Tacrolimus (Systemic)

Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Tacrolimus (Systemic)

Transplante Renal

Usado em combinação com outros imunossupressores para prevenção da rejeição de aloenxertos renais.

As preparações orais de liberação imediata e a formulação IV são indicadas para profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos e pediátricos transplantados renais. As cápsulas de liberação prolongada de tacrolimus (Astagraf XL) são indicadas para profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos e pediátricos transplantados renais que são capazes de engolir cápsulas intactas. Os comprimidos de liberação prolongada de tacrolimus (Envarsus XL) são indicados para profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos transplantados renais de novo ou pacientes que estão convertendo de formulações de liberação imediata de tacrolimus.

Estudos demonstraram que o tacrolimus é superior ao ciclosporina para prevenir a rejeição aguda e melhorar a sobrevivência do aloenxerto após o transplante renal, mas aumenta as taxas de diabetes pós-transplante e de efeitos adversos neurológicos e gastrointestinais.

Eficácia e segurança de formulações de liberação prolongada comparáveis ​​às cápsulas de liberação imediata para prevenção da rejeição de transplantes em pacientes transplantados renais de novo.

Transplante de Fígado

Preparações de liberação imediata e intravenosa usadas em combinação com outros imunossupressores para prevenção da rejeição de aloenxerto hepático em pacientes adultos e pediátricos.

O uso de sirolimus com tacrolimus em pacientes com transplante de fígado de novo está associado a mortalidade excessiva, perda do enxerto e trombose da artéria hepática e não é recomendado.

Transplante Cardíaco

Preparações de liberação imediata e intravenosas usadas em combinação com outros imunossupressores para prevenção da rejeição de aloenxerto cardíaco em pacientes adultos e pediátricos.

Transplante Pulmonar

Preparações de liberação imediata e intravenosas usadas em combinação com outros imunossupressores para prevenção da rejeição de aloenxerto pulmonar em pacientes adultos e pediátricos.

Doença de Crohn

Tem sido usada no tratamento da doença de Crohn fistulizante† [off-label].

A diretriz do American College of Gastroenterology sobre o tratamento da doença de Crohn em adultos recomenda fortemente que o tacrolimus não seja usado para doença de Crohn de risco moderado a grave/moderado a alto. Entretanto, para doença fistulizante perianal e cutânea, o tacrolimus pode ser administrado por curto prazo; toxicidade significativa impede o uso de tacrolimus a longo prazo.

Transplante de Pâncreas

Prevenção da rejeição de aloenxertos de pâncreas† [off-label] (geralmente realizado simultaneamente com um transplante de rim).

As recomendações de consenso ACCP, AST e ISHLT de 2022 para o uso de imunossupressão de manutenção no transplante de órgãos sólidos afirmam que o tacrolimus é superior à ciclosporina na prevenção da rejeição do aloenxerto e também é superior na redução da gravidade da rejeição em transplante de pâncreas.

As recomendações também observam que o tacrolimus está associado a uma melhor sobrevida do aloenxerto em comparação com a ciclosporina no transplante de pâncreas.

Transplante Intestinal

Prevenção da rejeição de aloenxertos intestinais† [off-label].

As recomendações de consenso ACCP, AST e ISHLT de 2022 para o uso de imunossupressão de manutenção em transplantes de órgãos sólidos afirmam que o tacrolimus é superior à ciclosporina na prevenção da rejeição de aloenxertos em transplantes intestinais.

Outros usos

Prevenção da rejeição de aloenxertos compostos vasculares† [off-label].

Transplante - Perspectiva Clínica

As diretrizes de prática clínica do KDIGO afirmam que as recomendações de medicamentos imunossupressores são complexas, pois são utilizadas combinações de múltiplas classes de medicamentos e as escolhas entre regimes variados são determinadas por meio de uma avaliação de benefícios e danos.

Para a imunossupressão de manutenção inicial, a KDIGO recomenda uma combinação de medicamentos imunossupressores, incluindo um inibidor da calcineurina (tacrolimus – primeira linha) e um agente antiproliferativo (micofenolato – primeira linha), com ou sem corticosteróides.

As recomendações de consenso da ACCP, AST e ISHLT afirmam que não existe uma abordagem padronizada para o manejo da imunossupressão de manutenção no transplante de órgãos sólidos e uma variedade de fatores podem impactar a escolha dos agentes, incluindo o órgão transplantado, protocolos específicos do centro, experiência do fornecedor, seguro e questões de custo, além de características do paciente e tolerabilidade da terapia.

As recomendações de consenso observam que o tacrolimo é superior à ciclosporina na prevenção da rejeição aguda em vários transplantes de órgãos sólidos.

O tacrolimo é também é superior à ciclosporina no que diz respeito à redução da gravidade da rejeição em transplantes de rim e pâncreas e está associada à melhoria da sobrevivência do aloenxerto em transplantes de rim, pâncreas e fígado.

O tacrolimus pode oferecer uma vantagem sobre a ciclosporina no transplante de pulmão em relação à prevenção da síndrome da bronquiolite obliterante.

