Tremelimumab

Effets indésirables d'origine immunitaire graves et mortels

Le trémélimumab peut potentiellement induire des effets indésirables d'origine immunitaire.

Des effets indésirables d'origine immunitaire graves ou mortels peuvent survenir dans n'importe quel organe. système ou tissu. Peut survenir à tout moment après le début du tremelimumab en association avec le durvalumab ; ces réactions se manifestent généralement pendant le traitement, mais peuvent également se manifester après l'arrêt du traitement.

L'identification et la prise en charge précoces des effets indésirables d'origine immunitaire sont essentielles pour garantir la sécurité du traitement. Surveiller les signes et symptômes qui peuvent être des manifestations cliniques d’effets indésirables sous-jacents d’origine immunitaire. Évaluez les paramètres chimiques cliniques, y compris les enzymes hépatiques, la créatinine, le taux d'hormone adrénocorticotrope et la fonction thyroïdienne, au départ et avant chaque dose. Gérer médicalement les effets indésirables d'origine immunitaire rapidement et orienter vers une consultation spécialisée, le cas échéant.

Retenir ou interrompre définitivement le tremelimumab et le durvalumab en fonction de leur gravité ; se référer au tableau 3 pour les modifications thérapeutiques recommandées pour les effets indésirables spécifiques à médiation immunitaire. De manière générale, si une interruption ou un arrêt du traitement est nécessaire, administrer une corticothérapie systémique (prednisone 1 à 2 mg/kg par jour ou équivalent) jusqu'à amélioration jusqu'au grade 1 ou moins. En cas d'amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, commencez à diminuer les corticostéroïdes et continuez à diminuer pendant ≥ 1 mois. Envisager l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques si les effets indésirables à médiation immunitaire ne sont pas contrôlés par une corticothérapie.

Les effets indésirables à médiation immunitaire répertoriés ci-dessous peuvent ne pas inclure toutes les réactions à médiation immunitaire possibles.

Pneumonite à médiation immunitaire : Une pneumopathie à médiation immunitaire (y compris des événements de grade 3 et mortels) a été rapportée chez des patients recevant du tremelimumab en association avec du durvalumab et/ou une chimiothérapie à base de platine. Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques pour traiter une pneumopathie à médiation immunitaire ; certains nécessitaient d’autres immunosuppresseurs. Même si la pneumopathie s'est résolue dans la plupart des cas, elle a conduit à l'arrêt du traitement chez certains patients.

Colite à médiation immunitaire : Le trémélimumab en association avec le durvalumab peut provoquer une colite à médiation immunitaire (y compris de grade 3). événements) qui est fréquemment associée à la diarrhée. Dans les études cliniques, tous les patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques pour gérer la colite et la plupart des corticostéroïdes à forte dose ont été nécessaires (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) ; certains patients ont également reçu d'autres immunosuppresseurs. Bien que les événements se soient résolus chez la plupart des patients, ils ont entraîné un arrêt définitif chez certains patients.

Infection/réactivation du cytomégalovirus signalée chez des patients atteints de colite à médiation immunitaire réfractaire aux corticostéroïdes. En cas de colite réfractaire aux corticostéroïdes, envisager de répéter le bilan infectieux pour exclure d’autres étiologies. Perforation intestinale observée dans d'autres études sur le tremelimumab en association avec le durvalumab.

Hépatite à médiation immunitaire :Une hépatite à médiation immunitaire (y compris des événements de grade 3 et 4 et des événements mortels) est survenue avec le tremelimumab en association avec le durvalumab. Dans les études cliniques, des corticostéroïdes systémiques ont été utilisés pour gérer l'hépatite à médiation immunitaire chez tous les patients et tous les patients ont nécessité une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) ; certains patients ont eu besoin d'autres immunosuppresseurs. L'hépatite s'est résolue chez moins de la moitié des patients, mais a conduit à un arrêt définitif du traitement chez certains patients.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire :Insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire, y compris les événements de grade 3, rapportée avec le tremelimumab en association avec le durvalumab. En cas d'insuffisance surrénalienne de grade 2 ou supérieur, instaurer un traitement symptomatique, y compris un remplacement hormonal selon les indications cliniques. Dans les études cliniques, des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez tous les patients. Les événements ont été résolus chez certains patients.

