Sirolimus (Systemic)

Les noms de marques: Rapamune
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Sirolimus (Systemic)

Allotransplantation rénale

Prévention du rejet d'allogreffe rénale chez les patients âgés de ≥13 ans. Le fabricant recommande une surveillance thérapeutique chez tous les patients recevant le médicament.

Chez les patients présentant un risque immunologique faible à modéré, il est recommandé d'utiliser initialement le sirolimus avec à la fois la cyclosporine et les corticostéroïdes ; la ciclosporine doit être arrêtée 2 à 4 mois après la transplantation.

Chez les patients présentant un risque immunologique élevé (définis comme des receveurs noirs et/ou des receveurs répétés de transplantation rénale qui ont perdu une allogreffe antérieure pour des raisons immunologiques et/ou des patients présentant un risque immunologique élevé). anticorps réactifs au panel), il est recommandé d'utiliser le sirolimus en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes pendant la première année suivant la transplantation.

Innocuité et efficacité non établies chez les patients de moins de 13 ans ou lors d'une transplantation rénale pédiatrique patients considérés à risque immunologique élevé.

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de novo du sirolimus sans cyclosporine ne sont pas établies.

La sécurité et l'efficacité de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, la cyclosporine, le tacrolimus) au sirolimus chez les patients transplantés rénaux d'entretien non établi.

Le guide de pratique clinique de KDIGO indique que les recommandations en matière de médicaments immunosuppresseurs sont complexes, car des combinaisons de plusieurs classes de médicaments sont utilisées et les choix entre différents schémas thérapeutiques sont déterminés par une évaluation des avantages et des inconvénients.

KDIGO recommande que si des inhibiteurs de mTOR, y compris le sirolimus, sont utilisés, ces agents ne doivent pas être initiés tant que la fonction du greffon n'est pas établie et que les plaies chirurgicales ne sont pas guéries.

La directive KDIGO indique également que les inhibiteurs de mTOR n'améliorent pas les résultats pour les patients lorsqu'ils sont administrés, ni comme comme agents de remplacement des inhibiteurs de la calcineurine ou des agents antiprolifératifs, ou comme traitement d'appoint, et présentent des effets indésirables aigus et chroniques importants (par exemple, dyslipidémie, aplasie médullaire).

Recommandations consensuelles de l'ACCP, de l'AST et l'ISHLT déclare qu'il n'existe pas d'approche standardisée pour la gestion de l'immunosuppression d'entretien lors d'une transplantation d'organe solide et qu'une variété de facteurs peuvent avoir un impact sur le choix des agents, notamment l'organe transplanté, les protocoles spécifiques au centre, l'expertise du prestataire, les problèmes d'assurance et de coût, ainsi que les caractéristiques et la tolérabilité des patients. de thérapie.

Les recommandations consensuelles indiquent également que les inhibiteurs de mTOR ne sont pas couramment utilisés comme immunosuppression d'entretien de première intention, mais plutôt comme traitement de deuxième intention à la place ou en combinaison avec d'autres agents de première intention pour diverses indications.

Lymphangioléiomyomatose

Traitement de la lymphangioléiomyomatose (LAM).

Les lignes directrices de pratique clinique de l'American Thoracic Society et de la Japanese Respiratory Society pour le diagnostic et la prise en charge de la MAMA recommandent fortement le traitement par sirolimus plutôt que l'observation pour les patients atteints de MAMA avec une fonction pulmonaire anormale/en déclin.

La directive recommande également sous certaines conditions un traitement par sirolimus pour certains patients atteints de MAMA présentant des épanchements chyleux problématiques avant une prise en charge invasive.

Transplantation hépatique

Prévention du rejet des allogreffes hépatiques† [hors AMM].

Le fabricant déclare que la sécurité et l'efficacité du traitement immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques et qu'une telle utilisation n'est donc pas recommandée.

Associé à des résultats indésirables chez les patients suite à une transplantation hépatique , y compris la surmortalité, la perte du greffon et la thrombose de l'artère hépatique lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs (par ex. cyclosporine, tacrolimus).

Transplantation pulmonaire

Prévention du rejet des allogreffes pulmonaires† [hors AMM].

Le fabricant déclare que la sécurité et l'efficacité du traitement immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés pulmonaires et qu'une telle utilisation n'est donc pas recommandée.

