Tezacaftor and Ivacaftor

Nomes de marcas: Symdeko
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Tezacaftor and Ivacaftor

Fibrose Cística

Tratamento da fibrose cística em pacientes ≥6 anos de idade que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR ou que têm pelo menos 1 mutação no gene CFTR que responde ao medicamento combinado regime.

Designado medicamento órfão pela FDA para o tratamento da fibrose cística.

Se o genótipo do paciente não for conhecido, use um teste de mutação de fibrose cística aprovado pela FDA para detectar a presença de CFTR. mutações seguidas de verificação com sequenciamento bidirecional quando recomendado pelas instruções do teste de mutação.

A diretriz pulmonar da Cystic Fibrosis Foundation de 2018 aborda especificamente o uso de moduladores CFTR em pacientes com fibrose cística. Tezacaftor/ivacaftor foi aprovado após a publicação da diretriz e, portanto, não é abordado.

Relacionar drogas

Como usar Tezacaftor and Ivacaftor

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Selecionar pacientes para tratamento com tezacaftor/ivacaftor com base no fato de terem 2 cópias da mutação F508del ou pelo menos uma mutação no gene CFTR que responde ao tezacaftor/ivacaftor com base em dados clínicos e/ou de ensaios in vitro. Se o genótipo do paciente for desconhecido, use um teste de mutação de fibrose cística aprovado pela FDA para detectar a presença de uma mutação CFTR seguido de verificação com sequenciamento bidirecional quando recomendado pelas instruções do teste de mutação.
  • Obter concentrações séricas basais de ALT e AST.
  • Exames oftalmológicos iniciais recomendados em pacientes pediátricos.

    • Monitoramento de pacientes
  • Avalie as concentrações séricas de ALT e AST a cada 3 meses durante o primeiro ano de terapia e anualmente a partir de então. Em pacientes com histórico de elevações de ALT ou AST, considerar um monitoramento mais frequente. Monitore de perto os pacientes que desenvolvem concentrações aumentadas de ALT, AST ou bilirrubina até que as anormalidades sejam resolvidas.
  • Exames oftalmológicos de acompanhamento recomendados em pacientes pediátricos.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral com alimentos que contenham gordura (por exemplo, ovos, queijo, nozes, leite integral, carnes, alimentos preparados com manteiga ou óleos ) para aumentar a absorção sistêmica do medicamento.

    Engula os comprimidos inteiros.

    Dosagem

    Disponível como um kit contendo 4 blisters semanais de 7 comprimidos contendo 100 mg de tezacaftor em combinação fixa com 150 mg de ivacaftor embalado com 7 comprimidos contendo 150 mg de ivacaftor de entidade única.

    Também disponível como um kit contendo 4 blisters semanais de 7 comprimidos contendo 50 mg de tezacaftor em dose fixa combinação com 75 mg de ivacaftor embalado com 7 comprimidos contendo 75 mg de ivacaftor de entidade única.

    Pacientes pediátricos

    Fibrose cística Oral

    Crianças de 6 a <12 anos de idade com peso <30 kg : Tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg uma vez ao dia pela manhã e ivacaftor de entidade única 75 mg uma vez ao dia à noite (tomados com aproximadamente 12 horas de intervalo).

    Crianças de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg: Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez ao dia pela manhã e ivacaftor de entidade única 150 mg uma vez ao dia à noite (tomados com aproximadamente 12 horas de intervalo).

    Crianças ≥12 anos de idade: Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez ao dia pela manhã e ivacaftor de entidade única 150 mg uma vez ao dia à noite (tomados com aproximadamente 12 horas de intervalo).

    Ajuste posológico necessário quando usado concomitantemente com inibidores moderados ou fortes do CYP3A.

    Modificação posológica para uso concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A Oral

    Pacientes pediátricos de 6 a <12 anos de idade com peso <30 kg recebendo um inibidor moderado do CYP3A (por exemplo, eritromicina, fluconazol): administrar tezacaftor 50 mg / ivacaftor 75 mg comprimidos de combinação fixa uma vez em dias alternados e ivacaftor de entidade única 75 mg uma vez em dias alternados, em dias alternados no manhã. Não administre a dose noturna de 75 mg de ivacaftor de unidade única nesses pacientes.

    Pacientes pediátricos de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg recebendo um inibidor moderado do CYP3A ( por exemplo, eritromicina, fluconazol): administrar 100 mg/ivacaftor 150 mg comprimidos de combinação fixa uma vez em dias alternados e ivacaftor de entidade única 150 mg uma vez em dias alternados, em dias alternados pela manhã. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Pacientes pediátricos ≥12 anos de idade recebendo um inibidor moderado do CYP3A (por exemplo,., eritromicina, fluconazol) : administrar tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg comprimidos de combinação fixa uma vez em dias alternados e ivacaftor de entidade única 150 mg uma vez em dias alternados, em dias alternados pela manhã. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Pacientes pediátricos de 6 a <12 anos de idade com peso <30 kg recebendo um forte inibidor do CYP3A ( por exemplo, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol): administrar comprimidos de combinação fixa de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo. Não administre a dose noturna de 75 mg de ivacaftor de unidade única nesses pacientes.

    Pacientes pediátricos de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg recebendo um inibidor forte do CYP3A ( por exemplo, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol): administrar comprimidos de combinação fixa de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Pacientes pediátricos ≥12 anos de idade recebendo um inibidor forte do CYP3A (por exemplo, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol): administrar comprimidos de combinação fixa de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Adultos

    Fibrose Cística Oral

    Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez ao dia pela manhã e dose única entidade ivacaftor 150 mg uma vez ao dia à noite (tomado com aproximadamente 12 horas de intervalo).

    Ajuste posológico necessário quando usado concomitantemente com inibidores moderados ou fortes do CYP3A.

    Modificação da dosagem para uso concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A Oral

    Uso concomitante de um inibidor moderado do CYP3A (por exemplo, eritromicina, fluconazol): administrar tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg comprimidos de combinação fixa uma vez em dias alternados e ivacaftor de entidade única 150 mg uma vez em dias alternados, administrados em dias alternados pela manhã. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única.

    Uso concomitante de um inibidor forte do CYP3A (por exemplo, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol) : administrar comprimidos de combinação fixa de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única.

    Populações Especiais

    Compromisso Hepático

    Compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh): Não é necessário ajuste de dose.

    Pacientes de 6 a <12 anos de idade pesando <30 kg com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh): tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg uma vez ao dia pela manhã. Não administre a dose noturna de 75 mg de ivacaftor de unidade única nesses pacientes.

    Pacientes de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh) : tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez ao dia pela manhã. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Pacientes ≥12 anos de idade com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh): tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez ao dia pela manhã. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Pacientes de 6 a <12 anos de idade, pesando <30 kg, com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) : tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg uma vez ao dia pela manhã ou com menos frequência. Não administre a dose noturna de 75 mg de ivacaftor de unidade única nesses pacientes.

    Pacientes de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) : tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez ao dia pela manhã ou com menos frequência. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Pacientes ≥12 anos de idade com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh): tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez por dia de manhã ou com menor frequência. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes.

    Insuficiência Renal

    Compromisso renal leve a moderado: Não é necessário ajuste de dose.

    Compromisso renal grave ou doença renal em estágio terminal (DRT): Recomenda-se cautela.

    Pacientes geriátricos

    Não há recomendações de dosagem específicas neste momento.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Nenhuma.
    • Avisos/Precauções

    Efeitos hepáticos

    Concentrações elevadas de ALT ou AST relatadas.

    Avaliar as concentrações séricas de ALT e AST antes do início da terapia, a cada 3 meses durante o primeiro ano e anualmente a partir de então. Em pacientes com histórico de elevações de ALT ou AST, considerar um monitoramento mais frequente. Monitore de perto os pacientes que desenvolvem concentrações aumentadas de ALT, AST ou bilirrubina até que as anormalidades desapareçam.

    Interrompa a terapia em pacientes com elevações de ALT ou AST >5 vezes o LSN ou naqueles com elevações de ALT ou AST >3 vezes o LSN quando associado a concentrações elevadas de bilirrubina >2 vezes o LSN. Após a resolução das elevações de ALT ou AST, considere os benefícios e riscos de retomar a terapia.

    Interações com indutores do CYP3A

    O uso concomitante com indutores fortes do CYP3A diminui substancialmente a exposição sistêmica do ivacaftor e pode diminuir a exposição do tezacaftor; exposições diminuídas podem reduzir a eficácia terapêutica. O uso concomitante com indutores fortes do CYP3A não é recomendado. (Veja Interações.)

    Efeitos oculares

    Opacidades do cristalino ocular (não de natureza congênita) relatadas em pacientes pediátricos recebendo terapia combinada de tezacaftor/ivacaftor ou monoterapia com ivacaftor. Exames oftalmológicos iniciais e de acompanhamento recomendados em pacientes pediátricos.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Dados disponíveis limitados relativamente à utilização da terapêutica combinada tezacaftor/ivacaftor ou dos seus componentes individuais em mulheres grávidas. Não foram observadas evidências de teratogenicidade ou efeitos adversos no desenvolvimento fetal em animais recebendo tezacaftor ou ivacaftor. Não existem dados disponíveis em animais sobre a utilização concomitante de tezacaftor e ivacaftor. Transferência placentária de tezacaftor observada em ratas grávidas; transferência placentária de ivacaftor observada em ratas e coelhas grávidas.

    Lactação

    Distribuído no leite em ratos; não se sabe se é distribuído no leite humano. Considere os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde e a importância clínica da terapia para a mulher ao decidir se deve ter cautela ou interromper a amamentação. Efeitos de tezacaftor/ivacaftor em combinação fixa em lactentes ou produção de leite desconhecidos.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas em pacientes pediátricos <6 anos de idade.

    Eficácia em pacientes 6 a <12 anos de idade extrapolados a partir dos resultados de eficácia em pacientes ≥12 anos de idade com suporte de análises farmacocinéticas populacionais que demonstram exposições semelhantes ao medicamento em pacientes de 6 a <12 anos de idade e naqueles ≥12 anos de idade. Perfil de segurança em pacientes de 6 a <12 anos de idade semelhante ao observado em pacientes ≥12 anos de idade.

    Uso geriátrico

    Experiência insuficiente em pacientes ≥65 anos de idade para determinar se os pacientes geriátricos respondem de maneira diferente dos adultos mais jovens.

    Insuficiência hepática

    Insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh): Efeito na farmacocinética não estudada; não é necessário ajuste posológico.

    Compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh): Exposição aumentada; redução da dose recomendada.

    Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh): Efeito na farmacocinética não estudado, mas é esperado aumento da exposição. Use com cautela e em dosagem reduzida após pesar os riscos e benefícios da terapia.

    Insuficiência Renal

    Não estudado em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou naqueles com doença renal terminal.

    Leve ou moderada insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose.

    Compromisso renal grave (Clcr ≤30 mL/minuto) ou DRT: Use com cautela.

    Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos (≥3% dos pacientes): dor de cabeça, náusea, congestão nasal, tontura.

    Que outras drogas afetarão Tezacaftor and Ivacaftor

    Tezacaftor é um substrato das isoenzimas CYP3A (por exemplo, CYP3A4, CYP3A5), transporte de glicoproteína P (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1.

    Ivacaftor é um substrato sensível do CYP3A. In vitro, o ivacaftor tem potencial para inibir o CYP3A e a P-gp, e também pode inibir o CYP2C9.

    Medicamentos que afetam ou são metabolizados pelas enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP3A: Não é necessário ajuste posológico.

    Inibidores fortes do CYP3A: interação farmacocinética (possível aumento da exposição ao tezacaftor e ao ivacaftor). Reduza a dose para tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg em combinação fixa duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo. Não administre 150 mg de ivacaftor de entidade única.

    Inibidores moderados do CYP3A: Interação farmacocinética (possível aumento da exposição ao tezacaftor e ao ivacaftor). Em adultos, crianças ≥12 anos de idade e crianças de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg, reduzir a dose para tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg em combinação fixa uma vez em dias alternados em combinação com ivacaftor 150 mg de entidade única uma vez em dias alternados, administrado em dias alternados. Não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única nesses pacientes. Em crianças com idade entre 6 e <12 anos e peso <30 kg, reduzir a dose para 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor em combinação fixa, uma vez em dias alternados, em combinação com 75 mg de ivacaftor de entidade única, uma vez em dias alternados, administrados em dias alternados. Não administre a dose noturna de 75 mg de ivacaftor de entidade única nesses pacientes.

    Indutores fortes do CYP3A: Interação farmacocinética (diminuição da exposição ao ivacaftor; diminuição da exposição ao tezacaftor é esperada). O uso concomitante não é recomendado.

    Medicamentos afetados pelo transporte da glicoproteína P

    Substratos da gp-P: interação farmacocinética (possível aumento da exposição, efeito terapêutico prolongado ou aumento do risco de efeitos adversos do medicamento substrato). Utilizar substratos P-gp com índice terapêutico estreito concomitantemente com cautela; monitorar os pacientes adequadamente.

    Medicamentos Específicos

    Medicamentos ou Alimentos

    Interação

    Comentários

    Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína)

    Possível diminuição da exposição ao tezacaftor e ivacaftor e redução da eficácia do tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante não recomendado

    Antifúngicos , azóis (fluconazol, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol)

    Itraconazol: o uso concomitante com tezacaftor/ivacaftor resulta em aumento de 4 e 15,6 vezes nas AUCs de tezacaftor e ivacaftor, respectivamente

    Fluconazol: A utilização concomitante com ivacaftor resulta num aumento de três vezes na AUC do ivacaftor; o uso concomitante com tezacaftor pode aumentar a exposição ao tezacaftor aproximadamente duas vezes

    Itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol: Em adultos, crianças ≥12 anos de idade e crianças de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg, reduzir dosagem de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo (não administre a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única); em crianças de 6 a <12 anos de idade com peso <30 kg, reduzir a dose para 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor duas vezes por semana, com aproximadamente 3–4 dias de intervalo (não administrar a dose noturna de 75 mg de ivacaftor de entidade única)

    Fluconazol: Em adultos, crianças ≥12 anos de idade e crianças de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg, reduzir a dose para tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez em dias alternados e ivacaftor de entidade única 150 mg em dias alternados, administrados em dias alternados (não administrar a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única); em crianças de 6 a <12 anos de idade com peso <30 kg, reduzir a dose para tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg em combinação fixa uma vez em dias alternados em combinação com ivacaftor de entidade única 75 mg uma vez em dias alternados, administrado em dias alternados ( não administre a dose noturna de ivacaftor 75 mg de entidade única)

    Antimicobacterianos (rifabutina, rifampicina)

    Rifabutina: Possível diminuição da exposição ao tezacaftor e ivacaftor e redução da eficácia do tezacaftor/ivacaftor

    Rifampicina: Diminuição da exposição ao ivacaftor em 89%; também é esperada uma diminuição da exposição ao tezacaftor; possível redução da eficácia de tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante não recomendado

    Ciprofloxacina

    Nenhum efeito clinicamente importante nas exposições ao tezacaftor ou ivacaftor

    Dosagem ajuste não necessário

    Digoxina

    Aumento da exposição à digoxina; possível efeito terapêutico prolongado da digoxina ou risco aumentado de efeitos adversos associados à digoxina

    Usar concomitantemente com cautela e monitorar adequadamente

    Eritromicina

    Possível aumento da exposição ao tezacaftor e ao ivacaftor

    Em adultos, crianças ≥12 anos de idade e crianças de 6 a <12 anos de idade com peso ≥30 kg, reduzir a dose para tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg uma vez em dias alternados e ivacaftor de entidade única 150 mg uma vez por vez outro dia, administrado em dias alternados (não administrar a dose noturna de ivacaftor 150 mg de entidade única); em crianças de 6 a <12 anos de idade com peso <30 kg, reduzir a dose para tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg em combinação fixa uma vez em dias alternados em combinação com ivacaftor de entidade única 75 mg uma vez em dias alternados, administrado em dias alternados ( não administre a dose noturna de ivacaftor 75 mg de entidade única)

    Estrogênios e progestágenos

    Etinilestradiol e noretindrona: Nenhum efeito substancial nas exposições de etinilestradiol, noretindrona, tezacaftor ou ivacaftor

    Contraceptivos hormonais: não se espera que o uso concomitante afete a eficácia dos contraceptivos hormonais

    Toranja ou suco de toranja

    Possível aumento da exposição ao tezacaftor e ao ivacaftor

    Evite o uso concomitante

    Imunossupressores (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

    Possíveis exposições aumentadas a imunossupressores, efeito terapêutico prolongado ou risco aumentado de efeitos adversos associados a imunossupressores

    Usar concomitantemente com cautela; monitorar os pacientes adequadamente

    Pitavastatina

    Nenhum efeito substancial na exposição à pitavastatina

    St. Erva de São João (Hypericum perforatum)

    Possível diminuição da exposição ao tezacaftor e ivacaftor e redução da eficácia do tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante não recomendado

    Sulfonilureias

    Glimepirida, glipizida: Possível aumento da exposição à glimepirida ou glipizida (substratos do CYP2C9)

    Usar concomitantemente com cautela

    Varfarina

    Possível aumento da exposição à varfarina (CYP2C9 substrato)

    Monitorar INR

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