Tretinoin (Systemic)

Les noms de marques: Vesanoid
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Tretinoin (Systemic)

Leucémie promyélocytaire aiguë

Utilisée pour induire la rémission de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), classification franco-américaine-britannique M3 incluant la variante M3, caractérisée par la présence de certains marqueurs génétiques (c'est-à-dire 15 ; 17 translocation chromosomique et/ou gène PML/RAR-α) chez les patients présentant une maladie récidivante ou réfractaire après une chimiothérapie à base d'anthracyclines ou chez les patients pour lesquels le traitement par anthracycline est contre-indiqué.

La plupart des cliniciens recommandent l'ajout de trétinoïne à une chimiothérapie combinée d'induction (à base d'anthracycline) comme traitement initial† [hors AMM] de la LPA chez les patients atteints d'une maladie non traitée auparavant.

Peut initier un traitement par la trétinoïne sur la base du diagnostic morphologique de l'APL, mais effectuer une évaluation cytogénétique pour confirmer la présence de la translocation 15;17 et, en cas d'absence, effectuer un test de diagnostic moléculaire pour la protéine de fusion PML/RAR-α. .

Peut être inefficace lorsque ces marqueurs génétiques sont absents ; envisager une thérapie alternative.

Relier les médicaments

Comment utiliser Tretinoin (Systemic)

Général

  • La trétinoïne induit apparemment son propre métabolisme ; l'échec clinique peut être lié à un manque de concentrations efficaces soutenues lors d'un traitement prolongé. (Voir Concentrations plasmatiques sous Pharmacocinétique.) L'augmentation de la dose pour compenser n'augmente pas la réponse.

    • Administration

    Administration orale

    Administrer par voie orale en 2 doses également divisées.

    Le fabricant ne fait aucune recommandation spécifique concernant l'administration avec les repas ; cependant, la nourriture a amélioré l’absorption d’autres rétinoïdes. (Voir Absorption sous Pharmacocinétique.)

    Posologie

    Arrêtez la trétinoïne et envisagez un traitement alternatif si la présence d'une translocation chromosomique 15;17 et/ou du gène PML/RAR-α n'est pas confirmée et la maladie ne répond pas.

    Sauf contre-indication, administrer une chimiothérapie de consolidation et/ou d'entretien à tous les patients après un traitement d'induction à la trétinoïne.

    Envisager un arrêt temporaire si les concentrations sériques de transaminases sont > 5 fois la LSN. . (Voir Effets hépatiques sous Mises en garde.)

    Envisager un arrêt temporaire chez les patients présentant un syndrome d'acide rétinoïque-APL modéré ou sévère. (Voir Syndrome RA-APL sous Précautions.)

    Patients pédiatriques

    Leucémie promyélocytaire aiguë Orale

    45 mg/m2 par jour administrés en 2 doses uniformément divisées.

    Continuer jusqu'à 30 jours après l'obtention d'une rémission complète, ou pendant un total de 90 jours, selon la première éventualité. Certains cliniciens recommandent de continuer jusqu'à l'obtention d'une rémission complète, ou pendant un total de 90 jours (selon la première éventualité).

    Envisager une réduction de la posologie en cas de toxicité médicamenteuse grave ou intolérable ; cependant, la sécurité et l'efficacité des doses <45 mg/m2 par jour n'ont pas été établies.

    Adultes

    Leucémie promyélocytaire aiguë Orale

    45 mg/m2 par jour administrés en 2 doses réparties uniformément.

    Continuer jusqu'à 30 jours après l'obtention d'une rémission complète, ou pendant un total de 90 jours, selon la première éventualité. Certains cliniciens recommandent de continuer jusqu'à l'obtention d'une rémission complète, ou pendant un total de 90 jours (selon la première éventualité).

    Limites de prescription

    Patients pédiatriques

    Leucémie promyélocytaire aiguë Orale

    La sécurité et l'efficacité des doses <45 mg/m2 par jour n'ont pas été établies.