Relacionar drogas

Como usar Tacrolimus (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Avalie as imunizações e forneça o complemento completo das vacinas necessárias antes do transplante e do tratamento.
  • Avalie os pacientes quanto a histórico de arritmias cardíacas, bradIcardia sintomática, hipocalemia ou hipomagnesemia que possam aumentar o risco de torsades de pointes e/ou morte súbita com o uso de tacrolimus.

    • Monitoramento do paciente

  • O monitoramento terapêutico de medicamentos é recomendado para todos os pacientes. (Consulte Monitoramento terapêutico de medicamentos em DoSagem e administração.)
  • Observe continuamente os pacientes que recebem tacrolimus IV por pelo menos os primeiros 30 minutos após o início da infusão e em intervalos frequentes depois disso. Se ocorrerem sinais ou sintomas de anafilaxia, interrompa a infusão.
  • Examine os pacientes periodicamente quanto a alterações na pele.
  • Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecção.
  • Realizar testes laboratoriais de rotina (por exemplo, para avaliação da função renal e hepática, para monitoramento das concentrações de glicose e potássio).
  • Monitore os pacientes quanto a alterações neurológicas.
  • Verifique a pressão arterial periodicamente.

    • Precauções de distribuição e administração

  • O tacrolimus só deve ser usado sob a supervisão de um profissional com experiência no gerenciamento de terapia imunossupressora. As alterações entre as formas farmacêuticas de liberação imediata e de liberação prolongada de tacrolimus devem ocorrer sob supervisão médica.
  • Quando o tacrolimus intravenoso é administrado, medicamentos e equipamentos de emergência, como epinefrina e oxigênio, devem estar disponíveis à beira do leito.
  • É recomendado o uso de luvas descartáveis ​​durante a diluição da injeção ou ao preparar a suspensão oral no hospital e ao limpar qualquer derramamento.
  • Evite a inalação ou o contato direto com a pele ou membranas mucosas do pó ou grânulos contidos nas cápsulas de tacrolimus e nos grânulos de tacrolimus , respectivamente. Caso ocorra esse contato, lave bem a pele com água e sabão; se ocorrer contato ocular, lave os olhos com água. Se ocorrer derramamento, limpe a superfície com uma toalha de papel úmida.

    • Outras considerações gerais

  • Não use simultaneamente com ciclosporina. O tacrolimus ou a ciclosporina devem ser descontinuados pelo menos 24 horas antes de iniciar o outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de tacrolimus ou ciclosporina, a dosagem do outro medicamento geralmente deve ser adiada ainda mais.

    • Administração

    Administrar por via oral (como imediato). cápsulas de liberação prolongada, grânulos para suspensão, cápsulas de liberação prolongada ou comprimidos de liberação prolongada) ou por infusão intravenosa dependendo da indicação específica e se o paciente é capaz de tolerar formulações orais.

    Se a terapia for iniciada com a formulação intravenosa, substitua a terapia oral assim que tolerada. Iniciar tacrolimus oral 8–12 horas após a descontinuação da infusão intravenosa.

    Devido às diferenças nas propriedades farmacocinéticas, cápsulas e comprimidos de liberação prolongada não são intercambiáveis ​​entre si ou com cápsulas ou grânulos de tacrolimus de liberação imediata para suspensão. Na conversão entre cápsulas de liberação imediata e grânulos para suspensão, a dosagem diária total deve permanecer a mesma; o monitoramento terapêutico do medicamento é recomendado ao alternar entre as formulações de tacrolimus.

    Administração Oral

    Cápsulas de liberação imediata

    Administrar cápsulas de liberação imediata a cada 12 horas em horários consistentes do dia para minimizar a variabilidade na exposição sistêmica . Tome com ou sem alimentos da mesma forma para cada dose. Não abra ou esmague as cápsulas.

    Em pacientes transplantados de fígado, coração ou pulmão, administre a dose inicial de cápsulas de liberação imediata não antes de 6 horas após o transplante. Em pacientes transplantados renais, a dose inicial de cápsulas de liberação imediata pode ser administrada dentro de 24 horas após o transplante, mas deve ser adiada até a recuperação da função renal.

    Grânulos para suspensão oral

    Uso em pacientes com dificuldade de engolir. cápsulas. Administre a suspensão a cada 12 horas em horários consistentes do dia. Tome com ou sem alimentos da mesma forma para cada dose.

    Não polvilhe grânulos de tacrolimus nos alimentos para administração. Esvazie todo o conteúdo do pacote ou pacotes necessários para a dose prescrita em um recipiente de vidro vazio; verifique se nenhum grânulo permanece no pacote ou pacotes. Adicione 15-30 mL de água potável em temperatura ambiente ao copo e misture; os grânulos não se dissolverão completamente. Administre a suspensão imediatamente, depois enxágue o copo com mais 15-30 mL de água em temperatura ambiente e administre esse volume adicional ao paciente. Não prepare a suspensão de tacrolimus em um copo de plástico (contendo PVC) nem use tubos de plástico, seringas ou outro equipamento durante a administração; use materiais de vidro ou metal ao preparar a suspensão de tacrolimus. Uma seringa oral sem PVC pode ser usada para administração em pacientes mais jovens. Não prepare a suspensão de tacrolimus com antecedência nem guarde após misturar com água. Consulte a rotulagem e as instruções do fabricante para obter informações detalHADas sobre a preparação e administração de grânulos de tacrolimus para suspensão oral.

