

Tratamento de adultos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos com fusão do gene RET que progrediram durante ou após tratamento sistêmico anterior ou que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias. Selecionar pacientes para terapia com base na presença de fusão do gene RET.

Aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral e duração da resposta; a aprovação contínua pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.

Designado como medicamento órfão pela FDA para o tratamento deste tipo de câncer.

Relacionar drogas

Como usar Selpercatinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Confirme a presença de uma fusão do gene RET (NSCLC, câncer de tireoide ou outros tumores sólidos) ou mutação específica do gene RET (câncer medular de tireoide).
  • Avalie a ALT sérica e Concentrações de AST.
  • Avaliar a pressão arterial. Não inicie a terapia com selpercatinibe em pacientes com hipertensão não controlada.
  • Avaliar o risco de desenvolvimento de prolongamento do intervalo QTc. Avalie o intervalo QT, as concentrações de eletrólitos e as concentrações do hormônio estimulador da tireoide (TSH) no início do estudo. Corrigir anormalidades eletrolíticas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) antes do início e durante a terapia com selpercatinibe.
  • Avaliar o paciente quanto ao risco de síndrome de lise tumoral (por exemplo, alta carga tumoral, tumores de crescimento rápido, disfunção renal, desidratação) e considere a profilaxia apropriada (por exemplo, hidratação adequada).
  • Avalie a função da tireóide.
  • Verificar o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo.

    • Monitoramento de pacientes

  • Avaliar as concentrações séricas de ALT e AST a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de terapia, mensalmente a partir de então e conforme indicado clinicamente.
  • Monitore a pressão arterial 1 semana após o início da terapia com selpercatinibe, pelo menos mensalmente a partir de então, e conforme clinicamente indicado .
  • Anormalidades esqueléticas e dentárias observadas em animais imaturos recebendo selpercatinib; monitorar placas de crescimento em adolescentes com placas de crescimento abertas.
  • Avaliar o intervalo QT periodicamente durante a terapia; ajustar a frequência do monitoramento com base nos fatores de risco (ou seja, diarreia, uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou inibidores potentes ou moderados do CYP3A).
  • Avaliar as concentrações de eletrólitos e TSH periodicamente durante a terapia; ajustar a frequência do monitoramento com base nos fatores de risco (incluindo diarreia).
  • Monitore de perto os pacientes com risco de síndrome de lise tumoral (por exemplo, alta carga tumoral, tumores de crescimento rápido, disfunção renal, desidratação).
  • Monitore os pacientes quanto a sintomas pulmonares (por exemplo, dispneia, tosse e febre) que podem indicar doença pulmonar intersticial/pneumonite.
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    Monitore a função da tireoide periodicamente durante o tratamento.

    Dispensação e administração

  • Baseado no Institute for Safe Medication Practices (ISMP), o selpercatinibe é um medicamento de alto risco que apresenta um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usado erroneamente.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) independentemente das refeições, a menos que administrado com medicamentos que afetem a acidez gástrica (ou seja, inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2 da histamina, antiácidos).

    Se o uso concomitante com um inibidor da bomba de prótons não puder ser evitado, administre selpercatinibe com alimentos. Se o uso concomitante com um antagonista dos receptores H2 da histamina não puder ser evitado, administre selpercatinib 2 horas antes ou 10 horas após a administração do antagonista dos receptores H2 da histamina. Se o uso concomitante com um antiácido não puder ser evitado, administre selpercatinibe 2 horas antes ou 2 horas após a administração do antiácido.

    Engula as cápsulas inteiras; não esmague ou mastigue cápsulas.

    Dosagem

    Pacientes pediátricos

    Câncer medular de tireoide RET-mutante e câncer de tireoide com fusão positiva RET Oral

    Pacientes pediátricos ≥12 anos idade com peso ≥50 kg: 160 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Pacientes pediátricos com idade ≥12 anos e peso <50 kg: 120 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Modificação da dosagem

    Siga as recomendações para modificação da dosagem em adultos.