    Durée maximale : 30 jours après une rémission complète, jusqu'à 90 jours de traitement.

    Adultes

    Leucémie promyélocytaire aiguë Orale

    Durée maximale : 30 jours après une rémission complète, jusqu'à 90 jours de traitement.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Hypersensibilité connue à la trétinoïne ou à d'autres rétinoïdes, parabènes ou tout autre ingrédient de la formulation.
    • Avertissements/Précautions

    Avertissements

    Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

    Peut nuire au fœtus ; tératogénicité et embryotoxicité démontrées chez l'animal.

    Expérience limitée chez les femmes enceintes, mais d'autres rétinoïdes sont associés à une augmentation des avortements spontanés et à des anomalies fœtales majeures et parfois mortelles (par exemple, anomalies du SNC, du système musculo-squelettique, de l'oreille externe, des yeux, du thymus et des gros vaisseaux). ; dysmorphie faciale ; fente palatine ; déficit en hormone parathyroïdienne ; faibles scores de QI (c'est-à-dire <85), avec ou sans anomalies évidentes du SNC).

    Risque élevé de nourrissons gravement déformés chez les femmes enceintes ; à utiliser pendant la grossesse uniquement dans des situations mettant la vie en danger ou en cas de maladies graves pour lesquelles des médicaments plus sûrs ne peuvent pas être utilisés ou sont inefficaces. Il n'existe actuellement aucune méthode antepartum permettant de déterminer si un fœtus est affecté.

    Exclure une grossesse à l'aide d'un test de grossesse sanguin ou urinaire fiable avec une sensibilité ≥ 50 mUI/mL dans la semaine précédant le début de la trétinoïne ; retarder le début de la trétinoïne (dans la mesure du possible) jusqu'à ce que le test de grossesse soit négatif ; si un retard n’est pas réalisable, privilégiez 2 formes de contraception fiables. Répétez les tests de grossesse et les conseils en matière de contraception tous les mois pendant le traitement.

    Toutes les femmes (y compris celles ayant des antécédents d'infertilité ou de ménopause) doivent utiliser 2 formes fiables de contraception simultanément pendant le traitement et pendant 1 mois après l'arrêt, sauf en cas d'hystérectomie. a été effectuée. Les préparations progestatives seules (c'est-à-dire les minipilules) peuvent s'avérer une méthode de contraception inadéquate pendant le traitement par la trétinoïne.

    Confirmation cytogénétique du diagnostic

    Peut initier un traitement sur la base du diagnostic morphologique d'APL. Cependant, confirmez le diagnostic en effectuant une évaluation cytogénétique pour confirmer la présence de la translocation 15;17 ; en cas d'absence, effectuer un test de diagnostic moléculaire pour la protéine de fusion PML/RAR-α.

    Envisager une thérapie alternative lorsque ces marqueurs génétiques sont absents ; efficacité non établie dans les sous-types de leucémie myéloïde aiguë (LMA) autres que l'APL.

    Syndrome RA-APL

    Possible syndrome RA-APL (syndrome de différenciation APL), caractérisé par de la fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aiguë, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires, des épanchements pleuraux et péricardiques, un œdème et des troubles hépatiques, rénaux, et une défaillance multiviscérale parfois accompagnée d'une altération de la contractilité du myocarde et d'une hypotension épisodique ; peut survenir avec ou sans leucocytose concomitante. L'apparition survient généralement au cours du premier mois de traitement, mais peut survenir après la première dose. (Voir Syndrome de l'acide rétinoïque-APL [RA-APL] dans l'encadré d'avertissement.)

    Une hypoxémie progressive nécessitant une intubation endotrachéale et une ventilation mécanique peut survenir dans les cas graves ; décès signalés secondaires à une hypoxémie progressive et à une défaillance multiviscérale.

