Tretinoin (Systemic)

Nombres de marca: Vesanoid
Clase de droga: Agentes antineoplásicos

Uso de Tretinoin (Systemic)

Leucemia promielocítica aguda

Se utiliza para inducir la remisión en la leucemia promielocítica aguda (APL), clasificación franco-estadounidense-británica M3, incluida la variante M3, caracterizada por la presencia de ciertos marcadores genéticos (es decir, 15; 17 translocación cromosómica y/o gen PML/RAR-α) en pacientes con enfermedad recidivante o refractaria después de quimioterapia basada en antraciclina o en pacientes para quienes la terapia con antraciclina está contraindicada.

La mayoría de los médicos recomiendan agregar tretinoína a la quimioterapia combinada de inducción (basada en antraciclinas) como tratamiento inicial† [fuera de etiqueta] para la LPA en pacientes con enfermedad no tratada previamente.

Puede iniciar la terapia con tretinoína según el diagnóstico morfológico de APL, pero realizar una evaluación citogenética para confirmar la presencia de la translocación 15;17 y, si está ausente, realizar pruebas de diagnóstico molecular para la proteína de fusión PML/RAR-α. .

Puede ser ineficaz cuando estos marcadores genéticos están ausentes; considerar una terapia alternativa.

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Cómo utilizar Tretinoin (Systemic)

General

  • La tretinoína aparentemente induce su propio metabolismo; El fracaso clínico puede estar relacionado con la falta de concentraciones efectivas sostenidas durante el tratamiento prolongado. (Consulte Concentraciones plasmáticas en Farmacocinética). Aumentar la dosis para compensar no aumenta la respuesta.

    • Administración

    Administración oral

    Administrar por vía oral en 2 dosis divididas iguales.

    El fabricante no hace recomendaciones específicas con respecto a la administración con las comidas; sin embargo, los alimentos han mejorado la absorción de otros retinoides. (Consulte Absorción en Farmacocinética).

    Dosis

    Interrumpa la tretinoína y considere un tratamiento alternativo si no se confirma la presencia de translocación cromosómica 15;17 y/o del gen PML/RAR-α y la enfermedad no responde.

    A menos que esté contraindicado, administre quimioterapia de consolidación y/o mantenimiento a todos los pacientes después de la terapia de inducción con tretinoína.

    Considere la interrupción temporal si las concentraciones de transaminasas séricas son >5 veces el LSN . (Consulte Efectos hepáticos en Precauciones).

    Considere la interrupción temporal en pacientes con síndrome de ácido retinoico-APL moderado o grave. (Consulte Síndrome RA-APL en Precauciones).

    Pacientes pediátricos

    Leucemia promielocítica aguda Oral

    45 mg/m2 al día administrados en 2 dosis divididas uniformemente.

    Continuar hasta 30 días después de lograr la remisión completa, o por un total de 90 días, lo que ocurra primero. Algunos médicos recomiendan continuar hasta lograr la remisión completa, o durante un total de 90 días (lo que ocurra primero).

    Considere la reducción de la dosis si la toxicidad del fármaco es grave o intolerable; sin embargo, no se ha establecido la seguridad y eficacia de dosis <45 mg/m2 al día.

    Adultos

    Leucemia promielocítica aguda Oral

    45 mg/m2 al día administrados en 2 dosis divididas uniformemente.

    Continúe hasta 30 días después de lograr la remisión completa, o durante un total de 90 días, lo que ocurra primero. Algunos médicos recomiendan continuar hasta lograr la remisión completa o durante un total de 90 días (lo que ocurra primero).

    Límites de prescripción

    Pacientes pediátricos

    Leucemia promielocítica aguda oral

    No se ha establecido la seguridad y eficacia de dosis <45 mg/m2 al día.

    Duración máxima: 30 días después de la remisión completa, hasta 90 días de terapia.

    Adultos

    Leucemia Promielocítica Aguda Oral

    Duración máxima: 30 días después de la remisión completa, hasta 90 días de terapia.

    Advertencias

    Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad conocida a la tretinoína u otros retinoides, parabenos o cualquier otro ingrediente de la formulación.
    • Advertencias/Precauciones

    Advertencias

    Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal

    Puede causar daño fetal; teratogenicidad y embriotoxicidad demostradas en animales.

    Experiencia limitada en mujeres embarazadas, pero otros retinoides se asocian con un aumento de abortos espontáneos y anomalías fetales importantes y, en ocasiones, mortales (p. ej., anomalías del sistema nervioso central, sistema musculoesquelético, oído externo, ojo, timo y grandes vasos). ; dismorfia facial; paladar hendido; deficiencia de hormona paratiroidea; puntuaciones bajas de coeficiente intelectual (es decir, <85), con o sin anomalías obvias del SNC).

