Tremelimumab

심각하고 치명적인 면역매개 이상반응

트레멜리무맙은 면역매개 이상반응을 유발할 가능성이 있습니다.

심각하거나 치명적인 면역매개 이상반응은 모든 기관에서 발생할 수 있습니다. 시스템 또는 조직. durvalumab과 함께 tremelimumab을 시작한 후 언제든지 발생할 수 있습니다. 이러한 반응은 일반적으로 치료 중에 나타나지만 치료 중단 후에도 나타날 수 있습니다.

면역 매개 이상반응의 조기 식별 및 관리는 치료 안전성을 보장하는 데 필수적입니다. 근본적인 면역매개 이상반응의 임상적 징후일 수 있는 징후 및 증상을 모니터링하십시오. 기준 시점과 각 투여 전 간 효소, 크레아티닌, 부신피질 자극 호르몬 수치, 갑상선 기능을 포함한 임상 화학을 평가합니다. 면역매개 이상반응을 의학적으로 즉시 관리하고, 적절하게 전문 상담을 의뢰하세요.

중증도에 따라 트레멜리무맙과 더발루맙을 보류하거나 영구적으로 중단합니다. 특정 면역매개 이상반응에 대해 권장되는 치료 변형은 표 3을 참조하십시오. 일반적으로 치료 중단 또는 중단이 필요한 경우 1등급 이하로 개선될 때까지 전신 코르티코스테로이드 요법(프레드니손 1~2mg/kg/일 또는 이에 상응하는 용량)을 투여합니다. 1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 감량을 시작하고 1개월 이상 계속 감량한다. 면역매개성 이상반응이 코르티코스테로이드 치료로 조절되지 않는 경우 다른 전신 면역억제제의 투여를 고려하십시오.

아래에 나열된 면역매개성 이상반응에는 가능한 모든 면역매개 반응이 포함되지 않을 수도 있습니다.

면역 매개성 폐렴: 더발루맙 및/또는 백금 기반 화학요법과 트레멜리무맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개성 폐렴(3등급 및 치명적인 사건 포함)이 보고되었습니다. 모든 환자는 면역매개성 폐렴을 치료하기 위해 전신 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 일부는 다른 면역억제제가 필요했습니다. 대부분의 경우 폐렴은 해결되었지만 일부 환자에서는 치료가 중단되었습니다.

면역 매개성 대장염: 트레멜리무맙을 더발루맙과 병용하면 면역 매개성 대장염(3등급 포함)을 유발할 수 있습니다. 사건) 설사와 자주 연관됩니다. 임상 연구에서 모든 환자는 대장염 관리를 위해 전신 코르티코스테로이드와 가장 필요한 고용량 코르티코스테로이드(매일 최소 40mg의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량)를 투여받았습니다. 일부 환자들은 다른 면역억제제도 투여받았습니다. 대부분의 환자에서는 문제가 해결되었지만 일부 환자에서는 영구적인 중단이 발생했습니다.

코르티코스테로이드 불응성 면역 매개 대장염 환자에서 거대세포바이러스 감염/재활성화가 보고되었습니다. 코르티코스테로이드 불응성 대장염의 경우, 대체 병인을 배제하기 위해 감염성 검사를 반복하는 것을 고려하십시오. 더발루맙과 트레멜리무맙을 병용한 다른 연구에서 장 천공이 관찰되었습니다.

면역 매개성 간염:두르발루맙과 트레멜리무맙을 병용할 때 면역 매개성 간염(3등급 및 4등급 및 치명적인 사례 포함)이 발생했습니다. 임상 연구에서 모든 환자의 면역매개성 간염을 관리하기 위해 전신 코르티코스테로이드가 사용되었으며 모든 환자는 고용량 코르티코스테로이드 요법(매일 최소 40mg의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량)이 필요했습니다. 일부 환자에게는 다른 면역억제제가 필요했습니다. 환자의 절반 미만에서 간염이 해결되었지만 일부 환자에서는 영구적인 투여 중단으로 이어졌습니다.

면역 매개성 부신 부전:트레멜리무맙과 더발루맙을 병용하여 보고된 3등급 사건을 포함한 일차 또는 속발성 부신 부전. 2등급 이상의 부신 부전의 경우 임상적으로 지시된 대로 호르몬 대체를 포함한 대증 치료를 시작합니다. 임상 연구에서는 모든 환자에게 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 일부 환자에서는 증상이 해결되었습니다.