    Cápsulas de liberação prolongada (Astagraf XL)

    Administrar todas as manhãs com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes da refeição ou pelo menos 2 horas após a refeição. em um horário consistente todos os dias para minimizar a variabilidade na exposição sistêmica. Engula as cápsulas de liberação prolongada inteiras com líquido; não mastigue, divida ou esmague as cápsulas.

    Se uma dose de cápsulas de liberação prolongada de tacrolimus for esquecida por <14 horas, administre a dose esquecida o mais rápido possível. Se uma dose for esquecida em ≥14 horas, o esquema regular deve ser retomado na manhã seguinte; a dose esquecida não deve ser administrada no final do dia e uma dose extra não deve ser administrada para compensar a dose esquecida.

    Comprimidos de liberação prolongada (Envarsus XL)

    Administrar todas as manhãs com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes de uma refeição ou pelo menos 2 horas após uma refeição. em um horário consistente todos os dias para minimizar a variabilidade na exposição sistêmica. Engula os comprimidos de liberação prolongada inteiros com líquido (de preferência água); não mastigue, divida ou esmague os comprimidos.

    Se uma dose de comprimidos de liberação prolongada de tacrolimus for esquecida por <15 horas, administre a dose esquecida o mais rápido possível. Se uma dose for esquecida por ≥15 horas, o esquema regular deve ser retomado na manhã seguinte; a dose esquecida não deve ser administrada no final do dia e uma dose extra não deve ser administrada para compensar a dose esquecida.

    Standardize 4 Safety

    Concentrações padronizadas para tacrolimus foram estabelecidas através do Standardize 4 Safety (S4S), uma iniciativa NACional de segurança do paciente para reduzir erros de medicação, especialmente durante transições de cuidados. Como as recomendações dos painéis S4S podem diferir das informações de prescrição do fabricante, recomenda-se cautela ao usar concentrações diferentes das indicadas no rótulo, especialmente ao usar informações de taxa contidas no rótulo. Para obter informações adicionais sobre S4S (incluindo atualizações que podem estar disponíveis), consulte [Web].

    Tabela 1: Padronização de 4 padrões de líquidos orais compostos de segurança para Tacrolimus252

    Padrão de concentração

    1 mg/ mL

    Administração IV

    Preparar soluções para infusão em recipientes de vidro ou polietileno; evite o uso de recipientes de PVC. Use tubos sem PVC para administração de soluções mais diluídas (por exemplo, para pacientes pediátricos).

    Não misture ou co-infunda com soluções de pH 9 ou superior (por exemplo, ganciclovir ou aciclovir) devido à instabilidade química do tacrolimus em meios alcalinos.

    Observe continuamente o paciente por ≥30 minutos após o início da infusão intravenosa e depois em intervalos frequentes para detectar possíveis manifestações alérgicas.

    Diluição

    Deve ser diluída com cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de dextrose a 5% até uma concentração de 4–20 mcg (0,004–0,02 mg) por mL antes da administração.

    Taxa de administração

    Administrar a dose diária durante 24 horas por infusão intravenosa contínua.

    Standardize 4 Safety

    Concentrações padronizadas para tacrolimus foram estabelecidas através do Standardize 4 Safety (S4S), uma iniciativa nacional de segurança do paciente para reduzir erros de medicação, especialmente durante transições de cuidados. Como as recomendações dos painéis S4S podem diferir das informações de prescrição do fabricante, recomenda-se cautela ao usar concentrações diferentes das indicadas no rótulo, especialmente ao usar informações de taxa contidas no rótulo. Para obter informações adicionais sobre o S4S (incluindo atualizações que podem estar disponíveis), consulte [Web].

    O tacrolimus não está incluído nos padrões de infusão contínua para adultos

    Tabela 2: Padronização de 4 padrões de segurança para infusão contínua para tacrolimus249

    População de pacientes

    Padrão de concentração

    Unidades de dosagem

    Pacientes pediátricos (<50 kg)

    0,02 mg/mL

    mg/kg/dia

    Dosagem

    Disponível como tacrolimus anidro; dosagem expressa em termos de medicamento anidro.

    Individualizar a dosagem com base em avaliações clínicas de rejeição de órgãos e tolerabilidade do paciente.

    As necessidades de dosagem geralmente diminuem com a continuação da terapia; a administração a longo prazo é necessária para evitar a rejeição.

    Pacientes pediátricos

    As crianças geralmente necessitam de dosagens mais altas do que os adultos com base no peso para atingir concentrações sanguíneas comparáveis.

    Para converter grânulos de tacrolimus em cápsulas de tacrolimus ou de cápsulas de tacrolimus em grânulos de tacrolimus, a dose diária total deve permanecer a mesma. Realizar monitoramento terapêutico de medicamentos após a conversão de uma formulação de tacrolimus para outra.

    Transplante Renal Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: Inicialmente, 300 mcg/kg (0,3 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 5–20 ng/mL 1–12 meses após o transplante.

    Cápsulas de liberação prolongada (Astagraf XL) em combinação com Basiliximabe, micofenolato de mofetil e esteróides: inicialmente , 300 mcg/kg (0,3 mg/kg) uma vez ao dia nas 24 horas após a reperfusão. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 10–20 ng/mL no primeiro mês e 5–15 ng/mL após o primeiro mês.