    Si des signes ou symptômes du syndrome (par exemple, fièvre, dyspnée, prise de poids, résultats anormaux à l'auscultation thoracique, anomalies radiographiques) apparaissent, instaurer immédiatement une corticostéroïde à forte dose. traitement (par exemple, dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours ou jusqu'à disparition des symptômes), quelle que soit la numération leucocytaire ; peut réduire la morbidité et la mortalité. Si le syndrome récidive, instaurez un autre traitement aux corticostéroïdes.

    L'arrêt de la trétinoïne n'est pas nécessaire chez la plupart des patients pendant le traitement du syndrome RA-APL ; cependant, envisager une interruption temporaire du traitement dans les cas modérés et graves.

    Leucocytose

    Possibilité de leucocytose à évolution rapide ; peut être associé à un risque accru de complications potentiellement mortelles.

    La prise en charge optimale de la leucocytose n'est pas établie, mais instaurer immédiatement un traitement aux corticostéroïdes à haute dose si la leucocytose et les signes ou symptômes du syndrome RA-APL se développent ensemble.

    Une incidence plus faible du syndrome RA-APL est rapportée avec l'ajout systématique d'agents de chimiothérapie à la trétinoïne lorsque le nombre de leucocytes de base est > 5 000/mm3, ou lorsqu'une leucopénie initiale existe et qu'une augmentation rapide ultérieure du nombre de leucocytes se développe.

    Envisager d'ajouter une chimiothérapie à dose complète (y compris des anthracyclines, sauf contre-indication) au traitement par la trétinoïne le jour 1 ou 2 si le nombre de leucocytes de base est > 5 000/mm3.

    Initier immédiatement la chimiothérapie si le nombre de leucocytes est initial. Le nombre de leucocytes <5 000/mm3 augmente ensuite à >6 000/mm3 au jour 5, 10 000/mm3 au jour 10 ou 15 000/mm3 au jour 28.

    Pseudotumeur cérébrale

    Possibilité de pseudotumeur cérébrale (hypertension intracrânienne bénigne) , en particulier chez les patients pédiatriques. Risque accru possible avec l'utilisation concomitante d'autres agents connus pour provoquer une pseudotumeur cérébrale ou une hypertension intracrânienne. (Voir Médicaments spécifiques sous Interactions.)

    Évaluer la présence d'une pseudotumeur cérébrale si des signes ou des symptômes (par exemple, œdème papillaire, maux de tête, nausées, vomissements, troubles visuels) surviennent ; si présent, traiter de manière appropriée (y compris une évaluation neurologique). Des analgésiques opiacés, des corticostéroïdes et une ponction lombaire peuvent être nécessaires.

    Lipides

    Hypercholestérolémie et/ou hypertriglycéridémie réversibles possibles.

    Importance clinique des élévations transitoires des lipides inconnue, mais thrombose veineuse et IM signalés chez des patients par ailleurs à faible risque.

    Effets hépatiques

    Possibilité de tests de fonction hépatique élevés ; les anomalies des tests disparaissent généralement pendant ou après le traitement.

    Envisagez un arrêt temporaire si les concentrations sériques de transaminases sont > 5 fois la LSN.

    Précautions générales

    Tests de laboratoire

    Surveillez fréquemment le profil hématologique, le profil de coagulation, les tests de la fonction hépatique et les concentrations sériques de cholestérol et de triglycérides, et évaluez cliniquement l'état cardiaque pendant le traitement par la trétinoïne.

    Thrombose

    Thrombose veineuse ou artérielle impliquant tout système organique (par exemple, accident vasculaire cérébral, IM, infarctus rénal) signalée au cours du premier mois de traitement. Soyez prudent en cas d'utilisation concomitante avec des agents antifibrinolytiques. (Voir Médicaments spécifiques sous Interactions.)

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Catégorie D. (Voir Morbidité et mortalité fœtales/néonatales sous Mises en garde.)