Cas de déhiscence anastomotique bronchique, pour la plupart mortelles, rapporté chez des patients transplantés pulmonaires de novo ayant reçu du sirolimus en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Transplantation cardiaque

Prévention du rejet des allogreffes cardiaques† [hors AMM]. Peut offrir un bénéfice chez les patients transplantés cardiaques dont le traitement par inhibiteur de la calcineurine est réduit ou arrêté en stabilisant ou en améliorant légèrement la fonction rénale et en diminuant l'incidence et/ou en réduisant la progression de la vasculopathie chronique des allogreffes.

Transplantation du pancréas

Prévention du rejet des allogreffes de pancréas† [hors AMM] (souvent réalisée simultanément avec une greffe de rein). Les recommandations consensuelles de l'ACCP, de l'AST et de l'ISHLT de 2022 concernant l'utilisation de l'immunosuppression d'entretien en cas de transplantation d'organes solides indiquent que le remplacement d'un inhibiteur de la calcineurine par un inhibiteur de mTOR et de l'acide mycophénolique avec ou sans corticostéroïdes chez les patients transplantés du pancréas peut entraîner une amélioration de la toxicité rénale associée à la calcineurine. avec un impact minimal sur l'allogreffe et la survie du patient.

Transplantation intestinale

Prévention du rejet des allogreffes intestinales† [hors AMM]. Associé à un impact bénéfique sur le rejet ou le dysfonctionnement du greffon dans certaines études.

Autres utilisations

Prévenir le rejet des allogreffes composites vasculaires.

Relier les médicaments

Comment utiliser Sirolimus (Systemic)

Général

Surveillance des patients

  • La surveillance des concentrations minimales de sirolimus est recommandée pour tous les patients et doit être utilisée pour ajuster le traitement par sirolimus en conjonction avec les paramètres cliniques et de laboratoire.
  • Examinez périodiquement les patients pour déceler des changements cutanés.
  • Surveillez les signes et symptômes d'infection ; y compris la réactivation d'infections virales latentes.
  • Effectuer des tests de laboratoire de routine pour évaluer la fonction rénale et surveiller les lipides et les protéines urinaires).

    • Administration

    Administration orale

    Administrer par voie orale une fois par jour. Donner régulièrement avec ou sans nourriture pour minimiser la variabilité de l'exposition systémique.

    Ne pas écraser, mâcher ou diviser les comprimés ; utiliser la solution buvable chez les patients incapables de prendre des comprimés.

    Bien que les comprimés et la solution buvable disponibles dans le commerce ne soient pas bioéquivalents, le fabricant déclare que les doses de 2 mg administrées sous forme de comprimés conventionnels et sous forme de solution buvable sont thérapeutiquement équivalentes et peuvent être interchangeables mg par mg à des doses ≤ 2mg. On ne sait pas si ces formulations sont thérapeutiquement équivalentes à des doses >2 mg.

    Administrer le sirolimus 4 heures après l'administration des formulations de cyclosporine pour émulsion (modifiées), car l'administration concomitante augmente le taux et l'étendue de l'absorption du sirolimus.

    Dilution et administration de la solution buvable

    Consulter les instructions du fabricant concernant l'insertion de l'adaptateur dans le flacon et le retrait de la dose prescrite (à l'aide de la seringue fournie par le fabricant).

    Vider le contenu de la seringue dans un verre. ou un gobelet en plastique contenant ≥60 ml d'eau ou de jus d'orange ; remuer vigoureusement pendant 1 minute et administrer immédiatement. Remplissez le récipient avec ≥120 ml de diluant, remuez vigoureusement et ingérez la solution de rinçage. Utilisez uniquement des récipients en verre ou en plastique. Ne pas administrer avec du jus de pamplemousse ni utiliser du jus de pamplemousse comme diluant (voir Interactions) ; n'utilisez pas de jus de pomme ou d'autres liquides comme diluants. Utilisez la seringue une fois, puis jetez-la.

    Si le goulot de la bouteille doit être essuyé, utilisez un chiffon sec pour éviter d'introduire de l'eau ou tout autre liquide dans la bouteille.

    Posologie

    Lorsqu'il est utilisé pour la prévention du rejet d'allogreffe rénale, des ajustements fréquents de la posologie du sirolimus basés sur des concentrations de sirolimus non stables peuvent conduire à un surdosage ou un sous-dosage puisque le sirolimus a une longue durée de vie de moitié. -vie. Une fois la dose d'entretien ajustée, maintenez le patient sous la nouvelle dose pendant au moins 7 à 14 jours avant de procéder à un ajustement ultérieur de la dose en fonction des concentrations du médicament.