    Transplante de fígado Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: inicialmente, 150 –200 mcg/kg (0,15–0,2 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 5–20 ng/mL quando medidas nos meses 1–12 após o transplante.

    IV

    Inicialmente, 30–50 mcg/kg (0,03–0,05 mg/kg) diariamente .

    Transplante Cardíaco Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: Inicialmente, 300 mcg/kg (0,3 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. Se for administrado tratamento de indução de anticorpos, administre 100 mcg/kg (0,1 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 5–20 ng/mL quando medidas nos meses 1–12 após o transplante.

    Transplante Pulmonar Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: Inicialmente, 300 mcg/kg (0,3 mg/kg) diariamente, administrado em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. Se o tratamento de indução de anticorpos for administrado, administre 100 mcg/kg (0,1 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 10–20 ng/mL nas semanas 1-2 e 10 -15 ng/mL da semana 2 ao mês 12 pós-transplante.

    Adultos

    Transplante Renal Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: Inicialmente, em combinação com azatioprina: 200 mcg/kg (0,2 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 7–20 ng/mL e 5–15 ng/mL quando medidas nos meses 1–3 e 4–12 após o transplante, respectivamente.

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: Inicialmente, em combinação com micofenolato de mofetil/antagonista do receptor de interleucina 2: 100 mcg/kg (0,1 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 4–11 ng/mL quando medidas nos meses 1–12 meses após o transplante. Alternativamente, em um pequeno ensaio clínico, inicialmente em combinação com micofenolato de mofetil/antagonista do receptor de interleucina 2: 150–200 mcg/kg (0,15-0,2 mg/kg) diariamente. As concentrações de tacrolimus observadas foram de 6-16 ng/mL e 5–12 ng/mL durante os meses 1–3 e meses 4–12, respectivamente.

    Cápsulas de liberação prolongada (Astagraf XL): Inicialmente, em combinação com basliximabe, micofenolato de mofetil e esteróides: 150-200 mcg/kg (0,15 a 0,2 mg/kg) uma vez ao dia antes da reperfusão ou dentro de 48 horas após a conclusão do transplante. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 7 a 15 ng/mL no primeiro mês, 5 a 15 ng/mL nos meses 2 a 6 e 5 a 10 ng/mL ≥6 meses.

    Estendido -cápsulas de liberação (Astagraf XL): Em combinação com micofenolato de mofetil e esteróides, sem indução de basiliximabe, uma primeira dose (pré-operatória) de 100 mcg/kg (0,1 mg/kg), nas 12 horas anteriores à reperfusão. Doses subsequentes no pós-operatório, 200 mcg/kg (0,2 mg/kg) uma vez ao dia, pelo menos 4 horas após a dose pré-operatória e dentro de 12 horas após a reperfusão. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 10–15 ng/mL, 5–15 ng/mL e 5–10 ng/mL quando medidas no mês 1, nos meses 2–6 ou ≥6 meses após o transplante, respectivamente .

    Comprimidos de liberação prolongada (Envarsus XR): Inicialmente, 140 mcg/kg (0,14 mg/kg) uma vez ao dia. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 6–11 ng/mL no primeiro mês e 4–11 ng/mL após o primeiro mês. Para converter de um produto de liberação imediata de tacrolimus, administre comprimidos de liberação prolongada uma vez ao dia em uma dose que seja 80% da dose diária total do produto de liberação imediata. Monitore as concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total e titule a dosagem do comprimido de liberação prolongada para atingir concentrações mínimas no sangue total de 4 a 11 ng/mL.

    IV

    Inicialmente, 30–50 mcg/kg (0,03–0,05 mg/kg ) diariamente, começando após a revascularização do enxerto. Os adultos devem receber uma dosagem no limite inferior desta faixa.

    Transplante de fígado Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata em combinação apenas com corticosteróides: Inicialmente, 100–150 mcg/kg (0,1–0,15 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 5–20 ng/mL quando medidas nos meses 1–12 após o transplante.

    IV

    Inicialmente, 30–50 mcg/kg (0,03–0,05 mg/kg) diariamente começando após a revascularização do enxerto. Os adultos devem receber uma dosagem no limite inferior desta faixa.

    Transplante Cardíaco Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata: Inicialmente, em combinação com azatioprina ou micofenolato de mofetil: 75 mcg/kg (0,075 mg/kg) diariamente, administrados em 2 doses diárias divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 10–20 ng/mL e 5–15 ng/mL quando medidas nos meses 1–3 e ≥4 meses após o transplante, respectivamente.

    IV

    Inicialmente, 10 mcg /kg (0,01 mg/kg) diariamente em pacientes transplantados cardíacos, administrado como infusão contínua.

    Transplante Pulmonar Oral

    Cápsulas ou grânulos de liberação imediata em combinação com azatioprina ou micofenolato de mofetil: Inicialmente, 75 mcg/kg (0,075 mg/kg) diariamente, administrado em 2 doses divididas a cada 12 horas. As concentrações mínimas típicas de tacrolimus no sangue total devem ser de 10-15 ng/mL e 8-12 ng/mL nos meses 1-3 e 4-12 meses após o transplante, respectivamente.