    Adultos

    RET Fusion-Positive NSCLC Oral

    Peso corporal ≥50 kg: 160 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Peso corporal <50 kg: 120 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Câncer medular de tireoide mutante RET e câncer de tireoide positivo de fusão RET Oral

    Peso corporal ≥50 kg: 160 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Peso corporal <50 kg: 120 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Outros tumores sólidos positivos para fusão RET Administração Oral

    Peso corporal ≥50 kg: 160 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Peso corporal <50 kg: 120 mg duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Modificação da dosagem devido à toxicidade

    Pode ser necessária interrupção temporária da terapia, redução da dose e/ou descontinuação permanente do medicamento. Quando a redução da dose for necessária, reduza a dose de selpercatinibe conforme descrito na Tabela 1.

    Tabela 1. Redução de dose para toxicidade de selpercatinibe.1

    Nível de redução de dose

    Adultos e pacientes pediátricos com idade ≥12 anos e peso ≥50 kg

    Adultos e pacientes pediátricos com idade ≥12 anos e peso <50 kg

    Primeiro

    120 mg duas vezes ao dia

    80 mg duas vezes ao dia

    Segundo

    80 mg duas vezes ao dia

    40 mg duas vezes ao dia

    Terceiro

    40 mg duas vezes ao dia

    40 mg uma vez ao dia

    Quarto

    Descontinuar permanentemente o selpercatinibe

    Descontinuar permanentemente o selpercatinibe

    Se ocorrer uma reação adversa, modifique a dosagem consequentemente .

    Tabela 2. Modificação de dosagem para toxicidade de selpercatinibe1

    Reação adversa e gravidade

    Modificação

    Hepatotoxicidade (Grau 3 ou 4)

    Suspender a terapia e monitorar as concentrações de AST e ALT uma vez por semana

    Quando a toxicidade voltar ao valor basal ou grau 1, retomar com uma dosagem reduzida em 2 níveis de dose e monitorar AST e ALT uma vez por semana até 4 semanas após atingir a dose tomada antes do início do grau 3 ou 4, aumento de AST ou ALT

    Aumentar a dose em 1 nível de dose após um mínimo de 2 semanas sem recorrência e depois aumentar para a dose tomada antes do início do aumento de AST ou ALT de grau 3 ou 4 após um mínimo de 4 semanas sem recorrência

    Doença Pulmonar Intersticial (DPI)/Pneumonite (Grau 2)

    Suspender a terapia até a resolução e depois retomar com uma dose reduzida. Descontinuar a terapia para DPI/pneumonite recorrente.

    Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (grau 3 ou 4)

    Descontinuar a terapia para DPI/pneumonite confirmada.

    Hipertensão (Grau 3)

    Suspender a terapia se ocorrer hipertensão de grau 3 apesar da terapia anti-hipertensiva ideal

    Quando a hipertensão estiver controlada, retomar com dosagem reduzida

    Hipertensão (Grau 4)

    Descontinuar a terapia

    Prolongamento do intervalo QT (Grau 3)

    Suspender a terapia; quando a toxicidade melhorar para o valor basal ou grau 1 ou menos, retomar com dosagem reduzida

    Prolongamento do intervalo QT (Grau 4)

    Descontinuar a terapia

    Eventos hemorrágicos (Grau 3 ou 4)

    Suspender a terapia até que a toxicidade melhore para o valor basal ou grau 1 ou menos

    Se ocorrerem eventos hemorrágicos graves ou com risco de vida, descontinuar permanentemente a terapia

    Reações de hipersensibilidade (todos os graus)

    Suspender a terapia e iniciar a terapia com corticosteroides

    Quando a reação for resolvida, retomar com uma dose reduzida em 3 níveis de dose e depois aumentar a dose em 1 nível de dose em Intervalos de 1 semana até que a dosagem utilizada antes do início da reação seja atingida

    Reduzir gradualmente a terapia com corticosteroides quando a dosagem retornar à dosagem usada antes do início da reação

    Se as reações de hipersensibilidade recorrerem, descontinuar permanentemente a terapia

    Anormalidade da placa de crescimento (qualquer grau)

    Considere interromper ou descontinuar a terapia com base na gravidade e na avaliação individual de risco-benefício em pacientes adolescentes.

    Hipotireoidismo (grau 3 ou 4)

    Suspender a terapia até que a toxicidade melhore para o valor basal ou grau 1. Descontinuar a terapia com base na gravidade.

