Tremelimumab

Reações adversas imunomediadas graves e fatais

O tremelimumabe tem potencial para induzir reações adversas imunomediadas.

Reações adversas imunomediadas graves ou fatais podem ocorrer em qualquer órgão. sistema ou tecido. Pode ocorrer a qualquer momento após o início do tremelimumabe em combinação com durvalumabe; tais reações geralmente se manifestam durante o tratamento, mas também podem se manifestar após a descontinuação do tratamento.

A identificação precoce e o manejo de reações adversas imunomediadas são essenciais para garantir a segurança do tratamento. Monitore sinais e sintomas que possam ser manifestações clínicas de reações adversas imunomediadas subjacentes. Avalie a química clínica, incluindo enzimas hepáticas, creatinina, nível de hormônio adrenocorticotrófico e função tireoidiana, no início do estudo e antes de cada dose. Trate clinicamente as reações adversas imunomediadas imediatamente e encaminhe para consulta especializada conforme apropriado.

Reter ou descontinuar permanentemente o tremelimumabe e o durvalumabe, dependendo da gravidade; consulte a Tabela 3 para modificações de tratamento recomendadas para reações adversas imunomediadas específicas. Em geral, se for necessária a interrupção ou descontinuação do tratamento, administrar corticoterapia sistêmica (prednisona 1 a 2 mg/kg por dia ou equivalente) até melhora para grau 1 ou menos. Após melhoria para grau 1 ou menos, iniciar a redução gradual dos corticosteroides e continuar a diminuir ao longo de ≥1 mês. Considere a administração de outros imunossupressores sistêmicos se as reações adversas imunomediadas não forem controladas com terapia com corticosteroides.

As reações adversas imunomediadas listadas abaixo podem não incluir todas as reações imunomediadas possíveis.

Pneumonite imunomediada: Pneumonite imunomediada (incluindo eventos de grau 3 e fatais) foi relatada em pacientes recebendo tremelimumabe em combinação com durvalumabe e/ou quimioterapia à base de platina. Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos para tratar pneumonite imunomediada; alguns necessitaram de outros imunossupressores. Embora a pneumonite tenha resolvido na maioria dos casos, levou à descontinuação do tratamento em alguns pacientes.

Colite imunomediada: Tremelimumabe em combinação com durvalumabe pode causar colite imunomediada (incluindo grau 3). eventos) que é frequentemente associado à diarréia. Em estudos clínicos, todos os pacientes receberam corticosteróides sistêmicos para controlar a colite e a maioria necessitou de altas doses de corticosteróides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente diariamente); alguns pacientes também receberam outros imunossupressores. Embora os eventos tenham sido resolvidos na maioria dos pacientes, eles resultaram na descontinuação permanente em alguns pacientes.

Infecção/reativação por citomegalovírus relatada em pacientes com colite imunomediada refratária a corticosteróides. Em casos de colite refratária a corticosteroides, considerar repetir a investigação infecciosa para excluir etiologias alternativas. Perfuração intestinal observada em outros estudos de tremelimumabe em combinação com durvalumabe.

Hepatite imunomediada:Ocorreu hepatite imunomediada (incluindo eventos de grau 3 e 4 e fatais) com tremelimumabe em combinação com durvalumabe. Em estudos clínicos, foram utilizados corticosteróides sistémicos para tratar a hepatite imunomediada em todos os doentes e todos os doentes necessitaram de terapêutica com corticosteróides em doses elevadas (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente diariamente); alguns pacientes necessitaram de outros imunossupressores. A hepatite foi resolvida em menos de metade dos pacientes, mas levou à descontinuação permanente em alguns pacientes.

Insuficiência adrenal imunomediada:insuficiência adrenal primária ou secundária, incluindo eventos de grau 3, relatadas com tremelimumabe em combinação com durvalumabe. Para insuficiência adrenal de grau 2 ou superior, iniciar tratamento sintomático, incluindo reposição hormonal conforme indicação clínica. Em estudos clínicos, foram necessários corticosteróides sistémicos em todos os doentes. Os eventos foram resolvidos em alguns pacientes.