    IV

    Inicialmente, 10– 30 mcg/kg (0,01–0,03 mg/kg) diariamente, começando após a revascularização do enxerto. Os adultos devem receber uma dosagem no limite inferior desta faixa.

    Monitoramento terapêutico de medicamentos

    O monitoramento das concentrações de tacrolimus no sangue total pode ser útil na avaliação da rejeição e toxicidade de órgãos, no ajuste da dosagem e na determinação conformidade. Os fatores que influenciam a frequência do monitoramento incluem disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos potencialmente interagentes, forma farmacêutica e tempo desde o transplante.

    O monitoramento terapêutico de medicamentos não substitui o monitoramento da função renal e hepática e biópsias de tecidos.

    O risco relativo de toxicidade medicamentosa parece aumentar com concentrações mínimas mais altas; recomenda-se o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total.

    Os métodos comumente usados ​​para avaliar as concentrações de tacrolimus incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massa em tandem (HPLC/MS/MS) e imunoensaios.

    Consulte fontes especializadas para discussão adicional sobre a utilidade clínica do monitoramento da concentração de tacrolimus.

    Considerações farmacogenômicas na dosagem

    As variações farmacogenéticas no metabolismo do tacrolimus podem afetar as necessidades de dosagem. As concentrações sanguíneas de tacrolimus são fortemente influenciadas pelo genótipo CYP3A5.

    As diretrizes do CPIC recomendam que os indivíduos que expressam CYP3A5 (metabolizadores extensos ou intermediários) aumentem a dose inicial recomendada em 1,5–2 vezes (não excedendo 0,3 mg/kg por dia). Aqueles que não expressam CYP3A5 (metabolizadores fracos) devem iniciar a terapia com a dose padrão recomendada. O monitoramento terapêutico do medicamento deve ser usado para orientar os ajustes de dose.

    Se as informações genotípicas forem conhecidas, elas podem ser usadas para individualizar a dosagem inicial de tacrolimus e atingir mais rapidamente as concentrações terapêuticas do medicamento. O início da terapia com tacrolimus, entretanto, não deve ser adiado para aguardar os resultados dos testes de genotipagem.

    Limites de prescrição

    Populações especiais

    Insuficiência hepática

    Iniciar a terapia com a dosagem mais baixa na faixa recomendada.

    Pode ser necessária uma redução adicional da dose (por exemplo, em pacientes com insuficiência hepática grave [pontuação de Child-Pugh ≥10]).

    O uso em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós-transplante pode estar associado a um risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal. Monitore esses pacientes de perto; considere ajustes posológicos.

    Insuficiência Renal

    Inicie a terapia com a dosagem mais baixa na faixa recomendada. Pode ser necessária redução adicional da dose.

    Em pacientes transplantados renais com oligúria pós-operatória, administrar a dose inicial não antes de 6 horas e dentro de 24 horas após o transplante; a dose inicial pode ser adiada até que a função renal mostre evidências de recuperação.

    Raça ou Etnia

    Pacientes negros podem precisar ser titulados para dosagens mais altas para atingir concentrações mínimas comparáveis ​​em comparação com pacientes brancos.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Hipersensibilidade conhecida ao tacrolimus ou a qualquer ingrediente da formulação (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 [HCO-60] na formulação IV).
    • Avisos/Precauções

    Advertências

    Linfomas e outras doenças malignas

    Possível aumento do desenvolvimento de linfoma ou outras doenças malignas, particularmente da pele. O risco pode estar relacionado à intensidade e duração da imunossupressão. (Ver Aviso na caixa.)

    Doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) que parece estar associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) relatada em pacientes imunossuprimidos transplantados de órgãos. O risco deste distúrbio parece maior em crianças pequenas que estão em risco de infecções primárias por EBV enquanto imunossuprimidas ou cujo regime imunossupressor é alterado para tacrolimus após terapia imunossupressora de longo prazo. Monitore a sorologia para EBV durante o tratamento.

    Infecções graves

    Possível aumento da suscetibilidade a infecções, infecções virais, fúngicas e protozoárias, incluindo infecções oportunistas, que podem ser graves ou fatais (ver aviso na caixa).

    Infecções virais graves relatadas incluem nefropatia associada ao poliomavírus (PVAN), principalmente devido à infecção pelo vírus BK ou à reativação de infecções virais latentes. Observado principalmente em pacientes transplantados renais (geralmente no primeiro ano pós-transplante); pode resultar em disfunção grave do aloenxerto e/ou perda do enxerto. O risco parece estar correlacionado com o grau de imunossupressão geral, e não com o uso de imunossupressor específico. Monitore atentamente quanto a sinais de PVAN (por exemplo, deterioração da função renal); se PVAN se desenvolver, instituir tratamento precoce e considerar reduzir a terapia imunossupressora.

    Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infecção viral oportunista do cérebro causada pelo vírus JC, também foi relatada com o uso de tacrolimus. O uso de múltiplos agentes imunossupressores pode contribuir para o risco de LMP. Considere o possível diagnóstico de LMP em qualquer paciente imunocomprometido que desenvolva déficits neurológicos progressivos. Se a LMP se desenvolver, considere diminuir a imunossupressão total.