    Outra toxicidade (Grau 3 ou 4)

    Suspender a terapia até que a toxicidade melhore para o valor basal ou grau 1 ou menos; retomar com dosagem reduzida

    Uso concomitante de inibidores do CYP3A:Evitar o uso concomitante com inibidores moderados ou potentes do CYP3A; se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dose de selpercatinib (ver Tabela 3). Quando o uso concomitante do inibidor moderado ou potente do CYP3A for descontinuado, retorne a dosagem de selpercatinibe (após 3–5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) à dosagem usada antes do início do inibidor moderado ou potente do CYP3A.

    Tabela 3: Redução de dose recomendada para uso concomitante com inibidores moderados ou potentes do CYP3A1

    Dose atual

    Dosagem recomendada quando usado concomitantemente com um inibidor moderado do CYP3A

    Dosagem recomendada quando usado concomitantemente com um inibidor potente do CYP3A

    120 mg duas vezes ao dia

    80 mg duas vezes ao dia

    40 mg duas vezes ao dia

    160 mg duas vezes ao dia

    120 mg duas vezes ao dia

    80 mg duas vezes ao dia

    Populações Especiais

    Compromisso Hepático

    Compromisso hepático grave (concentração de bilirrubina total >3–10 vezes o LSN e qualquer concentração de AST): Reduza a dose de selpercatinib para 80 mg duas vezes por dia.

    Insuficiência hepática leve (concentração de bilirrubina total não excedendo o LSN com concentração de AST excedendo o LSN, ou concentração de bilirrubina total >1–1,5 vezes o LSN com qualquer concentração de AST) ou moderada (concentração de bilirrubina total >1,5– 3 vezes o LSN com qualquer concentração de AST): Não é necessário ajuste de dose.

    Insuficiência Renal

    Insuficiência renal leve a grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] 15–89 mL/minuto): Nenhum ajuste posológico recomendado.

    Pacientes geriátricos

    Não há recomendações posológicas especiais em desta vez.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Nenhuma.
    • Avisos/Precauções

    Reações de Sensibilidade

    Hipersensibilidade

    Relatada hipersensibilidade, incluindo reações de grau 3. O tempo médio para o início da hipersensibilidade é de 1,9 semanas.

    Se ocorrer hipersensibilidade, interrompa a terapia com selpercatinibe até que a reação desapareça e inicie a terapia com corticosteroides (1 mg/kg de prednisona [ou equivalente]). Após a resolução da reação, retomar a terapêutica com selpercatinib numa dose reduzida e aumentar gradualmente para a dose utilizada antes do início da reação de hipersensibilidade e, em seguida, diminuir gradualmente a dose de corticosteroide. Descontinuar permanentemente a terapia com selpercatinibe para hipersensibilidade recorrente.

    Hepatotoxicidade

    Reações adversas hepáticas graves relatadas. O tempo médio para o início do aumento das concentrações de AST ou ALT foi de aproximadamente 6 ou 5,8 semanas, respectivamente.

    Monitore as concentrações de ALT e AST antes de iniciar o selpercatinibe, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de terapia, mensalmente a partir de então, e conforme indicação clínica. Se ocorrer hepatotoxicidade, pode ser necessária a interrupção da terapia medicamentosa, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Doença pulmonar intersticial/pneumonite

    Foi relatada doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite grave, com risco de vida e fatal.

    Monitorar sintomas pulmonares indicativos de DPI/ pneumonia. Suspender o selpercatinib e avaliar imediatamente a presença de DPI em qualquer paciente que apresente sintomas respiratórios agudos ou agravamento (por exemplo, dispneia, tosse e febre). Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente a terapia com base na gravidade da DPI confirmada.

    Hipertensão

    Relatada hipertensão, incluindo hipertensão de grau 3 e 4. Hipertensão emergente do tratamento comumente tratada com terapia anti-hipertensiva.