면역 매개 뇌하수체염: 트레멜리무맙을 durvalumab과 병용하면 면역 매개 뇌하수체염(3등급 증상 포함)을 유발할 수 있습니다. 뇌하수체염은 종괴 효과와 관련된 급성 증상(예: 두통, 광선공포증 또는 시야 절단)으로 나타날 수 있습니다. 뇌하수체염은 뇌하수체 기능저하증으로 이어질 수 있습니다. 임상적으로 지시된 대로 호르몬 대체를 포함한 대증요법을 시작합니다. 임상 연구에서 면역 매개 뇌하수체염과 뇌하수체 기능 저하증이 있는 대부분의 환자는 전신 코르티코스테로이드가 필요했고 일부 환자는 내분비 요법도 필요했습니다. 일부 환자에서는 이러한 문제가 해결되었습니다.

갑상선 장애:durvalumab과 함께 Tremelimumab은 갑상선염(내분비병증 유무와 관계없이 나타날 수 있음)을 포함한 면역 매개 갑상선 장애를 유발할 수 있습니다. 갑상선 기능 항진증(3등급 사건 포함) 및 갑상선 기능 저하증(갑상선 기능 항진증 이후 발생할 수 있음). 갑상선 기능 저하증에 대한 호르몬 대체 요법을 시작하거나 임상적으로 지시된 대로 갑상선 기능 항진증에 대한 의학적 관리를 시작합니다. 임상 시험에서 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선염이 있는 일부 환자에게는 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 모든 또는 대부분의 환자는 다른 치료법(예: 호르몬 대체 요법, 티아마졸, 카르비마졸, 프로필티오우라실, 과염소산염, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제)이 필요했습니다. 대부분의 환자에서 갑상선 기능 항진증이 해결되었지만 일부 환자에서는 갑상선 기능 저하증과 갑상선염이 해결되었습니다.

제1형 당뇨병:제1형 당뇨병은 당뇨병성 케톤산증으로 나타날 수 있습니다. 고혈당증 및 당뇨병의 기타 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하십시오. 임상적으로 지시된 대로 인슐린 치료를 시작합니다.

신부전을 동반한 면역 매개성 신염:신부전을 동반한 면역 매개성 신염(3등급 사건 포함)이 트레멜리무맙과 더발루맙 병용요법에서 보고되었습니다. 모든 환자에게 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 일부 환자의 경우 문제가 해결되었습니다. 면역 매개성 신염으로 인해 일부 환자에서는 영구적인 투여 중단이 발생했습니다.

면역 매개성 피부과 반응: 트레멜리무맙을 두발루맙과 병용하면 3등급 및 2등급을 포함한 면역 매개성 발진 또는 피부염을 유발할 수 있습니다. 4개의 이벤트. 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진(DRESS), 독성 표피 괴사용해(TEN)를 포함한 박리성 피부염이 면역 관문 억제제 사용 시 발생했습니다. 국소 연화제 및/또는 국소 코르티코스테로이드는 경도에서 중등도의 비박리성 발진을 치료하는 데 적합할 수 있습니다. 임상 연구에서 모든 환자는 면역 매개 발진 또는 피부염을 관리하기 위해 전신 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 다른 면역억제제는 거의 필요하지 않았습니다. 대부분의 환자에서 피부과적 이상반응은 해결되었지만 일부 경우에는 영구적인 중단이 필요했습니다.

면역 매개성 췌장염: 트레멜리무맙을 더발루맙과 병용하면 3등급을 포함한 면역 매개성 췌장염을 유발할 수 있습니다. 또는 4개의 이벤트. 임상 연구에서 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 사용한 관리가 필요했습니다(대부분의 환자에서 고용량 코르티코스테로이드 요법이 필요했습니다). 췌장염은 대부분의 환자에서 해결되었습니다.

기타 면역 매개성 이상 반응:다음과 같은 임상적으로 유의한 면역 매개성 이상 반응은 이 약을 투여받은 환자에서 각각 1% 미만의 발생률로 발생했습니다. tremelimumab을 durvalumab과 병용하거나 다른 면역관문억제제와 함께 사용하는 것이 보고되었습니다.

심장/혈관: 심근염, 심낭염, 혈관염.

신경계: 수막염, 뇌염, 척수염 및 탈수초화, 근무력증 증후군/중증 근무력증(악화 포함), 길랭-바레 증후군, 신경 마비, 자가면역 신경병증.