    Pacientes transplantados soronegativos para citomegalovírus (CMV) que recebem um órgão de um doador soropositivo para CMV apresentam maior risco de desenvolver infecção por CMV e doença por CMV durante o tratamento com tacrolimus. Monitore o desenvolvimento de infecção e considere alterar a dosagem do imunossupressor para equilibrar o risco de infecção com o risco de rejeição de órgãos.

    Aumento da mortalidade em pacientes femininas com transplante de fígado (cápsulas de liberação prolongada [Astragraf XL])

    Mortalidade aumentada relatada em pacientes femininas com transplante de fígado que receberam cápsulas de liberação prolongada de tacrolimus (Astragraf XL; consulte a advertência na caixa). Esta preparação não está indicada para uso em transplante de fígado.

    Reações de Sensibilidade

    Anafilaxia

    Risco de anafilaxia associado à terapia intravenosa; reserva para pacientes que não podem acomodar a administração oral.

    Garantir que equipamentos e agentes apropriados para o tratamento de reações anafiláticas estejam prontamente disponíveis sempre que o tacrolimus for administrado por via intravenosa. Se ocorrer anafilaxia, interrompa imediatamente a infusão intravenosa e institua a terapia apropriada (por exemplo, epinefrina, oxigênio).

    Precauções Gerais

    Intercambialidade de Produtos de Liberação Prolongada

    Erros de medicação relatados, incluindo erros de substituição e dispensação, entre produtos de liberação imediata de tacrolimus e produtos de liberação prolongada de tacrolimus. Os erros levaram a reações adversas graves, incluindo rejeição do enxerto ou outras reações adversas devido à sub ou superexposição ao tacrolimus.

    Substitua as preparações de liberação prolongada e de liberação imediata somente sob supervisão médica.

    Instrua os pacientes e cuidadores a reconhecer a aparência da forma farmacêutica prescrita e a entrar em contato com seu médico se um produto diferente for dispensado ou se as instruções de dosagem tiverem mudado.

    Diabetes de início recente

    Risco aumentado de hiperglicemia ou diabetes mellitus pós-transplante de início recente, dependente de insulina, relatado com o uso de tacrolimus em estudos clínicos para transplante de coração, pulmão, rim e fígado. Pacientes negros e hispânicos com transplante renal correm maior risco de desenvolver diabetes mellitus pós-transplante.

    Monitore regularmente as concentrações de glicose no sangue em jejum.

    Nefrotoxicidade

    Potencial para nefrotoxicidade, especialmente em altas doses.

    Monitore a Scr regularmente e ajuste a dosagem ou interrompa o tacrolimus, conforme necessário.

    Neurotoxicidade

    Risco de neurotoxicidade (por exemplo, tremor, dor de cabeça, outras alterações na função motora, estado mental ou função sensorial), especialmente em altas doses.

    Monitore de perto a função e o status neurológico.

    Considere a redução da dose ou interrompa o tratamento se ocorrer neurotoxicidade.

    Hipercalemia

    Possível hipercalemia (às vezes grave).

    Monitore regularmente as concentrações séricas de potássio; considere cuidadoSAMente o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina.

    Se ocorrer hipercalemia, instituir tratamento adequado (por exemplo, restrição da ingestão de potássio, administração de resina ligadora de potássio ou mineralocorticóide).

    Hipertensão

    Desenvolvimento de hipertensão relatado comumente; geralmente é leve a moderado; pode necessitar de terapia anti-hipertensiva. Considere cuidadosamente o uso de agentes anti-hipertensivos associados à hipercalemia (por exemplo,., diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina).

    Prolongamento do intervalo QT

    O tacrolimus pode prolongar o intervalo QT e aumentar o risco de causar torsades de pointes. Evite o uso em pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QT. Considere obter eletrocardiogramas e monitorar eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento naqueles que têm insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, naqueles que estão recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (por exemplo, agentes antiarrítmicos de classe IA e III) e aqueles com distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia.

    Reduza a dose de tacrolimus ao coadministrar com outros substratos e/ou inibidores do CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT. Monitore as concentrações sanguíneas totais de tacrolimus e o prolongamento do intervalo QT.

    Hipertrofia Miocárdica

    Risco de hipertrofia miocárdica relatado em bebês, crianças e adultos, particularmente aqueles com altas concentrações mínimas de tacrolimus; geralmente reversível após redução da dose ou descontinuação do medicamento.

    Considere realizar uma avaliação ecocardiográfica se ocorrer insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção ventricular.

    Se for diagnosticada hipertrofia miocárdica, considere diminuir a dose ou descontinuar a terapia.

    Imunizações

    O tacrolimus pode interferir na segurança e eficácia das vacinas. Evite o uso de vacinas vivas durante o tratamento com tacrolimus. As vacinas inativadas consideradas seguras para administração após o transplante podem não ser suficientemente imunogênicas durante o tratamento com tacrolimus. Quando possível, administrar o complemento completo de vacinas antes do transplante e tratamento com tacrolimus.

    Aplasia pura de glóbulos vermelhos

    Relatada aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA). Todos os pacientes que desenvolveram AEP apresentavam fatores de risco, como infecção por parvovírus B19, doença subjacente ou medicamentos concomitantes associados à AEP.

    Se a AEP for diagnosticada, considere a descontinuação do tacrolimus.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais, incluindo prematuridade, defeitos congênitos/anomalias congênitas, baixo peso ao nascer e sofrimento fetal. As mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar métodos contraceptivos eficazes antes do início e durante o tratamento com tacrolimus. Homens que têm parceiras que podem engravidar também devem usar métodos anticoncepcionais eficazes antes e durante o tratamento com tacrolimus.

    TPRI é um registro voluntário de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres receptoras de transplantes e em pais por receptores de transplante do sexo masculino expostos a imunossupressores, incluindo tacrolimus; os médicos são incentivados a aconselhar seus pacientes a se registrarem entrando em contato com o TPRI pelo telefone 1-877-955-6877 ou pelo site [Web].

    Pode aumentar a hiperglicemia em mulheres grávidas com diabetes; monitore os níveis de glicose no sangue regularmente. Pode também agravar a hipertensão em mulheres grávidas e aumentar o risco de pré-eclâmpsia; monitorar e controlar a PA.

    Lactação

    Distribuído no leite humano; efeitos no bebê ou na produção de leite desconhecidos. Considere os benefícios da amamentação juntamente com a importância do tacrolimus para a mãe e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o bebê amamentado devido ao medicamento ou à condição materna subjacente.

    Mulheres e homens com potencial reprodutivo

    Mulheres com potencial reprodutivo potencial devem usar métodos contraceptivos eficazes antes do início e durante o tratamento com tacrolimus. Homens que têm parceiras que podem engravidar também devem usar métodos anticoncepcionais eficazes antes e durante o tratamento com tacrolimus.

    Com base em achados em animais, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida.

    Pediátrico Uso

    A segurança e a eficácia foram estabelecidas em pacientes pediátricos transplantados de fígado, rim, coração e pulmão.

    Os pacientes pediátricos geralmente necessitam de doses mais altas de tacrolimus para manter concentrações sanguíneas mínimas semelhantes às dos pacientes adultos. Uso Geriátrico

    Experiência insuficiente em pacientes ≥65 anos de idade para determinar se os pacientes geriátricos respondem de maneira diferente dos adultos mais jovens; selecione a dosagem com cautela.

    Se existir ou se desenvolver evidência de insuficiência renal, ajuste a dosagem.

    Insuficiência Hepática

    Depuração diminuída em pacientes com insuficiência hepática grave; ajustar a dosagem e monitorar de perto as concentrações sanguíneas nesses pacientes.

    Pacientes com transplante hepático que apresentam insuficiência hepática pós-transplante podem apresentar risco aumentado de insuficiência renal secundária a concentrações elevadas de tacrolimus no sangue; monitore esses pacientes de perto e considere o ajuste da dose.

    Insuficiência Renal

    Potencial para nefrotoxicidade; monitorar o paciente de perto. Ajustes de dosagem recomendados.

    Raça

    Pacientes negros transplantados renais podem necessitar de doses mais altas do que pacientes de outras raças para manter concentrações mínimas comparáveis ​​do medicamento no sangue total.

    Pacientes afro-americanos e hispânicos apresentam risco aumentado de novos sintomas. diabetes pós-transplante. Monitore as concentrações de glicose no sangue e trate adequadamente.

    Efeitos adversos comuns

    Transplante renal (≥30% dos pacientes que recebem produtos de liberação imediata): infecção, tremor, hipertensão, função renal anormal, constipação, diarreia, dor de cabeça, dor abdominal, insônia , náusea, hipomagnesemia, infecção do trato urinário, hipofosfatemia, edema periférico, astenia, dor, hiperlipidemia, hipercalemia e anemia. As reações adversas mais comuns relatadas em ≥30% dos pacientes que receberam cápsulas de liberação prolongada de tacrolimus foram: diarréia, constipação, náusea, edema periférico, tremor e anemia. As reações adversas mais comuns relatadas em ≥30% dos pacientes que receberam comprimidos de liberação prolongada de tacrolimus foram: infecção e diarreia.

    Transplante de fígado (≥40% dos pacientes que receberam produtos de liberação imediata): tremor, dor de cabeça, diarreia, hipertensão, náusea, função renal anormal, dor abdominal, insônia, parestesia, anemia, dor, febre, astenia, hipercalemia, hipomagnesemia e hiperglicemia.

    Transplante de coração (≥15% dos pacientes que recebem tratamento imediato- produtos de liberação): função renal anormal, hipertensão, diabetes mellitus, infecção por CMV, tremor, hiperglicemia, leucopenia, infecção, anemia, bronquite, derrame pericárdico, infecção do trato urinário e hiperlipidemia.

    Transplante de pulmão: reações adversas relatados de pacientes que receberam produtos de liberação imediata foram semelhantes aos de pacientes transplantados renais, cardíacos ou hepáticos tratados com tacrolimus.

    Que outras drogas afetarão Tacrolimus (Systemic)

    Metabolizado pelas isoenzimas CYP, principalmente CYP3A.

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    As interações farmacocinéticas são prováveis ​​com medicamentos que são inibidores ou indutores potentes do CYP3A, possivelmente resultando em aumento ou diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus. Se tais medicamentos forem usados ​​concomitantemente, monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário.

    Medicamentos e alimentos específicos

    Droga ou alimento

    Interação

    Comentários

    Inibidores da ECA

    Risco de hipercalemia

    Considere cuidadosamente o uso concomitante

    Álcool

    O álcool pode modificar a taxa de liberação de cápsulas e comprimidos de tacrolimus e aumentar o risco de doenças graves. reações adversas (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Instrua os pacientes a evitar bebidas alcoólicas

    Amiodarona

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARBs)

    Risco de hipercalemia.

    Considere cuidadosamente o uso concomitante.

    Antiácidos (contendo alumínio e magnésio)

    Possível aumento das concentrações de tacrolimus no sangue e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitorar concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína)

    Possível diminuição das concentrações de tacrolimus no sangue; possível aumento das concentrações séricas de fenitoína

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Antifúngicos, azóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol)

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e aumento do risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Cetoconazol: O uso oral concomitante diminui substancialmente a depuração aparente do tacrolimus oral; depuração do tacrolimus IV não substancialmente alterada

    O monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total deve começar dentro de 1-3 dias; ajustar a dosagem conforme necessário

    Reduzir a dose de tacrolimus (para voriconazol e posaconazol, administrar um terço da dose original)

    Antimicobacterianos (rifabutina, rifampicina)

    Possível diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Agentes bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil)

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de efeitos adversos graves reações (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Caspofungina

    Possível diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Cloranfenicol

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus

    O monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total deve ser iniciado dentro de 1-3 dias; ajuste a dosagem conforme necessário.

    Cimetidina

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Ciclosporina

    Possível aumento das concentrações de tacrolimus no sangue; nefrotoxicidade aditiva/sinérgica

    Evitar o uso concomitante

    Permitir que decorram ≥24 horas entre a descontinuação da ciclosporina e o início do tacrolimus e vice-versa; atrasar ainda mais a transferência para o agente alternativo se as concentrações sanguíneas de ciclosporina ou tacrolimus estiverem elevadas

    Terapia antiviral de ação direta (DAA)

    A farmacocinética do tacrolimus pode ser afetada por alterações na função hepática durante a terapia com AAD, relacionada à eliminação do vírus HCV

    Monitore as concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total durante a terapia e ajuste a dose de tacrolimus, se necessário

    Danazol

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Diuréticos poupadores de potássio

    Risco de hipercalemia

    Considere cuidadosamente o uso concomitante

    Estrogênios (etinilestradiol)

    Possível aumento concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Toranja ou suco de toranja

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Evite o uso concomitante

    Inibidores da protease do HIV (por exemplo, Nelfinavir, ritonavir)

    Possível aumento das concentrações de tacrolimus no sangue e aumento do risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    O monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total deve começar dentro de 1-3 dias ; ajustar a dosagem conforme necessário

    Agentes imunossupressores

    Risco de supressão excessiva do sistema imunológico e suscetibilidade associada à infecção e risco de linfoma

    Usar com cautela

    Letermovir

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e aumento do risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    O monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total deve começar dentro de 1-3 dias; ajustar a dosagem conforme necessário

    Antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, troleandomicina)

    Possível aumento das concentrações de tacrolimus no sangue e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    O monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total deve começar dentro de 1-3 dias; ajustar a dosagem conforme necessário

    Metilprednisolona, ​​prednisolona

    Possível diminuição das concentrações de tacrolimus no sangue

    Monitorar as concentrações de tacrolimus no sangue e ajustar a dosagem conforme necessário

    Metoclopramida

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Ácido micofenólico (MPA)

    Possível aumento da exposição ao MPA

    Monitore as reações adversas associadas ao MPA e reduza a dose do produto MPA conforme necessário.

    Nefazodona

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus

    Monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total. Ajuste a dosagem conforme necessário

    Medicamentos nefrotóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos, anfotericina B, cisplatina, ganciclovir)

    Possível risco aumentado de nefrotoxicidade

    Use com cautela

    Inibidores da bomba de prótons (lansoprazol, omeprazol)

    Possível aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimus e risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Extratos de Schisandra sphenanthera

    Possível aumento das concentrações de tacrolimus no sangue e aumento do risco de reações adversas graves (por exemplo, neurotoxicidade, prolongamento do intervalo QT)

    O monitoramento precoce e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus no sangue total deve começar dentro de 1-3 dias; ajustar a dosagem conforme necessário

    Sirolimus

    Possível diminuição da exposição ao tacrolimus. Aumento do risco de trombose da artéria hepática, perda do enxerto e morte em receptores de transplante de fígado de novo

    Aumento do risco de comprometimento da função renal em receptores de transplante cardíaco

    Uso concomitante não recomendado

    São. Erva de João

    Possível diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus

    Monitore as concentrações sanguíneas de tacrolimus e ajuste a dosagem conforme necessário

    Vacinas

    Possível diminuição da resposta à vacinação

    Evite o uso de vacinas vivas

    As vacinas inativadas podem não ser suficientemente imunogênicas durante o tratamento

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