    Chez la plupart des patients, les ajustements de dose peuvent être estimés sur la base de l'équation suivante. :

    Nouvelle dose de sirolimus = dose actuelle de sirolimus × (concentration cible / concentration actuelle)

    Une dose de charge doit être envisagée en plus d'une nouvelle dose d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter les concentrations minimales de sirolimus. Estimez la dose de charge sur la base de l'équation suivante :

    Dose de charge du sirolimus = 3 × (nouvelle dose d'entretien - dose d'entretien actuelle)

    Ne donnez pas > 40 mg de sirolimus sur une période d'un jour. Si la dose quotidienne estimée est > 40 mg en raison de l'ajout d'une dose de charge, administrer la dose de charge sur une période de 2 jours. Le fabricant recommande de surveiller les concentrations minimales de sirolimus dans le sang total au moins 3 à 4 jours après l'administration d'une ou plusieurs doses de charge.

    Patients pédiatriques

    Allotransplantation rénale Traitement concomitant par le sirolimus et la cyclosporine chez les patients à faible à modéré Risque immunologique Oral

    Enfants âgés de ≥ 13 ans et pesant ≥ 40 kg : la dose de charge doit être équivalente à 3 fois la dose d'entretien ; par exemple, 6 mg comme dose de charge chez les receveurs de transplantation rénale de novo et une dose d'entretien de 2 mg par jour. Aucun avantage en termes d'efficacité avec des doses de charge et d'entretien plus élevées (dose de charge de 15 mg suivie d'une dose d'entretien de 5 mg par jour) dans la population globale de patients. Posologie d'entretien quotidienne de 2 mg associée à un profil d'innocuité supérieur par rapport à la posologie quotidienne de 5 mg.

    Enfants de ≥ 13 ans pesant <40 kg : initialement, 3 mg/m2 comme dose de charge chez les receveurs de greffe rénale de novo. Dosage d'entretien de 1 mg/m2 par jour.

    Surveillance thérapeutique médicamenteuse recommandée chez tous les patients pour maintenir les concentrations sanguines de sirolimus dans la plage recommandée.

    Traitement au sirolimus après l'arrêt de la cyclosporine chez les patients présentant un risque immunologique faible à modéré. Orale

    Enfants ≥ 13 ans : à mesure que la cyclosporine est arrêtée progressivement sur une période de 4 à 8 semaines, augmenter la dose de sirolimus pour maintenir l'objectif minimum. concentrations dans le sang total de 16 à 24 ng/mL pour la première année après la transplantation. Par la suite, les concentrations cibles de sirolimus doivent être de 12 à 20 ng/mL.

    Patients à risque immunologique élevé Orale

    Enfants de ≥ 13 ans pesant ≥ 40 kg recevant un traitement concomitant par sirolimus et cyclosporine : dose de charge ≤ 15 mg le jour 1 après la transplantation. Le jour 2, dose d'entretien initiale de 5 mg par jour. Obtenir la concentration minimale de sirolimus entre les jours 5 et 7 ; ajuster la dose d'entretien si nécessaire.

    Initialement, dose de cyclosporine allant jusqu'à 7 mg/kg par jour, administrée en doses fractionnées. Par la suite, ajustez la posologie pour atteindre les concentrations sanguines minimales cibles. Dosage minimum de prednisone de 5 mg par jour.

    Peut utiliser un traitement d'induction par anticorps.

    Adultes

    Allotransplantation rénale Traitement concomitant par le sirolimus et la cyclosporine chez les patients présentant un risque immunologique faible à modéré Oral

    Adultes pesant ≥40 kg : la dose de charge doit être équivalente à 3 fois la dose d'entretien ; par exemple, 6 mg comme dose de charge chez les receveurs de greffe rénale de novo et une dose d'entretien de 2 mg par jour. Aucun avantage en termes d'efficacité avec des doses de charge et d'entretien plus élevées (dose de charge de 15 mg suivie d'une dose d'entretien de 5 mg par jour) dans la population globale de patients. Dosage d'entretien quotidien de 2 mg associé à un profil de sécurité supérieur par rapport à la dose quotidienne de 5 mg.

    Adultes pesant <40 kg : initialement, 3 mg/m2 comme dose de charge lors d'une transplantation rénale de novo destinataires. Dosage d'entretien de 1 mg/m2 par jour.

    Surveillance thérapeutique médicamenteuse recommandée chez tous les patients pour maintenir les concentrations sanguines de sirolimus dans la plage recommandée.

    Traitement au sirolimus après l'arrêt de la cyclosporine chez les patients présentant un risque immunologique faible à modéré Oral

    À mesure que la cyclosporine est progressivement arrêtée sur une période de 4 à 8 semaines, augmenter la dose de sirolimus pour maintenir les concentrations minimales cibles dans le sang total de 16 à 24. ng/mL pour la première année après la transplantation. Par la suite, les concentrations cibles de sirolimus doivent être de 12 à 20 ng/mL.