안구: 포도막염, 홍채염 및 기타 안구 염증 독성이 관찰되었습니다. 어떤 경우에는 망막 박리와 연관될 수 있습니다. 실명을 포함한 다양한 정도의 시각 장애가 발생할 수 있습니다. 포도막염이 다른 면역매개 이상반응과 함께 발생하는 경우 보그트-코야나기-하라다 유사 증후군을 고려한다. 이 상태는 영구적인 시력 상실의 위험을 줄이기 위해 전신 코르티코스테로이드 요법이 필요할 수 있습니다.

GI: 위염, 십이지장염.

근골격 및 결합 조직 장애: 근염/다발근염, 횡문근융해증 및 신부전, 관절염, 류마티스성 다발근통을 포함한 관련 후유증.

내분비: 부갑상선 기능 저하증.

기타(혈액학적/면역): 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 혈구탐식성 림프조직구증가증, 전신 염증 반응 증후군, 조직구 괴사성 림프절염(키쿠치 림프절염), 유육종증, 면역성 혈소판 감소증.

주입 관련 반응

트레멜리무맙과 더발루맙을 병용했을 때 보고된 중증 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응.

주입 관련 반응의 징후와 증상을 모니터링하십시오. 중증도에 따라 트레멜리무맙과 더발루맙을 중단하거나 속도를 늦추거나 영구적으로 중단합니다. 구체적인 권장 사항은 표 3을 참조하세요. 1등급 또는 2등급 주입 관련 반응의 경우, 후속 투여와 함께 사전 약물 투여를 고려하세요.

태아 독성

동물 연구 결과와 트레멜리무맙의 작용 메커니즘에 따르면 이 약물을 임신한 여성에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 연구에 따르면 CTLA-4 차단은 임신 손실 발생률의 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

임산부와 여성에게 생식 가능성과 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 조언하십시오. 가임 여성에게 트레멜리무맙 치료 기간 및 약물 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오.

면역원성

트레멜리무맙 치료에는 면역원성이 있을 가능성이 있습니다. HIMALAYA 및 POSEIDON 연구에서 항트레멜리무맙 항체는 각각 환자의 11%와 14%에서 검출되었습니다. 이들 항-트레멜리무맙 항체는 트레멜리무맙의 약동학 또는 안전성에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다. 그러나 항 약물 항체와 중화 항체가 약물 효능에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

특정 집단

임산부의 트레멜리무맙 사용에 관한 이용 가능한 데이터는 없습니다. 그러나 동물 연구 결과와 그 작용 메커니즘에 따르면 트레멜리무맙을 임산부에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 쥐의 임신 모델에서 CTLA-4 차단은 발달 중인 태아에 대한 면역 매개 거부반응 및 태아 사망 위험 증가와 관련이 있었습니다.

인간 IgG2는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 트레멜리무맙은 산모로부터 발달 중인 태아에게 전달될 수 있습니다. 임신한 여성과 여성에게 생식 가능성과 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 조언하십시오.

트레멜리무맙이 모유에 분포되는지 여부는 알 수 없습니다. 수유 중인 유아나 모유 생산에 대한 약물의 영향도 알려져 있지 않습니다. 모체 IgG는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 모유수유를 받는 소아에서 트레멜리무맙에 대한 국소 위장관 노출과 제한된 전신 노출의 영향은 알려져 있지 않습니다. 모유 수유 중인 아이에게 심각한 이상 반응이 발생할 가능성이 있으므로, 여성에게 트레멜리무맙 치료 기간과 마지막 투여 후 3개월 동안 모유 수유를 하지 않도록 권고하십시오.

트레멜리무맙은 태아에게 치명적인 부작용을 일으킬 수 있습니다. 임산부에게 투여하면 해로움. 트레멜리무맙을 시작하기 전에 가임 여성에 대해 임신 테스트를 수행하십시오.

트레멜리무맙으로 치료하는 동안과 마지막 투여 후 3개월 동안 가임 여성에게 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오.

소아 환자에 대한 트레멜리무맙의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

트레멜리무맙과 더발루맙을 병용하여 치료한 절제 불가능한 간세포암종 또는 전이성 비소세포폐암 환자에 대한 임상 연구에서 안전성에 전반적인 차이는 없었습니다. 또는 젊은 성인과 비교하여 65세 이상 환자에서 관찰된 트레멜리무맙의 효능.

경증 내지 중등도의 간 장애(빌리루빈 <3배 ULN 및 모든 AST) 환자에서 관찰된 약동학에 임상적으로 유의미한 차이는 없습니다. ). 중증 간 장애(빌리루빈 >3배 ULN 및 모든 AST)가 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

경증에서 중등도의 신장 장애가 있는 환자(Clcr 30~89 mL) 환자에서 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. /분). 중증 신장 장애(Clcr 15~29mL/min)가 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.