Tucatinib (Systemic)

Nomes de marcas: Tukysa
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Tucatinib (Systemic)

Câncer de mama

Usado em combinação com trastuzumabe e capecitabina para o tratamento de câncer de mama avançado irressecável ou metastático HER2-positivo em adultos, incluindo aqueles com metástases cerebrais, previamente tratados com ≥1 anti-HER2- regime baseado em metástase (designado medicamento órfão pela FDA para este câncer).

Câncer Colorretal

Usado em combinação com trastuzumabe para tratamento de adultos com câncer colorretal RAS de tipo selvagem, HER2-positivo irressecável ou metastático que progrediu após tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano- quimioterapia baseada.

Aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e na durabilidade da resposta; a aprovação contínua pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.

Designado como medicamento órfão pela FDA para o tratamento do câncer colorretal HER2-positivo.

Relacionar drogas

Como usar Tucatinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Concentrações séricas de ALT, AST e bilirrubina.
  • Verificar o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo.
  • Em pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático, confirme a presença de mutações específicas do RAS com um teste aprovado pela FDA.
  • Em pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático, confirme a presença de superexpressão de HER2 ou amplificação genética com avaliação laboratorial do tecido tumoral.

    • Monitoramento do paciente

  • Concentrações séricas de ALT, AST e bilirrubina a cada 3 semanas durante a terapia e conforme indicação clínica.

    • Pré-medicação e profilaxia

  • O uso profilático de agentes antidiarreicos não é necessário em princípio estudo de eficácia (estudo HER2CLIMB).

    • Precauções de dispensação e administração

  • Baseado no Institute for Safe Medication Practices (ISMP) , o tucatinib é um medicamento de alto risco que apresenta um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usado erroneamente.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar duas vezes ao dia, com aproximadamente 12 horas de intervalo, no mesmo horário todos os dias, independentemente das refeições.

    Engula os comprimidos intactos; não mastigue, esmague, quebre, quebre ou divida.

    Se uma dose de tucatinibe for esquecida ou vomitada, tome a próxima dose no horário regularmente programado.

    Dosagem

    Adultos

    Câncer de mama oral

    300 mg duas vezes ao dia em combinação com trastuzumabe e capecitabina. Continue até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Consulte os rótulos dos respectivos fabricantes ou protocolos publicados para obter informações sobre dosagem, método e sequência de administração de outros agentes antineoplásicos usados ​​em combinação com tucatinibe.

    Pode administrar capecitabina e tucatinibe ao mesmo tempo. No estudo HER2CLIMB, capecitabina 1 g/m2 duas vezes ao dia dentro de 30 minutos após uma refeição foi administrada nos dias 1 a 14 e trastuzumabe 8 mg/kg IV inicialmente, seguido por 6 mg/kg IV ou 600 mg por injeção sub-Q foi administrado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias.

    Câncer Colorretal Oral

    300 mg duas vezes ao dia em combinação com trastuzumabe. Continue até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Consulte os rótulos dos respectivos fabricantes ou protocolos publicados para obter informações sobre dosagem, método e sequência de administração de outros agentes antineoplásicos usados ​​em combinação com tucatinibe.

    Modificação de dosagem para Toxicidade Oral

    Pode ser necessária a interrupção temporária da terapia, redução da dose e/ou descontinuação permanente do medicamento. Quando a redução da dose for necessária, reduza a dose conforme descrito na Tabela 1.

    Tabela 1. Redução da dose para toxicidade do tucatinibe.1

    Nível de redução da dose

    Reduções de dose recomendadas para reações adversas

    Primeiro

    250 ​​mg duas vezes ao dia

    Segundo

    200 mg duas vezes ao dia

    Terceiro

    150 mg duas vezes ao dia

    Quarto

    Permanentemente descontinuar o tucatinibe

    Se ocorrer uma reação adversa, modifique a dosagem de acordo (ver Tabela 2).

    Tabela 2: Modificação da dosagem para toxicidade do tucatinibe1

    Reação adversa e gravidade

    Modificação

    Diarréia (Grau 3 sem tratamento antidiarreico)

    Iniciar ou intensificar a terapia médica apropriada.

    Manter o tucatinibe até a recuperação para ≤ Grau 1 e depois retomar no mesmo nível de dose.

    Diarréia (Grau 3 com tratamento antidiarreico )

    Iniciar ou intensificar a terapia médica apropriada.

    Manter o tucatinibe até a recuperação para ≤ Grau 1 e, em seguida, retomar no próximo nível de dose mais baixo.

    Diarréia (Grau 4)

    Descontinuar permanentemente

    Hepatotoxicidade (bilirrubina de grau 2 [>1,5 a 3 × LSN])

    Manter o tucatinibe até a recuperação para ≤ Grau 1, depois retomar no mesmo nível de dose.