    Não iniciar selpercatinibe em pacientes com hipertensão não controlada. Avalie a PA antes do início da terapia e monitore após 1 semana de terapia, pelo menos mensalmente a partir de então, e conforme indicação clínica. Iniciar terapia anti-hipertensiva ou ajustar conforme apropriado para controlar a PA durante a terapia. Se ocorrer hipertensão, pode ser necessária a interrupção da terapia medicamentosa, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Prolongamento do intervalo QT

    O selpercatinibe causa prolongamento do intervalo QT dependente da concentração; o medicamento não foi estudado em pacientes com doença cardiovascular ativa clinicamente importante ou infarto do miocárdio recente.

    Monitore pacientes que apresentam risco substancial de desenvolver prolongamento do intervalo QTc, incluindo pacientes com síndromes de QT longo conhecidas, bradiarritmias clinicamente importantes e insuficiência cardíaca grave ou não controlada. Avalie o intervalo QT, as concentrações de eletrólitos e o TSH no início e periodicamente durante o tratamento, ajustando a frequência com base nos fatores de risco (por exemplo, diarréia). Corrija os distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) antes do início e durante a terapia.

    Monitore o intervalo QT com mais frequência quando selpercatinibe é administrado concomitantemente com inibidores moderados ou potentes do CYP3A ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc. Se ocorrer prolongamento do intervalo QT, pode ser necessária a interrupção da terapia medicamentosa, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Eventos Hemorrágicos

    Relatados eventos hemorrágicos graves, incluindo fatais.

    Descontinuar permanentemente a terapia em pacientes com hemorragia grave ou com risco de vida. Se ocorrer evento hemorrágico de grau 3 ou 4, interrompa temporariamente a terapia com selpercatinibe até que o evento hemorrágico melhore para o valor basal ou grau 1.

    Síndrome de lise tumoral

    Síndrome de lise tumoral relatada em pacientes com carcinoma medular de tireoide recebendo selpercatinibe.

    Monitore de perto os pacientes com risco de síndrome de lise tumoral (por exemplo, aqueles com tumores de crescimento rápido). , alta carga tumoral, disfunção renal, desidratação). Considere a profilaxia apropriada (por exemplo, hidratação adequada). Se ocorrer síndrome de lise tumoral, trate os pacientes conforme indicado clinicamente.

    Complicações na cicatrização de feridas

    Os inibidores da via de sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), como o selpercatinibe, podem prejudicar a cicatrização de feridas.

    Suspender a terapia com selpercatinibe por ≥7 dias antes de cirurgia eletiva. Não administre selpercatinib durante ≥2 semanas após uma grande cirurgia e até que tenha ocorrido uma cicatrização adequada da ferida. A segurança da retomada da terapia com selpercatinibe após a resolução das complicações de cicatrização de feridas não foi estabelecida.

    Hipotireoidismo

    Hipotireoidismo relatado; todas as reações relatadas foram de grau 1 ou 2.

    Monitore a função tireoidiana antes do tratamento com selpercatinibe e periodicamente durante o tratamento. Trate com reposição hormonal da tireoide conforme indicação clínica. Suspender até que esteja clinicamente estável ou descontinuar permanentemente com base na gravidade.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Pode causar danos fetais. Toxicidade embriofetal (ou seja, perda pós-implantação, reabsorção precoce, diminuição do peso corporal fetal) e teratogenicidade (ou seja, cauda curta, focinho pequeno, edema localizado no pescoço e tórax) observadas em ratas grávidas.

    Verifique o estado de gravidez antes de iniciar a terapia. Evite a gravidez durante a terapia. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem selpercatinibe e por ≥1 semana após a dose final. Aconselhe os homens que são parceiros dessas mulheres a usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por ≥1 semana após a dose final. Se usado durante a gravidez, informe a paciente sobre o risco fetal potencial.

    Prejuízo da fertilidade

    Os resultados de estudos em animais sugerem que o selpercatinib pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais.

    Verifique o estado de gravidez antes de iniciar a terapia. Evite a gravidez durante o tratamento.

    Aleitamento

    Não se sabe se o selpercatinib ou os seus metabolitos são distribuídos no leite, afectam a produção de leite ou afectam os lactentes. As mulheres não devem amamentar durante a terapia e por 1 semana após a dose final.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas para o tratamento de CPNPC metastático com fusão RET positiva.