    Patients à risque immunologique élevé Orale

    Adultes pesant ≥ 40 kg recevant un traitement concomitant par sirolimus et cyclosporine : dose de charge ≤ 15 mg le jour 1 après -transplantation. Le jour 2, dose d'entretien initiale de 5 mg par jour. Obtenir la concentration minimale de sirolimus entre les jours 5 et 7 ; ajuster la dose d'entretien si nécessaire.

    Initialement, dose de cyclosporine allant jusqu'à 7 mg/kg par jour, administrée en doses fractionnées. Par la suite, ajustez la posologie pour atteindre les concentrations sanguines minimales cibles. Dosage minimum de prednisone de 5 mg par jour.

    Peut utiliser un traitement d'induction par anticorps.

    Lymphangioléiomyomatose orale

    Initialement, 2 mg par jour. Obtenez les concentrations minimales dans le sang total en 10 à 20 jours ; ajuster la posologie pour maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/mL. Si un ajustement posologique ultérieur est nécessaire, le fabricant déclare que la nouvelle dose peut être estimée sur la base de l'équation suivante :

    nouvelle dose de sirolimus = dose actuelle de sirolimus × (concentration cible ÷ concentration actuelle)

    Le fabricant prévient que des ajustements fréquents de la posologie du sirolimus basés sur des concentrations de sirolimus non stables peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, car le sirolimus a une longue demi-vie. Une fois la posologie d'entretien ajustée, maintenez le patient sous la nouvelle dose de sirolimus pendant au moins 7 à 14 jours avant d'effectuer un ajustement posologique ultérieur en fonction des concentrations du médicament. Une fois qu'une dose stable est atteinte, effectuez une surveillance thérapeutique du médicament au moins tous les 3 mois.

    Populations particulières

    Insuffisance hépatique

    Réduire la dose d'entretien d'environ un tiers. chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et environ la moitié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ; La dose de charge ne nécessite aucune modification.

    Insuffisance rénale

    Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

    Faible poids corporel

    La dose initiale de le sirolimus pour la prévention du rejet d'allogreffe rénale chez les patients âgés de ≥ 13 ans et pesant <40 kg doit être de 1 mg/m2 par jour en fonction de la surface corporelle, avec une dose de charge de 3 mg/m2

    Gériatrique Patients

    Un ajustement posologique systématique basé uniquement sur l'âge avancé ne semble pas nécessaire. Cependant, le fabricant recommande une sélection prudente de la posologie, en commençant généralement par l'extrémité inférieure de la plage posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux dans cette population.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Hypersensibilité connue au sirolimus ou à ses dérivés ou à tout ingrédient de la formulation du sirolimus.
    • Avertissements/Précautions

    Avertissements

    Susceptibilité accrue à l'infection et développement possible d'un lymphome

    Susceptibilité accrue possible à l'infection (y compris les infections opportunistes [par exemple, la tuberculose], les infections mortelles et la septicémie) et développement possible d'un lymphome ou d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. (Voir l'encadré d'avertissement.)

    Mortalité excessive, perte de greffon et thrombose de l'artère hépatique chez les patients transplantés hépatiques

    Utilisation en association avec d'autres immunosuppresseurs (par exemple, cyclosporine, tacrolimus) associés à un risque accru de thrombose de l'artère hépatique, de greffon perte et décès chez les receveurs de novo de transplantation hépatique. (Voir l'encadré d'avertissement.)

    La sécurité et l'efficacité du sirolimus en tant que traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies ; une telle utilisation n'est pas recommandée par le fabricant.

    Déhiscence anastomotique bronchique chez les patients transplantés pulmonaires

    Des cas de déhiscence anastomotique bronchique, pour la plupart mortelles, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo ayant reçu du sirolimus en association avec d'autres immunosuppresseurs. L'innocuité et l'efficacité du sirolimus comme traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés pulmonaires ne sont pas établies ; une telle utilisation n’est pas recommandée par le fabricant. (Voir l'avertissement encadré.)

    Autres avertissements/précautions

    Réactions d'hypersensibilité

    Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, un œdème de Quincke, une dermatite exfoliative et une vascularite d'hypersensibilité, ont été signalées.

    Angio-œdème

    Associé à un angio-œdème. L'utilisation concomitante d'autres médicaments provoquant un œdème de Quincke (par exemple, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les AINS) peut augmenter le risque de développer un œdème de Quincke.

