Tretinoin (Systemic)

Ostrzeżenia

Może powodować uszkodzenie płodu; teratogenność i embriotoksyczność wykazano na zwierzętach.

Ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, ale inne retinoidy są związane ze zwiększoną częstością poronień samoistnych i poważnymi, a czasami śmiertelnymi nieprawidłowościami u płodu (np. nieprawidłowości w ośrodkowym układzie nerwowym, układzie mięśniowo-szkieletowym, uchu zewnętrznym, oku, grasicy i dużych naczyniach) dysmorfia twarzy, rozszczep podniebienia, niedobór hormonu przytarczyc, niski wynik IQ (tj. <85), z widocznymi nieprawidłowościami w OUN lub bez).

Wysokie ryzyko poważnych deformacji noworodków u kobiet w ciąży; stosować w czasie ciąży wyłącznie w sytuacjach zagrażających życiu lub w przypadku ciężkiej choroby, w przypadku której nie można zastosować bezpieczniejszych leków lub są one nieskuteczne. Obecnie nie ma metody przedporodowej pozwalającej określić, czy płód jest dotknięty chorobą.

Wyklucz ciążę za pomocą wiarygodnego testu ciążowego z krwi lub moczu o czułości ≥50 mIU/ml w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia tretynoiną; opóźnić rozpoczęcie leczenia tretynoiną (jeśli to możliwe) do czasu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego; jeśli opóźnienie nie jest możliwe, zastosuj 2 niezawodne formy antykoncepcji. W trakcie leczenia co miesiąc powtarzaj testy ciążowe i udzielaj porad dotyczących antykoncepcji.

Wszystkie kobiety (w tym te, u których w przeszłości występowała niepłodność lub menopauza) muszą stosować 2 skuteczne formy antykoncepcji jednocześnie podczas leczenia i przez 1 miesiąc po jego przerwaniu, chyba że zostanie wykonana histerektomia zostało przeprowadzone. Preparaty zawierające wyłącznie progestagen (tj. minipigułka) mogą być nieodpowiednią metodą antykoncepcji podczas leczenia tretynoiną.

Mogą rozpocząć leczenie na podstawie morfologicznej diagnozy APL. Jednakże należy potwierdzić diagnozę, wykonując ocenę cytogenetyczną w celu potwierdzenia obecności translokacji 15;17; w przypadku braku przeprowadzić molekularne badania diagnostyczne pod kątem białka fuzyjnego PML/RAR-α.

Rozważ terapię alternatywną w przypadku braku tych markerów genetycznych; skuteczność nie została ustalona w przypadku podtypów ostrej białaczki szpikowej (AML) innych niż APL.

Możliwy zespół RA-APL (zespół różnicowania APL), charakteryzujący się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, przyrostem masy ciała, naciekami w płucach, wysiękiem w opłucnej i osierdziu, obrzękiem oraz zaburzeniami czynności wątroby, nerek, oraz niewydolność wielonarządowa, której czasami towarzyszy upośledzona kurczliwość mięśnia sercowego i epizodyczne niedociśnienie; może wystąpić ze współistniejącą leukocytozą lub bez niej. Początek zwykle występuje w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, ale może wystąpić po podaniu pierwszej dawki. (Patrz Zespół kwasu retinowego-APL [RA-APL] w ostrzeżeniu w ramce.)

W ciężkich przypadkach może wystąpić postępująca hipoksemia wymagająca intubacji dotchawiczej i wentylacji mechanicznej; zgonów zgłoszonych w wyniku postępującej hipoksemii i niewydolności wielonarządowej.

Jeśli wystąpią oznaki lub objawy zespołu (np. gorączka, duszność, przyrost masy ciała, nieprawidłowe wyniki osłuchu klatki piersiowej, nieprawidłowości w obrazie radiologicznym), należy natychmiast zastosować dużą dawkę kortykosteroidu leczenie (np. deksametazon 10 mg dożylnie co 12 godzin przez co najmniej 3 dni lub do ustąpienia objawów), niezależnie od liczby leukocytów; może zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność. W przypadku nawrotu zespołu należy rozpocząć kolejny cykl leczenia kortykosteroidami.