    Hepatotoxicidade (ALT ou AST Grau 3 [> 5 a 20 × LSN] OU bilirrubina Grau 3 [> 3 a 10 × LSN])

    Manter o tucatinibe até a recuperação para ≤ Grau 1 e, em seguida, retomar no próximo nível de dose mais baixo.

    Hepatotoxicidade (ALT ou AST Grau 4 [> 20 × LSN] OU bilirrubina Grau 4 [> 10 × LSN ])

    Descontinuar permanentemente

    Hepatotoxicidade (ALT ou AST > 3 × LSN E Bilirrubina > 2 × LSN)

    Descontinuar permanentemente

    Outras reações adversas (Grau 3)

    Manter o tucatinibe até a recuperação para ≤ Grau 1, depois retomar com o próximo nível de dose mais baixo.

    Outras reações adversas (Grau 4)

    Descontinuar permanentemente

    Uso concomitante de medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Evite o uso concomitante de tucatinibe com inibidores potentes da isoenzima 2C8 do citocromo P-450 (CYP). Se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza o tucatinibe para 100 mg duas vezes ao dia. Se o uso concomitante do inibidor potente do CYP2C8 for descontinuado, retorne a dosagem de tucatinibe (após 3 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP2C8) para a dosagem usada antes do início do inibidor do CYP2C8.

    Populações Especiais

    Insuficiência Hepática

    Oral

    Insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh): Reduza a dose para 200 mg duas vezes ao dia.

    Insuficiência hepática leve ou moderada (classe A ou B de Child-Pugh): Não é necessário ajuste de dose.

    Insuficiência Renal

    Oral

    Insuficiência renal leve ou moderada (Clcr 30–89 mL/minuto usando a fórmula de Cockcroft-Gault): Não é necessário ajuste de dose.

    Renal grave comprometimento (Clcr <30 mL/minuto usando a fórmula de Cockcroft-Gault): Terapia combinada com tucatinibe, capecitabina e trastuzumabe não é recomendada.

    Uso geriátrico

    Não há recomendações de dosagem específicas para pacientes ≥ 65 anos de idade.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Nenhuma.
    • Avisos/Precauções

    Diarréia

    Diarreia grave associada a desidratação, hipotensão, lesão renal aguda e morte relatada. O tempo médio até ao início da diarreia foi de 12 dias. O tempo médio para resolução da diarreia foi de 8 dias.

    Administrar terapia antidiarreica conforme indicado clinicamente se ocorrer diarreia durante a terapia. Realize testes de diagnóstico para excluir outras causas de diarreia. Se ocorrer diarreia, pode ser necessária interrupção temporária, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Toxicidade hepática

    Relatada hepatotoxicidade grave (ou seja, elevações nas concentrações de ALT e/ou AST >5 vezes o LSN, elevações nas concentrações de bilirrubina sérica >3 vezes o LSN).

    Monitore os testes de função hepática (ou seja, concentrações de ALT, AST, bilirrubina) antes do início da terapia, a cada 3 semanas a partir de então e conforme indicação clínica. Se ocorrer hepatotoxicidade, pode ser necessária interrupção temporária, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Com base em seu mecanismo de ação e nos achados em animais, o tucatinibe pode causar danos fetais. Toxicidade embriofetal e teratogenicidade demonstradas em animais.

    Evite a gravidez durante a terapia. Realize um teste de gravidez antes de iniciar a terapia com tucatinibe em mulheres com potencial reprodutivo. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo e os homens que são parceiros dessas mulheres a usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por ≥1 semana após a última dose do medicamento. Se usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar, informe a paciente sobre o potencial risco fetal.

    Prejuízo da fertilidade

    Os resultados de estudos em animais sugerem que o tucatinib pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais.

    Evite a gravidez durante o tratamento. Realize o teste de gravidez antes de iniciar a terapia com tucatinibe em mulheres com potencial reprodutivo.

    Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo e os homens que são parceiros dessas mulheres a usar contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por ≥1 semana após a última dose do medicamento. Se usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar, informe a paciente sobre o potencial risco fetal.

    Aleitamento

    Não se sabe se o tucatinib ou os seus metabolitos se distribuem no leite, afectam a produção de leite ou afectam os bebés amamentados.

    As mulheres não devem amamentar durante a terapia e por ≥7 dias após a última dose do medicamento.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas em pacientes pediátricos.

    Uso Geriátrico

    No estudo HER2CLIMB, 26% dos pacientes tratados com tucatinib tinham ≥65 anos de idade e 2,5% tinham ≥75 anos de idade. Nenhuma diferença geral na eficácia em relação aos adultos mais jovens. Reações adversas graves (por exemplo, diarréia, vômito, náusea) relatadas com mais frequência em pacientes geriátricos.

    No estudo MOUNTAINEER, 12 pacientes tinham ≥65 anos de idade; no entanto, houve muito poucos pacientes para avaliar diferenças na eficácia ou segurança.

    Compromisso hepático

    Compromisso hepático ligeiro ou moderado: Exposição sistémica não substancialmente alterada. Não é necessário ajuste posológico.

    Compromisso hepático grave: A exposição sistémica aumentou 1,6 vezes. Reduza a dosagem de tucatinibe para 200 mg duas vezes ao dia.

    Insuficiência Renal

    Insuficiência renal leve ou moderada: Farmacocinética não substancialmente afetada. Não é necessário ajuste de dosagem.

    Compromisso renal grave: Farmacocinética não estudada.

    Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos (≥20%) de pacientes com câncer de mama metastático: diarreia, eritrodisestesia palmar-plantar, náusea, hepatotoxicidade, vômito, estomatite, diminuição do apetite, anemia, erupção cutânea .

    Efeitos adversos (≥20%) de pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático: Diarréia, fadiga, erupção cutânea, náusea, dor abdominal, reações relacionadas à infusão, pirexia.

    Tucatinibe aumenta Scr inibindo a secreção tubular de creatinina. Concentrações elevadas de Scr são reversíveis na maioria dos pacientes após descontinuação da terapia. O uso de marcadores alternativos para a função renal pode ser necessário se persistirem concentrações elevadas de Scr.

    Que outras drogas afetarão Tucatinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP2C8 e, em menor extensão, pelo CYP3A.

    In vitro, inibidor reversível das isoenzimas CYP 2C8 e 3A. Inibidor dependente do tempo do CYP3A, mas não inibe as isoenzimas CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 e 2D6, ou uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1.

    Substrato da glicoproteína P (P-gp ) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não um substrato do transportador de ânions orgânicos (OAT) 1, OAT3, transportador de cátions orgânicos (OCT) 1, OCT3, polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1, OATP1B3, multidrogas e extrusão de toxinas (MATE) 1, MATE2K ou bomba de exportação de sais biliares (BSEP).

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Inibidores potentes do CYP2C8: Possível aumento da exposição sistêmica ao tucatinibe e aumento do risco de efeitos adversos efeitos. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dose de tucatinibe para 100 mg duas vezes ao dia. Se o uso concomitante do inibidor potente do CYP2C8 for descontinuado, retorne a dosagem de tucatinibe (após 3 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP2C8) para a dosagem usada antes do início do inibidor do CYP2C8.

    Inibidores moderados do CYP2C8: Possível aumento da exposição sistêmica. ao tucatinibe e aumento do risco de efeitos adversos. Se usado concomitantemente, monitorar sinais de toxicidade do tucatinibe.

    Indutores potentes do CYP3A ou moderados do CYP2C8: Possível diminuição da exposição sistêmica ao tucatinibe e redução da eficácia do tucatinibe. Evite o uso concomitante.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP3A: Possível aumento da exposição sistêmica ao substrato do CYP3A e aumento do risco de efeitos adversos do medicamento substrato. Evite o uso concomitante com substratos do CYP3A que possuem um índice terapêutico estreito. Se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem do substrato do CYP3A conforme apropriado.

    Medicamentos afetados pelos sistemas de transporte

    Substratos da P-gp: Possível aumento da exposição sistêmica do substrato da P-gp e aumento do risco de efeitos adversos do medicamento substrato. Se usado concomitantemente com um substrato da gp-P que tenha um índice terapêutico estreito, reduza a dosagem do substrato da gp-P conforme apropriado.

    Medicamentos Específicos

    Droga

    Interação

    Comentários

    Digoxina

    Aumento da AUC e das concentrações plasmáticas máximas de digoxina em 1,5 e 2,4 vezes, respectivamente

    Evitar o uso concomitante; se a concomitante não puder ser evitada, ajuste a dosagem de digoxina conforme apropriado

    Gemfibrozil

    Aumento da AUC e das concentrações plasmáticas máximas de tucatinibe em 3 e 1,6 vezes, respectivamente

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dose de tucatinibe para 100 mg duas vezes ao dia

    Quando o gemfibrozil for descontinuado, retorne a dosagem de tucatinibe (após 3 meias-vidas de eliminação do gemfibrozil) à dosagem anterior

    Itraconazol

    Aumentou a AUC e as concentrações plasmáticas máximas de tucatinib em 1,3 vezes.

    Metformina

    Redução da depuração renal da metformina sem qualquer efeito na TFG

    Aumento da AUC e da concentração plasmática máxima da metformina em 1,4 e 1,1 vezes, respectivamente

    Midazolam

    Aumento da AUC e concentração plasmática máxima de midazolam em 5,7 e 3 vezes, respectivamente

    Omeprazol

    Nenhum efeito clinicamente importante na farmacocinética do tucatinib

    Rifampicina

    Diminuição da AUC e das concentrações plasmáticas máximas de tucatinibe em 48 e 37%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

    Tolbutamida

    Nenhum efeito clinicamente importante na farmacocinética do tucatinib

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