Hypophysite à médiation immunitaire : Le tremelimumab en association avec le durvalumab peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire (y compris des événements de grade 3). L'hypophysite peut présenter des symptômes aigus associés à un effet de masse (par exemple, maux de tête, photophobie ou coupures du champ visuel). L'hypophysite peut conduire à un hypopituitarisme. Initier un traitement symptomatique, y compris un traitement hormonal substitutif, selon les indications cliniques. Dans les études cliniques, la plupart des patients atteints d'hypophysite et d'hypopituitarisme à médiation immunitaire ont nécessité des corticostéroïdes systémiques et certains patients ont également eu besoin d'un traitement endocrinien. Ces événements ont disparu chez certains patients.

Troubles thyroïdiens :Le tremelimumab, en association avec le durvalumab, peut provoquer des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, notamment une thyroïdite (qui peut être présente avec ou sans endocrinopathie), hyperthyroïdie (y compris les événements de grade 3) et hypothyroïdie (qui peut suivre une hyperthyroïdie). Initier un traitement hormonal substitutif pour l’hypothyroïdie ou instaurer une prise en charge médicale de l’hyperthyroïdie selon les indications cliniques. Dans les essais cliniques, des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires chez certains patients souffrant d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie ou de thyroïdite ; tous ou la plupart des patients ont eu besoin d'un autre traitement (par ex. traitement hormonal substitutif, thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, perchlorate, inhibiteurs calciques, bêtabloquants). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez la plupart des patients, tandis que l'hypothyroïdie et la thyroïdite se sont résolues chez certains patients.

Diabète sucré de type 1 :Le diabète sucré de type 1 peut se manifester par une acidocétose diabétique. Surveillez les patients pour détecter l’hyperglycémie et d’autres signes et symptômes du diabète. Initier un traitement à l’insuline selon les indications cliniques.

Néphrite à médiation immunitaire avec dysfonctionnement rénal :Néphrite à médiation immunitaire avec dysfonctionnement rénal (y compris les événements de grade 3) rapportée avec le tremelimumab en association avec le durvalumab. Des corticostéroïdes systémiques étaient nécessaires chez tous les patients. Chez certains patients, les événements se sont résolus ; la néphrite à médiation immunitaire a entraîné un arrêt définitif chez certains patients.

Réactions dermatologiques à médiation immunitaire : Le tremelimumab en association avec le durvalumab peut provoquer une éruption cutanée ou une dermatite à médiation immunitaire, y compris de grade 3 et 4 événements. Une dermatite exfoliative, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une nécrolyse épidermique toxique (TEN), s'est produite avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Les émollients topiques et/ou les corticostéroïdes topiques peuvent suffire pour traiter les éruptions cutanées non exfoliatives légères à modérées. Dans les études cliniques, tous les patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques pour gérer les éruptions cutanées ou les dermatites à médiation immunitaire ; d'autres immunosuppresseurs étaient rarement nécessaires. Les événements dermatologiques ont été résolus chez la plupart des patients, bien qu'un arrêt définitif ait été nécessaire dans certains cas.

Pancreatite à médiation immunitaire : Le trémélimumab en association avec le durvalumab peut provoquer une pancréatite à médiation immunitaire, y compris de grade 3. ou 4 événements. Dans les études cliniques, tous les patients ont nécessité une corticothérapie systémique (une corticothérapie à haute dose était nécessaire chez la plupart des patients) ; la pancréatite s'est résolue chez la plupart des patients.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire :Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus à une incidence de <1 % chacun chez les patients ayant reçu tremelimumab en association avec durvalumab ou ont été rapportés avec l'utilisation d'autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.

Cardiaque/vasculaire : Myocardite, péricardite, vascularite.