U większości pacjentów podczas leczenia zespołu RA-APL nie jest konieczne odstawienie tretynoiny; jednakże w umiarkowanych i ciężkich przypadkach należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia.

Możliwa szybko rozwijająca się leukocytoza; może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zagrażających życiu.

Nie ustalono optymalnego leczenia leukocytozy, należy jednak natychmiast rozpocząć leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach, jeśli leukocytoza i objawy przedmiotowe lub podmiotowe zespołu RA-APL wystąpią jednocześnie.

Mniejsza częstość występowania zespołu RA-APL zgłaszana po rutynowym dodaniu chemioterapii do tretynoiny, gdy wyjściowa liczba leukocytów > 5000/mm3 lub gdy początkowa leukopenia występuje, a następnie rozwija się szybki wzrost liczby leukocytów.

Rozważ dodanie pełnej dawki chemioterapii (w tym antracykliny, jeśli nie jest to przeciwwskazane) do leczenia tretynoiną w 1. lub 2. dniu, jeśli wyjściowa liczba leukocytów wynosi >5000/mm3.

Natychmiast rozpocznij chemioterapię, jeśli wyjściowa liczba liczba leukocytów <5000/mm3 następnie wzrasta do >6000/mm3 w 5. dniu, 10 000/mm3 w 10. dniu lub 15 000/mm3 w 28. dniu.

Możliwy guz rzekomy mózgu (łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe) zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych. Możliwe zwiększone ryzyko w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, o których wiadomo, że powodują guz rzekomy mózgu lub nadciśnienie wewnątrzczaszkowe. (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

Oceń guz rzekomy mózgu, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe (np. obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia). jeśli występuje, zastosować odpowiednie leczenie (w tym ocenę neurologiczną). Może być konieczne podanie opioidowych leków przeciwbólowych, kortykosteroidów i nakłucie lędźwiowe.

Możliwa odwracalna hipercholesterolemia i/lub hipertriglicerydemia.

Kliniczne znaczenie przejściowego zwiększenia stężenia lipidów nieznane, ale zakrzepicę żylną i zawał serca zgłaszano u pacjentów niskiego ryzyka.

Możliwe podwyższone wyniki testów czynności wątroby; nieprawidłowości w wynikach badań zwykle ustępują w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu.

Rozważ tymczasowe przerwanie leczenia, jeśli stężenie transaminaz w surowicy przekracza 5-krotność GGN.

Ogólne środki ostrożności

Często monitoruj profil hematologiczny, profil krzepnięcia, badania czynności wątroby oraz stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy oraz oceniaj klinicznie stan serca podczas leczenia tretynoiną.

Zakrzepica żylna lub tętnicza obejmująca dowolny układ narządów (np. udar naczyniowy mózgu, zawał serca, zawał nerki) zgłaszana w pierwszym miesiącu leczenia. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwfibrynolitycznymi. (Patrz „Specyficzne leki” w sekcji „Interakcje”).

Określone populacje

Kategoria D. (Patrz „Zachorowalność i śmiertelność płodów i noworodków” w części „Przestrogi”).

Nie wiadomo, czy tretynoina przenika do mleka. Należy przerwać karmienie piersią ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionych niemowląt.

​​Stosować ze zwiększoną ostrożnością u dzieci i młodzieży; ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u niemowląt w wieku <1 roku.

Zwiększa ryzyko wystąpienia silnego bólu głowy i guza rzekomego mózgu wymagającego leczenia środkami przeciwbólowymi i nakłucia lędźwiowego. (Patrz „guz rzekomy mózgu” w części „Przestrogi”).

Właściwe może być zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, ale nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dawek <45 mg/m2 na dobę.

Bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku ≥60 lat podobne jak u młodszych dorosłych, ale nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości.