Tucatinib (Systemic)

Les noms de marques: Tukysa
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Tucatinib (Systemic)

Cancer du sein

Utilisé en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement du cancer du sein avancé non résécable ou métastatique HER2-positif chez les adultes, y compris ceux présentant des métastases cérébrales, préalablement traités avec ≥1 anti-HER2- régime basé sur le traitement métastatique (désigné médicament orphelin par la FDA pour ce cancer).

Cancer colorectal

Utilisé en association avec le trastuzumab pour le traitement des adultes atteints d'un cancer colorectal RAS de type sauvage, HER2-positif non résécable ou métastatique qui a progressé après un traitement par la fluoropyrimidine, l'oxaliplatine et l'irinotécan. basée sur la chimiothérapie.

Approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse ; le maintien de l'approbation peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les études de confirmation.

Désigné médicament orphelin par la FDA pour le traitement du cancer colorectal HER2-positif.

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Comment utiliser Tucatinib (Systemic)

Général

Dépistage avant traitement

  • Concentrations sériques d'ALT, d'AST et de bilirubine.
  • Vérifier l'état de grossesse chez les femmes en âge de procréer.
  • Dans chez les patients atteints d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique, confirmer la présence de mutations spécifiques du RAS avec un test approuvé par la FDA.
  • Chez les patients atteints d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique, confirmer la présence d'une surexpression de HER2. ou amplification génique avec une évaluation en laboratoire du tissu tumoral.

    • Surveillance des patients

  • Concentrations sériques d'ALT, d'AST et de bilirubine tous les 3 semaines pendant le traitement, et selon les indications cliniques.

    • Prémédication et prophylaxie

  • Utilisation prophylactique d'agents antidiarrhéiques non requise en principe étude d'efficacité (étude HER2CLIMB).

    • Précautions de distribution et d'administration

  • Basées sur l'Institute for Safe Medication Practices (ISMP) , le tucatinib est un médicament d'alerte élevée qui présente un risque accru de causer des dommages importants au patient s'il est utilisé par erreur.

    • Administration

    Administration orale

    Administrer deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle, à la même heure chaque jour, sans égard aux repas.

    Avaler les comprimés intacts ; ne pas mâcher, écraser, craquer, casser ou fendre.

    Si une dose de tucatinib est oubliée ou vomie, prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

    Posologie

    Adultes

    Cancer du sein Orale

    300 mg deux fois par jour en association avec le trastuzumab et la capécitabine. Continuer jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

    Consulter les étiquettes des fabricants respectifs ou les protocoles publiés pour obtenir des informations sur la posologie, la méthode et la séquence d'administration d'autres agents antinéoplasiques utilisés en association avec le tucatinib.

    Peut administrer de la capécitabine et du tucatinib en même temps. Dans l'étude HER2CLIMB, la capécitabine 1 g/m2 deux fois par jour dans les 30 minutes suivant un repas a été administrée les jours 1 à 14 et le trastuzumab 8 mg/kg IV initialement, suivi soit de 6 mg/kg IV, soit de 600 mg par injection sub-Q. a été administré le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

    Cancer colorectal Oral

    300 mg deux fois par jour en association avec le trastuzumab. Continuer jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

    Consulter les étiquettes des fabricants respectifs ou les protocoles publiés pour obtenir des informations sur la posologie, la méthode et la séquence d'administration d'autres agents antinéoplasiques utilisés en association avec le tucatinib.

    Modification de la posologie pour Toxicité Orale

    Une interruption temporaire du traitement, une réduction de la posologie et/ou un arrêt définitif du médicament peuvent être nécessaires. Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire, réduisez la dose comme décrit dans le tableau 1.

    Tableau 1. Réduction de dose en cas de toxicité du tucatinib.1

    Niveau de réduction de dose

    Réductions de dose recommandées pour les effets indésirables

    Premier

    250 ​​mg deux fois par jour

    Deuxième

    200 mg deux fois par jour

    Troisième

    150 mg deux fois par jour

    Quatrième

    De façon permanente arrêter le tucatinib

    Si un effet indésirable survient, modifier la posologie en conséquence (voir Tableau 2).

    Tableau 2 : Modification de la posologie en cas de toxicité du tucatinib1

    Réaction indésirable et gravité

    Modification

    Diarrhée (Grade 3 sans traitement anti-diarrhéique)

    Initier ou intensifier un traitement médical approprié.

    Maintenir le tucatinib jusqu'à récupération à un grade ≤ 1, puis reprendre au même niveau de dose.

    Diarrhée (grade 3 avec traitement antidiarrhéique )

    Initier ou intensifier un traitement médical approprié.

    Maintenir le tucatinib jusqu'à la récupération à un grade ≤ 1, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure.

    Diarrhée (grade 4)

    Arrêter définitivement

    Hépatotoxicité (bilirubine de grade 2 [>1,5 à 3 × LSN])

    Maintenir le tucatinib jusqu'à la récupération à un grade ≤ 1, puis reprendre au même niveau de dose.

    Hépatotoxicité (ALT ou AST de grade 3 [> 5 à 20 × LSN] OU bilirubine de grade 3 [> 3 à 10 × LSN])

    Maintenir le tucatinib jusqu'à la récupération à un grade ≤ 1, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure.

    Hépatotoxicité (ALT ou AST de grade 4 [> 20 × LSN] OU bilirubine de grade 4 [> 10 × LSN ])

    Arrêter définitivement

    Hépatotoxicité (ALT ou AST > 3 × LSN ET Bilirubine > 2 × LSN)

    Arrêter définitivement

    Autres effets indésirables (grade 3)

    Maintenir le tucatinib jusqu'à rétablissement à un grade ≤ 1, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure.

    Autres effets indésirables (grade 4)

    Arrêter définitivement

    Utilisation concomitante de médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Éviter l'utilisation concomitante de tucatinib avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme 2C8 du cytochrome P-450 (CYP). Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, réduisez le tucatinib à 100 mg deux fois par jour. Si l'utilisation concomitante du puissant inhibiteur du CYP2C8 est interrompue, revenez au dosage du tucatinib (après 3 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur du CYP2C8) à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement par l'inhibiteur du CYP2C8.

    Populations particulières

    Insuffisance hépatique

    Orale

    Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : réduire la posologie à 200 mg deux fois par jour.

    Insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) : aucun ajustement posologique requis.

    Insuffisance rénale

    Orale

    Insuffisance rénale légère ou modérée (Clcr 30–89 mL/minute en utilisant la formule Cockcroft-Gault) : aucun ajustement posologique requis.

    Insuffisance rénale sévère.

    Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/minute en utilisant la formule de Cockcroft-Gault) : traitement combiné avec le tucatinib, la capécitabine et le trastuzumab non recommandé.

    Utilisation gériatrique

    Aucune recommandation posologique spécifique pour les patients ≥ 65 ans.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Aucune.
    • Avertissements/Précautions

    Diarrhée

    Diarrhée sévère associée à une déshydratation, une hypotension, une lésion rénale aiguë et un décès signalé. Le délai médian avant l’apparition initiale de la diarrhée était de 12 jours. Le délai médian jusqu'à la résolution de la diarrhée était de 8 jours.

    Administrer un traitement antidiarrhéique comme indiqué cliniquement si la diarrhée survient pendant le traitement. Effectuez des tests de diagnostic pour exclure d’autres causes de diarrhée. En cas de diarrhée, une interruption temporaire, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif du traitement peuvent être nécessaires.

    Toxicité hépatique

    Hépatotoxicité sévère (c'est-à-dire élévation des concentrations d'ALT et/ou d'AST > 5 fois la LSN, élévation des concentrations de bilirubine sérique > 3 fois la LSN) rapportée.

    Surveiller les tests de la fonction hépatique (c.-à-d. ALT, AST, concentrations de bilirubine) avant le début du traitement, toutes les 3 semaines par la suite et selon les indications cliniques. En cas d'hépatotoxicité, une interruption temporaire, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif du traitement peuvent être nécessaires.

    Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

    Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus chez les animaux, le tucatinib peut nuire au fœtus. Toxicité embryofœtale et tératogénicité démontrées chez les animaux.

    Éviter une grossesse pendant le traitement. Effectuez un test de grossesse avant de commencer le traitement par tucatinib chez les femmes en âge de procréer. Conseillez aux femmes en âge de procréer et aux hommes qui sont les partenaires de ces femmes d'utiliser une contraception efficace pendant qu'elles reçoivent le médicament et pendant ≥ 1 semaine après la dernière dose du médicament. En cas d'utilisation pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte, informez-la du risque potentiel pour le fœtus.

    Affaiblissement de la fertilité

    Les résultats d'études animales suggèrent que le tucatinib peut altérer la fertilité masculine et féminine.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Peut nuire au fœtus.

    Éviter une grossesse pendant le traitement. Effectuez un test de grossesse avant de commencer le traitement par tucatinib chez les femmes en âge de procréer.

    Recommandez aux femmes en âge de procréer et aux hommes qui sont les partenaires de ces femmes d'utiliser une contraception efficace pendant qu'elles reçoivent le médicament et pendant ≥ 1 semaine après le dernier traitement. dose du médicament. En cas d'utilisation pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

    Allaitement

    On ne sait pas si le tucatinib ou ses métabolites se répartissent dans le lait, affectent la production de lait ou affectent les nourrissons allaités.

    Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant ≥7 jours après la dernière dose du médicament.

    Utilisation pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patientes pédiatriques.

    Utilisation gériatrique

    Dans l'étude HER2CLIMB, 26 % des patients traités par tucatinib étaient âgés de ≥65 ans et 2,5 % étaient âgés de ≥75 ans. Aucune différence globale d’efficacité par rapport aux adultes plus jeunes. Les effets indésirables graves (par exemple, diarrhée, vomissements, nausées) ont été rapportés plus fréquemment chez les patients gériatriques.