    Segurança e eficácia em doentes pediátricos ≥12 anos de idade com cancro da tiroide positivo para fusão RET e cancro medular da tiroide positivo para mutação RET, apoiada pela extrapolação de dados de estudos clínicos que avaliaram selpercatinib em adultos e dados farmacocinéticos e de segurança em doentes pediátricos ≥12 anos de idade.

    Anormalidades esqueléticas (ou seja, hipertrofia fisária) que não foram reversíveis foram observadas em animais imaturos (equivalentes a uma criança humana até o final da adolescência) recebendo selpercatinibe. As alterações na placa de crescimento foram associadas ao comprometimento da modelagem óssea, resultando na diminuição do comprimento do fêmur e na redução da densidade mineral óssea. Outras anormalidades observadas em estudos com animais incluem hipocelularidade reversível da medula óssea em homens e alterações reversíveis na composição da dentina.

    Monitore placas de crescimento em adolescentes com placas de crescimento abertas. Se ocorrerem anormalidades na placa de crescimento, considere interromper ou descontinuar a terapia com base na gravidade da anormalidade e na avaliação individual do risco-benefício.

    Em pacientes pediátricos de 6 meses a 21 anos de idade inscritos em um ensaio clínico avaliando selpercatinibe em tratamento avançado tumores sólidos ou primários do SNC† [off-label] abrigando uma aberração de ativação do RET (LOXO-RET-18036; NCT03899792), monitoramento da placa de crescimento, exames dentários e desenvolvimento físico (isto é, estadiamento de Tanner) foram avaliados.

    Uso geriátrico

    Não foram observadas diferenças gerais na segurança em relação aos adultos mais jovens.

    Insuficiência hepática

    Insuficiência hepática leve (não excedendo o LSN com concentração de AST excedendo o LSN, ou concentração de bilirrubina total >1 –1,5 vezes o LSN com qualquer concentração de AST): AUC do selpercatinib aumentou 7%; não é necessário ajuste posológico.

    Compromisso hepático moderado (concentração de bilirrubina total >1,5–3 vezes o LSN com qualquer concentração de AST): AUC do selpercatinib aumentou 32%; não é necessário ajuste posológico.

    Compromisso hepático grave (concentração de bilirrubina total >3–10 vezes o LSN e qualquer concentração de AST): AUC do selpercatinib aumentou 77%; reduzir a dosagem de selpercatinibe para 80 mg duas vezes ao dia.

    Insuficiência renal

    Insuficiência renal leve, moderada ou grave (TFGe de 15–89 mL/minuto) não afeta substancialmente a farmacocinética do selpercatinibe; não é necessário ajuste posológico.

    Farmacocinética do selpercatinibe não estabelecida em pacientes com doença renal em estágio terminal.

    Efeitos adversos comuns

    Reações adversas relatadas em ≥25% dos pacientes que receberam selpercatinibe: edema, diarreia, fadiga, boca seca, hipertensão, dor abdominal, constipação, erupção cutânea, náusea, dor de cabeça.

    Que outras drogas afetarão Selpercatinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pela isoenzima 3A4 do CYP.

    Inibidor moderado do CYP2C8 e um inibidor fraco do CYP3A. In vitro, não inibe nem induz as isoenzimas CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ou 2D6 em concentrações clinicamente importantes.

    In vitro, substrato da glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não um substrato para transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 ou 3, transportador de cátions orgânicos (OCT) 1 ou 2, polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 ou 1B3 e extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) 1 ou 2K. In vitro, inibe MATE1, P-gp e BCRP, mas não inibe OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, bomba de exportação de sais biliares (BSEP) e MATE2K.

    Drogas que afetam o fígado Enzimas microssomais

    Inibidores potentes do CYP3A: Possível aumento das concentrações plasmáticas de selpercatinib e risco potencialmente aumentado de toxicidade do selpercatinib. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante de um inibidor potente do CYP3A não puder ser evitado em pacientes recebendo 120 mg de selpercatinibe duas vezes ao dia, reduza a dose de selpercatinibe para 40 mg duas vezes ao dia. Se o uso concomitante de um inibidor potente do CYP3A não puder ser evitado em pacientes recebendo 160 mg de selpercatinibe duas vezes ao dia, reduza a dose de selpercatinibe para 80 mg duas vezes ao dia. Quando o uso concomitante do inibidor potente do CYP3A for descontinuado, retorne a dosagem de selpercatinibe (após 3-5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) para a dosagem usada antes do início do inibidor potente do CYP3A.

    Inibidores moderados do CYP3A. : Possível aumento das concentrações plasmáticas de selpercatinib e risco potencialmente aumentado de toxicidade de selpercatinib. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante de um inibidor moderado do CYP3A não puder ser evitado em pacientes recebendo 120 mg de selpercatinibe duas vezes ao dia, reduza a dose de selpercatinibe para 80 mg duas vezes ao dia. Se o uso concomitante de um inibidor moderado do CYP3A não puder ser evitado em pacientes recebendo 160 mg de selpercatinibe duas vezes ao dia, reduza a dose de selpercatinibe para 120 mg duas vezes ao dia. Quando o uso concomitante do inibidor moderado do CYP3A for descontinuado, retorne a dosagem de selpercatinibe (após 3-5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) para a dosagem usada antes do início do inibidor moderado do CYP3A.

    Moderado ou potente Indutores do CYP3A: Possível diminuição das concentrações de selpercatinib e redução da eficácia do selpercatinib. Evite o uso concomitante.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP2C8 e 3A: Possível aumento da exposição sistêmica ao substrato do CYP2C8 ou 3A e aumento do risco de efeitos adversos do medicamento substrato. Evite o uso concomitante com substratos do CYP2C8 ou CYP3A que possuem um índice terapêutico estreito. Se o uso concomitante não puder ser evitado, ajuste a dosagem do substrato CYP2C8 ou 3A conforme apropriado.

    Substratos inibidores da gp-P

    Possível aumento da exposição sistêmica e aumento da incidência de reações adversas relacionadas a esses substratos drogas. Evite o uso concomitante com substratos da gp-P que tenham um índice terapêutico estreito. Se o uso concomitante não puder ser evitado, siga as recomendações para substratos da gp-P fornecidas na bula aprovada do produto.

    Medicamentos que afetam a acidez gástrica

    O uso concomitante com medicamentos que reduzem a acidez gástrica pode resultar em diminuição da exposição sistémica do selpercatinib e redução da eficácia do selpercatinib.

    Inibidores da bomba de protões: Possível diminuição da exposição sistémica do selpercatinib; no entanto, a administração concomitante com omeprazol no estado alimentado não altera significativamente a exposição sistémica do selpercatinib. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado, administre selpercatinibe com alimentos.

    Antagonista do receptor H2 da histamina: Não há alterações clinicamente importantes na farmacocinética do selpercatinib. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado, administre selpercatinibe 2 horas antes ou 10 horas após a administração do antagonista do receptor H2 da histamina.

    Antácidos: Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado, administre selpercatinib 2 horas antes ou 2 horas após a administração do antiácido.

    Medicamentos que prolongam o intervalo QT

    Se for um medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT deve ser usado concomitantemente com selpercatinibe, monitore o ECG com mais frequência.

    Medicamentos Específicos

    Medicamento

    Interação

    Comentários

    Antácidos

    Possível diminuição da exposição sistêmica do selpercatinibe e redução da eficácia do selpercatinibe

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante com um antiácido não puder ser evitado, administre selpercatinibe 2 horas antes ou 2 horas após a administração do antiácido

    Antifúngicos, azóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol)

    Fluconazol: prevê-se que a AUC e a concentração plasmática máxima de selpercatinib aumentem em 60-99 e 46-76%, respetivamente

    Itraconazol: AUC e a concentração plasmática máxima de selpercatinib aumentem em 133 e 30%, respetivamente

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, ajuste a dosagem de selpercatinibe

    Inibidores potentes do CYP3A (por exemplo, itraconazol): Em pacientes recebendo selpercatinibe 120 ou 160 mg duas vezes ao dia, reduza a dose de selpercatinibe para 40 ou 80 mg duas vezes ao dia, respectivamente ; quando o uso concomitante do inibidor potente do CYP3A for descontinuado, retorne a dosagem de selpercatinibe (após 3-5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) para a dosagem usada antes do início do inibidor potente do CYP3A