    Alto riesgo de bebés gravemente deformados en mujeres embarazadas; Úselo durante el embarazo solo en situaciones que pongan en peligro la vida o para enfermedades graves para las cuales no se pueden usar medicamentos más seguros o son ineficaces. Actualmente no existe ningún método antes del parto para determinar si un feto está afectado.

    Excluir el embarazo mediante una prueba de embarazo confiable en sangre u orina con una sensibilidad de ≥50 mUI/mL dentro de 1 semana antes de iniciar la tretinoína; retrasar el inicio de la tretinoína (siempre que sea posible) hasta que la prueba de embarazo sea negativa; Si no es posible retrasarlo, utilice 2 métodos anticonceptivos confiables. Repita las pruebas de embarazo y el asesoramiento sobre anticoncepción mensualmente durante la terapia.

    Todas las mujeres (incluidas aquellas con antecedentes de infertilidad o menopausia) deben usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente durante la terapia y durante 1 mes después de suspenderla, a menos que se realice una histerectomía. se ha realizado. Las preparaciones que contienen solo progestina (es decir, minipíldoras) pueden ser un método anticonceptivo inadecuado durante la terapia con tretinoína.

    Confirmación citogenética del diagnóstico

    Puede iniciar la terapia basándose en el diagnóstico morfológico de APL. Sin embargo, confirme el diagnóstico realizando una evaluación citogenética para confirmar la presencia de la translocación 15;17; si está ausente, realice pruebas de diagnóstico molecular para la proteína de fusión PML/RAR-α.

    Considere una terapia alternativa cuando estos marcadores genéticos estén ausentes; eficacia no establecida en subtipos de leucemia mielógena aguda (AML) distintos de la APL.

    Síndrome RA-APL

    Posible síndrome RA-APL (síndrome de diferenciación APL), caracterizado por fiebre, disnea, dificultad respiratoria aguda, aumento de peso, infiltrados pulmonares, derrames pleural y pericárdico, edema y problemas hepáticos, renales, e insuficiencia multiorgánica acompañada ocasionalmente de alteración de la contractilidad del miocardio e hipotensión episódica; Puede ocurrir con o sin leucocitosis concomitante. El inicio generalmente ocurre dentro del primer mes de tratamiento, pero puede ocurrir después de la primera dosis. (Consulte Síndrome de ácido retinoico-APL [RA-APL] en el recuadro de advertencia).

    En casos graves, puede ocurrir hipoxemia progresiva que requiere intubación endotraqueal y ventilación mecánica; muertes reportadas secundarias a hipoxemia progresiva e insuficiencia multiorgánica.

    Si se presentan signos o síntomas del síndrome (p. ej., fiebre, disnea, aumento de peso, hallazgos anormales en la auscultación del tórax, anomalías radiológicas), instituya inmediatamente dosis altas de corticosteroides. tratamiento (p. ej., dexametasona 10 mg IV cada 12 horas durante al menos 3 días o hasta la resolución de los síntomas), independientemente del recuento de leucocitos; puede reducir la morbilidad y la mortalidad. Si el síndrome reaparece, inicie otro ciclo de tratamiento con corticosteroides.

    No se requiere la interrupción de la tretinoína en la mayoría de los pacientes durante el tratamiento del síndrome RA-APL; sin embargo, considere la interrupción temporal del tratamiento en casos moderados y graves.

    Leucocitosis

    Posible leucocitosis de rápida evolución; puede estar asociado con un mayor riesgo de complicaciones potencialmente mortales.

    No se ha establecido el tratamiento óptimo de la leucocitosis, pero inicie inmediatamente el tratamiento con corticosteroides en dosis altas si la leucocitosis y los signos o síntomas del síndrome RA-APL se desarrollan juntos.

    Se informa una menor incidencia del síndrome RA-APL con la adición rutinaria de agentes quimioterapéuticos a la tretinoína cuando el recuento inicial de leucocitos es >5000/mm3, o cuando existe leucopenia inicial y se desarrolla un rápido aumento posterior en el recuento de leucocitos.

    Considere agregar quimioterapia de dosis completa (incluida antraciclina, a menos que esté contraindicada) a la terapia con tretinoína el día 1 o 2 si el recuento inicial de leucocitos es >5000/mm3.

    Inicie la quimioterapia de inmediato si es inicial El recuento de leucocitos de <5000/mm3 aumenta posteriormente a >6000/mm3 el día 5, 10 000/mm3 el día 10 o 15 000/mm3 el día 28.

    Pseudotumor cerebral

    Posible pseudotumor cerebral (hipertensión intracraneal benigna) , especialmente en pacientes pediátricos. Es posible un mayor riesgo con el uso concomitante de otros agentes que se sabe que causan pseudotumor cerebral o hipertensión intracraneal. (Consulte Medicamentos específicos en Interacciones).