Hipofisite imunomediada: Tremelimumabe em combinação com durvalumabe pode causar hipofisite imunomediada (incluindo eventos de grau 3). A hipofisite pode apresentar sintomas agudos associados ao efeito de massa (por exemplo, dor de cabeça, fotofobia ou cortes no campo visual). A hipofisite pode levar ao hipopituitarismo. Iniciar tratamento sintomático, incluindo reposição hormonal conforme indicação clínica. Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes com hipofisite e hipopituitarismo imunomediados necessitaram de corticosteróides sistêmicos e alguns pacientes também necessitaram de terapia endócrina. Esses eventos foram resolvidos em alguns pacientes.

Distúrbios da tireoide:Tremelimumabe em combinação com durvalumabe pode causar distúrbios da tireoide imunomediados, incluindo tireoidite (que pode estar presente com ou sem endocrinopatia), hipertireoidismo (incluindo eventos de grau 3) e hipotireoidismo (que pode seguir ao hipertireoidismo). Iniciar terapia de reposição hormonal para hipotireoidismo ou instituir tratamento médico do hipertireoidismo conforme indicação clínica. Em ensaios clínicos, foram necessários corticosteróides sistémicos em alguns doentes com hipertiroidismo, hipotiroidismo ou tiroidite; todos ou a maioria dos pacientes necessitaram de outra terapia (por exemplo, terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores). O hipertireoidismo foi resolvido na maioria dos pacientes, enquanto o hipotireoidismo e a tireoidite foram resolvidos em alguns pacientes.

Diabetes Mellitus Tipo 1:O diabetes mellitus tipo 1 pode se manifestar com cetoacidose diabética. Monitore os pacientes quanto a hiperglicemia e outros sinais e sintomas de diabetes. Inicie o tratamento com insulina conforme indicação clínica.

Nefrite imunomediada com disfunção renal:Nefrite imunomediada com disfunção renal (incluindo eventos de grau 3) relatada com tremelimumabe em combinação com durvalumabe. Corticosteroides sistêmicos foram necessários em todos os pacientes. Em alguns pacientes, os eventos foram resolvidos; a nefrite imunomediada resultou na descontinuação permanente em alguns pacientes.

Reações dermatológicas imunomediadas: Tremelimumabe em combinação com durvalumabe pode causar erupção cutânea ou dermatite imunomediada, incluindo grau 3 e 4 eventos. Dermatite esfoliativa, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), ocorreu com inibidores do ponto de controle imunológico. Emolientes tópicos e/ou corticosteróides tópicos podem ser adequados para tratar erupções cutâneas não esfoliativas leves a moderadas. Em estudos clínicos, todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos para tratar erupções cutâneas ou dermatites imunomediadas; outros imunossupressores raramente foram necessários. Os eventos dermatológicos foram resolvidos na maioria dos pacientes, embora a descontinuação permanente tenha sido necessária em alguns casos.

Pancreatite imunomediada: Tremelimumabe em combinação com durvalumabe pode causar pancreatite imunomediada, incluindo grau 3 ou 4 eventos. Em estudos clínicos, todos os pacientes necessitaram de tratamento com corticosteroides sistêmicos (foi necessária terapia com corticosteroides em altas doses na maioria dos pacientes); a pancreatite foi resolvida na maioria dos pacientes.

Outras reações adversas imunomediadas:As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ocorreram com uma incidência de <1% cada em pacientes que receberam tremelimumabe em combinação com durvalumabe ou foram relatados com o uso de outros inibidores do ponto de controle imunológico.

Cardíaco/vascular: Miocardite, pericardite, vasculite.

Sistema nervoso: Meningite, encefalite, mielite e desmielinização, síndrome miastênica/miastenia gravis (incluindo exacerbação), síndrome de Guillain-Barré, paresia nervosa, neuropatia autoimune.