    Allaitement

    On ne sait pas si la trétinoïne est distribuée dans le lait. Arrêtez l'allaitement en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

    Utilisation pédiatrique

    Utiliser avec une prudence accrue chez les patients pédiatriques ; données cliniques limitées pour une utilisation chez les enfants.

    La sécurité et l'efficacité ne sont pas établies chez les nourrissons de moins de 1 an.

    Risque accru de maux de tête sévères et de pseudotumeurs cérébrales, nécessitant un traitement avec des analgésiques et une ponction lombaire. (Voir Pseudotumeur cérébrale sous Précautions.)

    Une réduction de la posologie peut être appropriée en cas d'effets indésirables graves, mais la sécurité et l'efficacité des doses <45 mg/m2 par jour n'ont pas été établies.

    Utilisation gériatrique

    La sécurité et l'efficacité chez les personnes de ≥60 ans sont similaires à celles des adultes plus jeunes, mais une sensibilité accrue ne peut être exclue.

    Effets indésirables courants

    Effets respiratoires (troubles des voies respiratoires supérieures, dyspnée, insuffisance respiratoire), maux de tête, étourdissements, paresthésies, anxiété, insomnie, dépression, confusion, sécheresse de la peau/des muqueuses, éruption cutanée , prurit, augmentation de la transpiration, alopécie, modifications cutanées, effets gastro-intestinaux (nausées et vomissements, hémorragie gastro-intestinale, mucite, douleurs abdominales, diarrhée, constipation), douleurs osseuses, myalgie, œdème périphérique, gêne thoracique, œdème, arythmies, bouffées vasomotrices, hypotension, hypertension, phlébite, insuffisance rénale, maux d'oreilles, sensation de plénitude dans les oreilles, troubles visuels, fièvre, malaise, frissons.

    Quels autres médicaments affecteront Tretinoin (Systemic)

    Métabolisé par les isoenzymes du CYP.

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    L'utilisation concomitante de médicaments qui affectent les isoenzymes du CYP (par exemple, CYP3A4, CYP2C8, CYP2E) peut altérer le métabolisme de la trétinoïne ; on ne sait pas si l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système enzymatique CYP modifie l'efficacité ou la toxicité de la trétinoïne.

    Inducteurs des isoenzymes du CYP : interaction pharmacocinétique potentielle (diminution des concentrations plasmatiques de trétinoïne).

    Inhibiteurs des isoenzymes du CYP : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations plasmatiques de trétinoïne).

    Médicaments spécifiques

    Médicament

    Interaction

    Commentaires

    Agents antifibrinolytiques (par exemple, acide tranexamique, acide aminocaproïque, aprotinine)

    Complications thrombotiques mortelles signalées lors d'une utilisation concomitante

    Utiliser de manière concomitante avec prudence

    Cimétidine

    Augmentation possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Corticostéroïdes

    Diminution possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Cyclosporine

    Augmentation possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Diltiazem

    Augmentation possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Érythromycine

    Augmentation possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Hydroxyurée

    L'utilisation concomitante peut provoquer un effet synergique conduisant à une lyse cellulaire massive

    Une nécrose de la moelle osseuse, parfois mortelle, a été rapportée

    Utilisation concomitante avec prudence

    Kétoconazole

    Possibilité d'augmentation des concentrations plasmatiques de trétinoïne ; l'administration de kétoconazole 1 heure avant la dose de trétinoïne du jour 29 associée à une augmentation de 72 % de l'ASC moyenne de la trétinoïne

    Pentobarbital

    Diminution possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Phénobarbital

    Diminution possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Rifampine

    Diminution possible des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Tétracyclines

    Risque accru de pseudotumeur cérébrale ou d'hypertension intracrânienne

    Vérapamil

    Possibilité d'augmentation des concentrations plasmatiques de trétinoïne

    Vitamine A

    L'utilisation concomitante peut aggraver les symptômes de l'hypervitaminose A

    Éviter l'utilisation concomitante

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