Système nerveux : Méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune.

Oculaire : Uvéite, iritis et autres toxicités inflammatoires oculaires observées ; certains cas peuvent être associés à un décollement de rétine. Différents degrés de déficience visuelle, y compris la cécité, peuvent survenir. Si l'uvéite survient en association avec d'autres effets indésirables d'origine immunitaire, envisagez un syndrome de type Vogt-Koyanagi-Harada ; cette affection peut nécessiter une corticothérapie systémique pour réduire le risque de perte de vision permanente.

GI : Gastrite, duodénite.

Tissus musculo-squelettiques et conjonctifs troubles : Myosite/polymyosite, rhabdomyolyse et séquelles associées, notamment insuffisance rénale, arthrite, polymyalgie rhumatismale.

Endocrinien : Hypoparathyroïdie.

Autre (hématologique/immunitaire) : Anémie hémolytique, anémie aplasique, lymphohistiocytose hémophagocytaire, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite nécrosante histiocytaire (lymphadénite de Kikuchi), sarcoïdose, thrombocytopénie immunitaire.

Réactions liées à la perfusion

Réactions liées à la perfusion graves ou potentiellement mortelles signalées avec le tremelimumab en association avec le durvalumab.

Surveiller les signes et symptômes des réactions liées à la perfusion. Interrompre, ralentir le rythme ou arrêter définitivement le tremelimumab et le durvalumab en fonction de la gravité ; se référer au tableau 3 pour des recommandations spécifiques. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2, envisagez une prémédication avec les doses suivantes.

Toxicité Embryo-Fœtale

D'après les résultats d'études animales et le mécanisme d'action du tremelimumab, le médicament peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Des études animales ont montré que le blocage du CTLA-4 est associé à une incidence plus élevée de fausses couches.

Informez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tremelimumab et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament.

Immunogénicité

Il existe un potentiel d'immunogénicité avec le traitement par trémélimumab. Dans les études HIMALAYA et POSEIDON, des anticorps anti-tremelimumab ont été détectés respectivement chez 11 et 14 % des patients. Ces anticorps anti-trémélimumab n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la sécurité du tremélimumab ; cependant, l'effet des anticorps anti-médicament et des anticorps neutralisants sur l'efficacité du médicament est inconnu.

Populations spécifiques

Aucune donnée disponible sur l'utilisation du tremelimumab chez la femme enceinte. Cependant, d'après les résultats d'études animales et son mécanisme d'action, le tremelimumab peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans un modèle murin de grossesse, le blocage de CTLA-4 était associé à un risque accru de rejet du fœtus en développement et de mort fœtale à médiation immunitaire.

On sait que les IgG2 humaines traversent la barrière placentaire ; par conséquent, le tremelimumab peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Informez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si le tremelimumab est distribué dans le lait maternel ; les effets du médicament sur les nourrissons allaités ou sur la production de lait sont également inconnus. Les IgG maternelles sont connues pour être présentes dans le lait maternel. Les effets d’une exposition gastro-intestinale locale et d’une exposition systémique limitée au tremelimumab chez l’enfant allaité sont inconnus. En raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par le tremelimumab et pendant 3 mois après la dernière dose.

Le tremelimumab peut provoquer des effets indésirables graves chez le fœtus. nocif lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Effectuez un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de commencer le tremelimumab.

Recommandez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le tremelimumab et pendant 3 mois après la dernière dose.

L'innocuité et l'efficacité du tremelimumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable ou d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique traités par le tremelimumab en association avec le durvalumab, aucune différence globale en matière de sécurité ou l'efficacité du tremelimumab observée chez les patients âgés de ≥ 65 ans par rapport aux adultes plus jeunes.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine < 3 fois la LSN et toute AST ). L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la LSN et tout ASAT) sur la pharmacocinétique est inconnu.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (Clcr 30–89 mL /min). L'effet d'une insuffisance rénale sévère (Clcr 15–29 mL/min) sur la pharmacocinétique est inconnu.