Ocular: Uveíte, irite e outras toxicidades inflamatórias oculares observadas; alguns casos podem estar associados ao descolamento de retina. Podem ocorrer vários graus de deficiência visual, incluindo cegueira. Se a uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, considerar síndrome do tipo Vogt-Koyanagi-Harada; esta condição pode exigir terapia com corticosteroides sistêmicos para reduzir o risco de perda permanente da visão.

GI: Gastrite, duodenite.

Tecido músculo-esquelético e conjuntivo distúrbios: Miosite/polimiosite, rabdomiólise e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal, artrite, polimialgia reumática.

Endócrino: Hipoparatireoidismo.

Outros (hematológicos/imunes): Anemia hemolítica, anemia aplástica, linfo-histiocitose hemofagocítica, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrosante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), sarcoidose, trombocitopenia imune.

Reações relacionadas à infusão

Reações relacionadas à infusão graves ou potencialmente fatais relatadas com tremelimumabe em combinação com durvalumabe.

Monitorar sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão. Interromper, diminuir a taxa ou descontinuar permanentemente o tremelimumabe e o durvalumabe com base na gravidade; consulte a Tabela 3 para recomendações específicas. Para reações relacionadas à infusão de Grau 1 ou 2, considere pré-medicações com doses subsequentes.

Toxicidade embriofetal

Com base nos resultados de estudos em animais e no mecanismo de ação do tremelimumab, o medicamento pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Estudos em animais descobriram que o bloqueio de CTLA-4 está associado a uma maior incidência de perda de gravidez.

Aconselhe mulheres grávidas e mulheres sobre o potencial reprodutivo sobre o risco potencial para o feto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com tremelimumabe e por 3 meses após a última dose do medicamento.

Imunogenicidade

Existe potencial para imunogenicidade com a terapia com tremelimumabe. Nos estudos HIMALAYA e POSEIDON, anticorpos anti-tremelimumabe foram detectados em 11 e 14% dos pacientes, respectivamente. Estes anticorpos anti-tremelimumab não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética ou segurança do tremelimumab; no entanto, o efeito dos anticorpos antidrogas e dos anticorpos neutralizantes na eficácia do medicamento é desconhecido.

Populações Específicas

Não há dados disponíveis sobre o uso de tremelimumab em mulheres grávidas. No entanto, com base nos resultados de estudos em animais e no seu mecanismo de ação, o tremelimumab pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Num modelo murino de gravidez, o bloqueio de CTLA-4 foi associado a um risco aumentado de rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento e morte fetal.

Sabe-se que a IgG2 humana atravessa a barreira placentária; portanto, o tremelimumabe pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Aconselhar mulheres grávidas e mulheres sobre o potencial reprodutivo do risco potencial para o feto.

Não se sabe se o tremelimumabe é distribuído no leite humano; os efeitos da droga em bebês amamentados ou na produção de leite também são desconhecidos. Sabe-se que a IgG materna está presente no leite humano. Os efeitos da exposição GI local e da exposição sistémica limitada ao tremelimumab na criança amamentada são desconhecidos. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com tremelimumab e durante 3 meses após a última dose.

Tremelimumab pode causar problemas fetais prejudicial quando administrado a uma mulher grávida. Realize testes de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tremelimumabe.

Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com tremelimumabe e por 3 meses após a última dose.

Segurança e eficácia do tremelimumabe não estabelecidas em pacientes pediátricos.

Em estudos clínicos de pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável ou câncer de pulmão de células não pequenas metastático tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe, não houve diferenças gerais na segurança ou eficácia do tremelimumabe observada em pacientes com idade ≥65 anos em comparação com adultos mais jovens.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (bilirrubina <3 vezes o LSN e qualquer AST ). O efeito da insuficiência hepática grave (bilirrubina >3 vezes o LSN e qualquer AST) na farmacocinética é desconhecido.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (Clcr 30–89 mL /min). O efeito da insuficiência renal grave (Clcr 15–29 mL/min) na farmacocinética é desconhecido.