    Evaluar si se presentan signos o síntomas de pseudotumor cerebral (p. ej., papiledema, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, alteraciones visuales); si está presente, trátelo adecuadamente (incluida una evaluación neurológica). Es posible que se requieran analgésicos opiáceos, corticosteroides y punción lumbar.

    Lípidos

    Posible hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia reversible.

    Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones transitorias de lípidos, pero se han informado casos de trombosis venosa e infarto de miocardio en pacientes de bajo riesgo.

    Efectos hepáticos

    Posibles pruebas de función hepática elevadas; las anomalías de las pruebas generalmente se resuelven durante o después del tratamiento.

    Considere la interrupción temporal si las concentraciones de transaminasas séricas son >5 veces el LSN.

    Precauciones generales

    Pruebas de laboratorio

    Controle con frecuencia el perfil hematológico, el perfil de coagulación, las pruebas de función hepática y las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos, y evalúe clínicamente el estado cardíaco durante el tratamiento con tretinoína.

    Trombosis

    Trombosis venosa o arterial que afecta a cualquier sistema orgánico (p. ej., accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, infarto renal) informada durante el primer mes de tratamiento. Tenga precaución si se usa concomitantemente con agentes antifibrinolíticos. (Consulte Medicamentos específicos en Interacciones).

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Categoría D. (Consulte Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal en Precauciones).

    Lactancia

    No se sabe si la tretinoína se distribuye en la leche. Interrumpa la lactancia debido a la posibilidad de que se produzcan efectos adversos graves en los lactantes.

    Uso pediátrico

    Úselo con mayor precaución en pacientes pediátricos; Datos clínicos limitados para su uso en niños.

    Seguridad y eficacia no establecidas en lactantes <1 año de edad.

    Aumenta el riesgo de cefalea intensa y pseudotumor cerebral, requiriendo tratamiento con analgésicos y punción lumbar. (Consulte Pseudotumor cerebral en Precauciones).

    La reducción de la dosis puede ser apropiada si se producen efectos adversos graves, pero no se ha establecido la seguridad y eficacia de dosis <45 mg/m2 al día.

    Uso geriátrico

    La seguridad y eficacia en personas ≥60 años son similares a las de los adultos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad.

    Efectos adversos comunes

    Efectos respiratorios (trastornos del tracto respiratorio superior, disnea, insuficiencia respiratoria), dolor de cabeza, mareos, parestesias, ansiedad, insomnio, depresión, confusión, sequedad de la piel/membranas mucosas, erupción cutánea. , prurito, aumento de la sudoración, alopecia, cambios en la piel, efectos gastrointestinales (náuseas y vómitos, hemorragia gastrointestinal, mucositis, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento), dolor de huesos, mialgia, edema periférico, malestar torácico, edema, arritmias, enrojecimiento, hipotensión, hipertensión, flebitis, insuficiencia renal, dolor de oído, sensación de plenitud en los oídos, alteraciones visuales, fiebre, malestar general, escalofríos.

    ¿Qué otras drogas afectarán? Tretinoin (Systemic)

    Metabolizado por isoenzimas CYP.

    Fármacos que afectan las enzimas microsomales hepáticas

    El uso concomitante de fármacos que afectan las isoenzimas CYP (p. ej., CYP3A4, CYP2C8, CYP2E) puede alterar el metabolismo de la tretinoína; No se sabe si el uso concomitante de fármacos que afectan el sistema enzimático CYP altera la eficacia o la toxicidad de la tretinoína.

    Inductores de las isoenzimas CYP: Posible interacción farmacocinética (disminución de las concentraciones plasmáticas de tretinoína).

    Inhibidores de las isoenzimas CYP: Posible interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína).

    Medicamentos específicos

    Medicamento

    Interacción

    Comentarios

    Agentes antifibrinolíticos (p. ej., ácido tranexámico, ácido aminocaproico, aprotinina)

    Complicaciones trombóticas mortales notificadas con el uso concomitante

    Utilizar concomitantemente con precaución

    Cimetidina

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Corticosteroides

    Posible disminución de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Ciclosporina

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Diltiazem

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Eritromicina

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Hidroxiurea

    El uso concomitante puede causar un efecto sinérgico que conduce a una lisis celular masiva

    Se ha informado necrosis de la médula ósea, a veces fatal

    Uso concomitante con precaución

    Ketoconazol

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína; administración de ketoconazol 1 hora antes de la dosis de tretinoína del día 29 asociada con un aumento del 72 % en el AUC media de tretinoína

    Pentobarbital

    Posible disminución de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Fenobarbital

    Posible disminución de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Rifampicina

    Posible disminución de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Tetraciclinas

    Aumento del riesgo de pseudotumor cerebral o hipertensión intracraneal

    Verapamilo

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de tretinoína

    Vitamina A

    El uso concomitante puede agravar los síntomas de hipervitaminosis A

    Evitar el uso concomitante

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