    Dans l'étude MOUNTAINEER, 12 patients étaient âgés de ≥ 65 ans ; cependant, il y avait trop peu de patients pour évaluer les différences en termes d'efficacité ou de sécurité.

    Insuffisance hépatique

    Insuffisance hépatique légère ou modérée : l'exposition systémique n'est pas substantiellement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

    Insuffisance hépatique sévère : l'exposition systémique a été multipliée par 1,6. Réduisez la dose de tucatinib à 200 mg deux fois par jour.

    Insuffisance rénale

    Insuffisance rénale légère ou modérée : la pharmacocinétique n'est pas sensiblement affectée. Aucun ajustement posologique requis.

    Insuffisance rénale sévère : Pharmacocinétique non étudiée.

    Effets indésirables courants

    Effets indésirables (≥20 %) des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique : diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, nausées, hépatotoxicité, vomissements, stomatite, diminution de l'appétit, anémie, éruption cutanée .

    Effets indésirables (≥20 %) chez les patients atteints d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique : diarrhée, fatigue, éruption cutanée, nausées, douleurs abdominales, réactions liées à la perfusion, pyrexie.

    Le tucatinib augmente Scr en inhibant la sécrétion tubulaire de créatinine. Des concentrations élevées de Scr sont réversibles chez la plupart des patients après l'arrêt du traitement. L'utilisation de marqueurs alternatifs pour la fonction rénale peut être nécessaire si des concentrations élevées de Scr persistent.

    Quels autres médicaments affecteront Tucatinib (Systemic)

    Métabolisé principalement par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A.

    In vitro, inhibiteur réversible des isoenzymes CYP 2C8 et 3A. Inhibiteur dépendant du temps du CYP3A, mais n'inhibe pas les isoenzymes 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 et 2D6 du CYP, ni l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

    Substrat de glycoprotéine P (P-gp ) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais pas un substrat du transporteur d'anions organiques (OAT) 1, OAT3, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, OCT3, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, de l'extrusion de plusieurs médicaments et de toxines. (MATE) 1, MATE2K ou pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP).

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Inhibiteurs puissants du CYP2C8 : exposition systémique accrue possible au tucatinib et risque accru d'effets indésirables effets. Évitez l'utilisation concomitante. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, réduisez la dose de tucatinib à 100 mg deux fois par jour. Si l'utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP2C8 est interrompue, revenez au dosage du tucatinib (après 3 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur du CYP2C8) à la dose utilisée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP2C8.

    Inhibiteurs modérés du CYP2C8 : augmentation possible de l'exposition systémique. au tucatinib et un risque accru d'effets indésirables. En cas d'utilisation concomitante, surveiller les signes de toxicité du tucatinib.

    Inducteurs puissants du CYP3A ou modérés du CYP2C8 : diminution possible de l'exposition systémique au tucatinib et réduction de l'efficacité du tucatinib. Évitez l'utilisation concomitante.

    Médicaments métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques

    Substrats du CYP3A : exposition systémique accrue possible au substrat du CYP3A et risque accru d'effets indésirables du médicament substrat. Évitez l'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A qui ont un index thérapeutique étroit. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, réduisez la dose du substrat du CYP3A le cas échéant.

    Médicaments affectés par les systèmes de transport

    Substrats de la P-gp : exposition systémique accrue possible du substrat de la P-gp et un risque accru d’effets indésirables du médicament substrat. En cas d'utilisation concomitante avec un substrat de la P-gp ayant un indice thérapeutique étroit, réduire la dose du substrat de la P-gp si nécessaire.

    Médicaments spécifiques

    Médicament

    Interactions

    Commentaires

    Digoxine

    Augmentation de l'ASC et des concentrations plasmatiques maximales de digoxine de 1,5 et 2,4 fois, respectivement

    Éviter l'utilisation concomitante ; si l'association ne peut être évitée, ajuster la dose de digoxine comme approprié

    Gemfibrozil

    Augmentation de l'ASC et des concentrations plasmatiques maximales du tucatinib de 3 et 1,6 fois, respectivement

    Éviter l'utilisation concomitante ; si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, réduisez la dose de tucatinib à 100 mg deux fois par jour.

    Lorsque le gemfibrozil est arrêté, revenez à la dose précédente de tucatinib (après 3 demi-vies d'élimination du gemfibrozil)

    Itraconazole

    A augmenté de 1,3 fois l'ASC et les concentrations plasmatiques maximales du tucatinib.

    Metformine

    Diminution de la clairance rénale de la metformine sans aucun effet sur le DFG

    Augmentation de l'ASC et de la concentration plasmatique maximale de la metformine de 1,4 et 1,1 fois, respectivement

    Midazolam

    Augmentation de l'ASC et de la concentration plasmatique maximale du midazolam de 5,7 et 3 fois, respectivement

    Oméprazole

    Aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du tucatinib

    Rifampine

    Diminution de l'ASC et des concentrations plasmatiques maximales du tucatinib de 48 et 37 %, respectivement

    Éviter l'utilisation concomitante

    Tolbutamide

    Aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du tucatinib

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