    Accumulation de liquide et altération de la cicatrisation des plaies

    Cicatrisation altérée ou retardée des plaies, y compris lymphocèle et déhiscence de la plaie, signalées. La lymphocèle, une complication chirurgicale connue de la transplantation rénale, est survenue plus souvent chez les patients traités par sirolimus et semblait être liée à la dose. Une cicatrisation anormale des plaies après une transplantation chirurgicale, notamment une déhiscence fasciale, une hernie incisionnelle et une perturbation anastomotique (par exemple, plaie, vasculaire, respiratoire, urétérale, biliaire), a également été signalée.

    Envisagez des mesures appropriées pour minimiser de telles complications (c'est-à-dire, sélection des patients en fonction de l'IMC, réduction de la dose de sirolimus, utilisation de drains d'aspiration fermés, modifications de la technique chirurgicale). Les patients ayant un IMC > 30 kg/m2 peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale des plaies.

    Une accumulation de liquide, y compris un œdème périphérique, un lymphœdème, un épanchement pleural, une ascite et des épanchements péricardiques (y compris des épanchements hémodynamiquement importants et une tamponnade nécessitant une intervention chez les enfants et les adultes), a été rapportée.

    Hyperlipidémie

    Augmentations des concentrations sériques de cholestérol et de triglycérides nécessitant un traitement signalées.

    Surveiller les lipides sériques ; initier un traitement approprié (régime alimentaire, exercice, agents hypolipidémiants, selon les indications) en cas d'hyperlipidémie.

    Évaluez attentivement les risques/bénéfices du sirolimus chez les patients présentant une hyperlipidémie préexistante.

    Dans les essais cliniques , l'utilisation concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et/ou de dérivés de l'acide fibrique a généralement été bien tolérée. Cependant, le fabricant recommande de surveiller les patients recevant un traitement par sirolimus et cyclosporine qui reçoivent simultanément un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un dérivé de l'acide fibrique pour détecter le développement possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables possibles (par exemple, toxicité hépatique) décrits dans les informations de prescription de ces médicaments. agents antilipémiques.

    Déclin de la fonction rénale

    Augmentations du Scr et diminutions du DFG rapportées chez les patients recevant de la cyclosporine et du sirolimus simultanément par rapport à ceux recevant de la cyclosporine avec un placebo ou de l'azathioprine.

    Surveiller de près la fonction rénale chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur d'entretien comprenant du sirolimus et de la cyclosporine. Envisager des ajustements appropriés du régime immunosuppresseur, y compris l'arrêt du sirolimus et/ou de la cyclosporine, chez les patients présentant un taux de Scr élevé ou croissant.

    Chez les patients présentant un risque immunologique faible à modéré, envisager d'administrer le sirolimus en association avec la cyclosporine pendant > 4 mois après la transplantation seulement si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques possibles.

    Utilisez les autres médicaments néphrotoxiques avec prudence. (Voir Interactions.)

    Chez les patients présentant un retard dans la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la récupération de la fonction rénale.

    Protéinurie

    Augmentation de l'excrétion urinaire de protéines couramment observée après la conversion des inhibiteurs de la calcineurine (par ex. la cyclosporine , tacrolimus) au sirolimus chez les receveurs de transplantation rénale d'entretien. La sécurité et l'efficacité d'une telle conversion ne sont pas établies.

    Le fabricant recommande une surveillance quantitative périodique de l'excrétion urinaire de protéines chez les patients traités par sirolimus. En cas de protéinurie, un traitement précoce peut aider à prévenir les effets indésirables à long terme sur la survie du greffon.

    Infections virales latentes

    Risque accru de réactivation d'infections virales latentes chez les patients immunodéprimés, y compris ceux recevant du sirolimus. (Voir Néphropathie associée au virus BK [BKVN] et également Leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] sous Précautions.)

    Néphropathie associée au virus BK (BKVN)

    BKVN observée chez les patients immunodéprimés transplantés rénaux, y compris ceux recevant du sirolimus. Principalement observé chez les patients transplantés rénaux (généralement au cours de la première année suivant la transplantation) ; peut entraîner un dysfonctionnement grave de l’allogreffe et/ou une perte du greffon. Le risque semble être en corrélation avec le degré d'immunosuppression globale plutôt qu'avec l'utilisation d'un immunosuppresseur spécifique.

    Surveiller les patients pour détecter tout signe de BKVN (par exemple, détérioration de la fonction rénale) ; si BKVN se développe, instaurer un traitement précoce et envisager dans un premier temps de réduire le traitement immunosuppresseur. Les approches thérapeutiques utilisées de manière anecdotique comprennent la thérapie antivirale (par exemple, le cidofovir), le léflunomide, les immunoglobulines IV et les antibiotiques fluoroquinolones ; une expérience supplémentaire et des études bien contrôlées sont nécessaires pour établir un traitement optimal.

    Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

    La LEMP, une infection virale opportuniste du cerveau causée par le polyomavirus JC (également appelé virus JC), signalée chez des patients recevant des immunosuppresseurs, dont le sirolimus. Les facteurs de risque comprennent les traitements immunosuppresseurs et l'altération de la fonction immunitaire.

    Se présente généralement avec une hémiparésie, une apathie, une confusion, des troubles cognitifs et une ataxie ; envisager un diagnostic possible de LEMP chez tout patient immunodéprimé présentant des manifestations neurologiques. Envisagez de consulter un neurologue si cela est cliniquement indiqué.

    La diminution de l'immunosuppression totale peut améliorer les résultats, mais peut également augmenter le risque de rejet du greffon chez les receveurs de greffe ; Dans de tels cas, considérez les risques potentiels par rapport aux avantages d’une immunosuppression réduite. Bien que le traitement optimal n'ait pas été établi, des agents antiviraux (par exemple, le cidofovir) ont été utilisés avec succès dans le traitement de la LEMP chez plusieurs receveurs de greffe. Un diagnostic précoce et une mise en route rapide du traitement semblent essentiels au rétablissement du patient.

    Maladie pulmonaire interstitielle/pneumonite non infectieuse

    Cas de PID (y compris pneumopathie, bronchiolite oblitérante organisant une pneumonie [BOOP] et fibrose pulmonaire), certains mortels, sans étiologie infectieuse identifiée signalée. Dans certains cas, l'ILD a été signalée avec une hypertension pulmonaire (y compris une hypertension artérielle pulmonaire [HTAP]) comme événement secondaire. Le risque peut augmenter à mesure que la concentration minimale de sirolimus augmente. Dans certains cas, l'ILD s'est résolue après l'arrêt du sirolimus ou une réduction de la posologie.

    Utilisation de novo sans cyclosporine

    La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de novo sans cyclosporine n'ont pas été établies chez les patients transplantés rénaux.

    Risque accru de SHU/TTP/TMA induit par les inhibiteurs de la calcineurine

    Utilisation concomitante avec un inhibiteur de la calcineurine (par exemple, la cyclosporine, le tacrolimus) peut augmenter le risque de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombocytopénique thrombotique/microangiopathie thrombotique (SHU/TTP/TMA).

    Prophylaxie antimicrobienne

    Cas de Pneumocystis jiroveci (anciennement Pneumocystis carinii) pneumonie rapportée chez les patients traités par sirolimus ne recevant pas de prophylaxie antimicrobienne. Le fabricant recommande une prophylaxie antimicrobienne pour la pneumonie à P. jiroveci pendant 1 an après la transplantation.

    Le fabricant recommande une prophylaxie contre le cytomégalovirus (CMV) pendant 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque accru de maladie à CMV.

    Différents Concentration minimale de sirolimus rapportée entre les méthodologies de dosage chromatographique et immunologique

    Diverses méthodologies de dosage chromatographique et immunologique utilisées dans la pratique clinique pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Les valeurs des échantillons de patients provenant de différents tests peuvent ne pas être interchangeables.

    Cancer de la peau

    Risque accru de cancer de la peau avec un traitement immunosuppresseur. Limiter l'exposition au soleil et aux autres rayons UV ; l'utilisation de vêtements de protection, de lunettes de soleil et d'un écran solaire à large spectre avec un indice de protection élevé est recommandée.

    Immunisations

    Évitez d'utiliser des vaccins vivants pendant le traitement par sirolimus, y compris contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, le BCG, le jaune fièvre, varicelle et typhoïde TY21a. Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination ; par conséquent, la vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par le sirolimus.

    Interactions avec de puissants inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P

    Éviter l'administration concomitante de sirolimus avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P ( (par exemple, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l'érythromycine) ou de puissants inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (par exemple, la rifampicine, la rifabutine).

    Interactions médicamenteuses avec le Cannabidiol

    Surveillez de près toute augmentation des taux sanguins de sirolimus et tout effet indésirable évocateur d'une toxicité du sirolimus lorsque le cannabidiol et le sirolimus sont co-administrés. Envisagez une réduction de la dose de sirolimus si nécessaire en cas de co-administration avec du cannabidiol.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Possibilité d'effets nocifs sur le fœtus basé sur des études animales et le mécanisme d'action du médicament. Des études animales ont montré que le médicament était embryotoxique et fœtotoxique à des doses sous-thérapeutiques. Informez les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. (Voir Femmes et hommes en âge de procréer sous Mises en garde.)

    Le Registre national des grossesses par transplantation (NTPR) est un registre de grossesse destiné aux femmes enceintes recevant des immunosuppresseurs après une transplantation d'organe solide ; le NTPR encourage la déclaration de toutes les expositions aux immunosuppresseurs pendant la grossesse chez les patientes transplantées par téléphone au 877-955-6877 ou via leur site Web : [Web].

    Lactation

    Distribué dans le lait chez le rat ; on ne sait pas s'il est distribué dans le lait maternel. On ne sait pas si le médicament a des effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Tenez compte des avantages connus de l'allaitement maternel ainsi que du besoin de la mère pour le médicament et des effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité.

    Femmes et hommes en âge de procréer

    Possibilité de danger pour le fœtus s'il est administré à des femmes enceintes. Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace avant le début, pendant et pendant 12 semaines après la fin du traitement par sirolimus.

    D'après les résultats obtenus chez les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise par le traitement par sirolimus. .

    Utilisation pédiatrique

    Innocuité et efficacité non établies chez les enfants de moins de 13 ans pour la prophylaxie du rejet d'organe lors d'une transplantation rénale.

    Innocuité et efficacité établies chez les patients pédiatriques et adolescents transplantés rénaux ≥ 13 ans présentant un risque immunologique faible à modéré.

    Données de sécurité et d'efficacité chez les enfants et les adolescents transplantés rénaux âgés de moins de 18 ans présentant un risque immunologique élevé (c'est-à-dire, antécédents d'au moins 1 épisode de rejet aigu et/ ou présence d'une néphropathie chronique par allogreffe) n'est pas favorable à une utilisation chronique en raison d'une incidence plus élevée d'anomalies lipidiques et d'une détérioration de la fonction rénale et de l'absence de bénéfice thérapeutique démontré par rapport à un régime à base d'inhibiteurs de la calcineurine.

    Sécurité et efficacité dans patients pédiatriques de moins de 18 ans non établis pour le traitement de la lymphangioléiomyomatose.

    Utilisation gériatrique

    Les études n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de plus de 65 ans pour déterminer si les patients gériatriques réagissent différemment des patients plus jeunes. Différences de réponses entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes non identifiées.

    Insuffisance hépatique

    Élimination prolongée ; ajustement de la posologie d'entretien et surveillance thérapeutique médicamenteuse recommandée chez tous les patients présentant une insuffisance hépatique.

    La sécurité et l'efficacité du sirolimus comme traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés hépatiques ne sont pas établies ; une telle utilisation n'est pas recommandée.

    Effets indésirables courants

    Transplantation rénale (≥30 %) : œdème périphérique, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypertension, augmentation des concentrations sériques de créatinine, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, maux de tête, fièvre, voies urinaires infection, anémie, nausées, arthralgie, douleur et thrombocytopénie.

    Lymphangioléiomyomatose (≥20 %) : stomatite, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, rhinopharyngite, acné, douleurs thoraciques, œdème périphérique, infection des voies respiratoires supérieures, maux de tête, étourdissements, myalgie et hypercholestérolémie.

    Quels autres médicaments affecteront Sirolimus (Systemic)

    Métabolisé par le CYP3A4 ; également un substrat pour la glycoprotéine P.

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Inhibiteurs du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations sanguines de sirolimus).

    Inducteurs du CYP3A4 : Interaction pharmacocinétique potentielle (diminution des concentrations sanguines de sirolimus).

    Médicaments néphrotoxiques

    Risque accru possible de néphrotoxicité en cas d'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple, aminosides, amphotéricine B) ; utiliser avec prudence.

    Médicaments et aliments spécifiques

    Médicament ou aliment

    Interaction

    Commentaires

    Acyclovir

    Interaction pharmacocinétique peu probable

    Anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne)

    Diminution des concentrations sanguines de sirolimus

    À utiliser avec prudence

    Antifongiques, azoles (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)

    Augmentation de la biodisponibilité du sirolimus

    Utilisez le fluconazole avec prudence ; ajuster la posologie du sirolimus et/ou du fluconazole si nécessaire

    L'utilisation de l'itraconazole, du kétoconazole et du voriconazole n'est pas recommandée ; envisager un traitement antifongique alternatif avec moins de potentiel d'interaction

    Agents antilipémiques

    L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et/ou de dérivés de l'acide fibrique semble être bien tolérée