    Inibidores moderados do CYP3A ( por exemplo, fluconazol): Em pacientes recebendo 120 ou 160 mg de selpercatinibe duas vezes ao dia, reduzir a dose de selpercatinibe para 80 ou 120 mg duas vezes ao dia, respectivamente; quando o uso concomitante do inibidor moderado do CYP3A for descontinuado, retornar a dosagem de selpercatinibe (após 3-5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) para a dosagem usada antes do início do inibidor moderado do CYP3A

    Bosentana

    Espera-se que a AUC e a concentração plasmática máxima de selpercatinib diminuam em 40-70 e 34-57%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

    Agentes bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, diltiazem, verapamil)

    Diltiazem e verapamil: espera-se que a AUC e a concentração plasmática máxima de selpercatinibe aumentem em 60–99 e 46–76%, respectivamente

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, reduzir a dose de selpercatinibe em pacientes recebendo selpercatinibe 120 ou 160 mg duas vezes ao dia para 80 ou 120 mg duas vezes ao dia, respectivamente; quando o uso concomitante de diltiazem ou verapamil for descontinuado, retornar a dosagem de selpercatinibe (após 3-5 meias-vidas de eliminação de diltiazem ou verapamil) para a dosagem usada antes do início do diltiazem ou verapamil

    Dabigatrana

    Espera-se que a AUC e a concentração plasmática máxima de dabigatrana aumentem em 38% e 43%, respectivamente

    Efavirenz

    Espera-se que a AUC e a concentração plasmática máxima de selpercatinib diminuam em 40–70 e 34–57%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

    Antagonistas dos receptores H2 da histamina

    Possível diminuição da exposição sistêmica do selpercatinibe e redução da eficácia do selpercatinibe

    Nenhum efeito clinicamente importante na farmacocinética do selpercatinib quando a ranitidina (não disponível comercialmente nos EUA) foi administrada 10 horas antes ou 2 horas depois da dose de selpercatinib em jejum

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, o selpercatinibe deve ser tomado 2 horas antes ou 10 horas após a administração dos antagonistas dos receptores H2 da histamina.

    Metformina

    Nenhum efeito clinicamente importante nas concentrações de glicose no sangue

    Midazolam

    A AUC e a concentração plasmática máxima de midazolam aumentaram em 54 e 39%, respectivamente

    Evitar o uso concomitante com substratos do CYP2C8 ou CYP3A que tenham índice terapêutico estreito; se o uso concomitante não puder ser evitado, ajuste a dosagem do CYP2C8 ou do substrato 3A conforme apropriado

    Modafinil

    AUC e concentração plasmática máxima de selpercatinib deverão diminuir em 33 e 26%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

    Inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol)

    Possível diminuição da exposição sistêmica do selpercatinibe e redução da eficácia do selpercatinibe

    Em jejum, o omeprazol diminuiu a AUC e a concentração plasmática máxima de selpercatinib em 69 e 88%, respetivamente.

    Com uma refeição rica em gordura, o omeprazol aumentou a AUC de selpercatinib em 2% e diminuiu o pico plasmático concentração plasmática de selpercatinib em 49%

    Com uma refeição com baixo teor de gordura, o omeprazol diminuiu a concentração plasmática máxima de selpercatinib em 22% sem efeito na AUC

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, administre selpercatinibe com alimentos

    Repaglinida

    AUC e concentração plasmática máxima de repaglinida aumentaram em 188 e 91%, respectivamente

    Evitar concomitantemente usar com substratos do CYP2C8 ou CYP3A que possuem um índice terapêutico estreito; se o uso concomitante não puder ser evitado, ajuste a dosagem do substrato CYP2C8 ou 3A conforme apropriado

    Rifampicina

    A administração concomitante de doses repetidas de rifampicina diminuiu a AUC e o pico de concentração plasmática de selpercatinibe em 87 e 70 %, respectivamente.

    A administração concomitante de uma dose única de rifampicina não resultou em alterações clinicamente importantes na farmacocinética do selpercatinib

    Evite o uso concomitante

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