    Il est peu probable qu'il y ait une interaction pharmacocinétique cliniquement importante avec l'atorvastatine

    Surveiller la rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables (par exemple, toxicité hépatique) associés au traitement antilipémique

    Bromocriptine

    Augmentation possible des concentrations sanguines de sirolimus

    À utiliser avec prudence

    Agents inhibiteurs calciques (diltiazem, nicardipine, nifédipine, vérapamil)

    Diltiazem : augmentation de la biodisponibilité du sirolimus

    Nicardipine : augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    Nifédipine : interaction pharmacocinétique peu probable

    Vérapamil : augmentation de la biodisponibilité du sirolimus et du vérapamil

    À utiliser avec prudence ; ajuster la posologie du sirolimus et/ou de l'inhibiteur calcique si nécessaire

    Un ajustement posologique du sirolimus n'est pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de nicardipine

    Cannabidiol

    Augmentation des taux sanguins de sirolimus et effets indésirables évocateurs d'une toxicité du sirolimus

    À utiliser avec prudence ; ajuster la dose de sirolimus si nécessaire

    Cimétidine

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    Utiliser avec prudence

    Cisapride

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    À utiliser avec prudence

    Clotrimazole

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    Utiliser avec prudence

    Contraceptifs oraux

    Interaction pharmacocinétique peu probable

    Co-trimoxazole

    Interaction pharmacocinétique peu probable

    Cyclosporine

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus et de cyclosporine

    Risque accru possible de syndrome hémolytique et urémique induit par un inhibiteur de la calcineurine/thrombocytopénique thrombotique purpura/microangiopathie thrombotique

    Administrer le sirolimus 4 heures après la solution buvable ou les capsules de cyclosporine modifiée

    Danazol

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    Utiliser avec prudence

    Digoxine

    Interaction pharmacocinétique peu probable

    Dronedarone

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus ;

    Le fabricant de dronédarone recommande de surveiller les concentrations de sirolimus ; ajuster la posologie si nécessaire

    Certains cliniciens suggèrent d'éviter la thérapie combinée ; si cela ne peut être évité, ils recommandent de réduire la dose de sirolimus de 50 à 75 % avant de commencer la dronédarone et de surveiller de près les concentrations de sirolimus, en particulier pendant la phase de titration.

    Glyburide

    L'effet hypoglycémique du glyburide n'est pas affecté

    Une interaction pharmacocinétique cliniquement importante est peu probable

    Jus de pamplemousse

    Biodisponibilité accrue du sirolimus

    Éviter l'association l'administration, ne pas utiliser comme diluant

    Inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, indinavir, ritonavir)

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    Utiliser avec prudence

    Letermovir

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    À utiliser avec prudence

    Antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine, troléandomycine)

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    L'utilisation concomitante de clarithromycine ou d'érythromycine et de sirolimus n'est pas recommandée. ; envisager un traitement anti-infectieux alternatif avec moins de potentiel d'interaction

    Utilisez la troléandomycine avec prudence ; ajuster la posologie du sirolimus si nécessaire

    Métoclopramide

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus

    Utiliser avec prudence

    Prednisolone

    Interaction pharmacocinétique peu probable

    Rifabutine

    Diminution des concentrations sanguines de sirolimus

    Éviter l'utilisation concomitante ; envisager un traitement anti-infectieux alternatif avec moins de potentiel d'interaction

    Rifampine

    Diminution des concentrations sanguines de sirolimus

    Éviter l'utilisation concomitante ; envisager un traitement anti-infectieux alternatif avec moins de potentiel d'interaction

    Rifapentine

    Diminution possible des concentrations sanguines de sirolimus

    À utiliser avec prudence ; ajuster la posologie du sirolimus et/ou de la rifapentine si nécessaire

    St. Millepertuis

    Diminution possible des concentrations de sirolimus

    Tacrolimus

    Diminution possible de l'exposition au tacrolimus

    Risque accru de thrombose de l'artère hépatique, de perte de greffon et de décès dans le foie de novo receveurs de greffe

    Risque accru possible de syndrome hémolytique et urémique induit par les inhibiteurs de la calcineurine/purpura thrombocytopénique thrombotique/microangiopathie thrombotique

    Risque accru de complications de cicatrisation des plaies, d'insuffisance rénale et de post-insulino-dépendant -diabète sucré de transplantation chez les receveurs de transplantation cardiaque

    Utilisation concomitante non recommandée

    Vaccins

    Diminution possible de la réponse à la vaccination

    Éviter l'utilisation de vaccins vivants vaccins

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