Valoctocogene Roxaparvovec

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han producido reacciones relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia, durante y/o después de la administración de valoctocogén roxaparvovec. Los síntomas incluyeron uno o más de los siguientes: urtIcaria, prurito, erupción cutánea, estornudos, tos, disnea, rinorrea, ojos llorosos, hormigueo en la garganta, náuseas, diarrea, hipotensión, taquicardia, presíncope, pirexia, escalofríos y escalofríos.

Monitoree a los pacientes durante y al menos 3 horas después de completar la infusión de valoctocogene roxaparvovec. No perfunda el producto a más de 4 ml/minuto.

En caso de una reacción a la perfusión, se debe ralentizar o suspender la administración de valoctocogene roxaparvovec-rvox. Reinicie a un ritmo más bajo después de que se haya resuelto la reacción a la infusión. Suspender la infusión en caso de anafilaxia. Considere el tratamiento con corticosteroides, antihistamínicos y otras medidas para el tratamiento de una reacción a la infusión.

Hepatotoxicidad

La administración intravenosa de un vector AAV dirigido al hígado podría provocar elevaciones de las enzimas hepáticas (transaminitis), especialmente elevación de ALT. Se presume que la transaminitis se produce debido a una lesión inmunomediada de los hepatocitos transducidos y puede reducir la eficacia terapéutica de la terapia génica basada en vectores AAV.

La mayoría de los pacientes tratados con valoctocogene roxaparvovec-rvox experimentaron elevaciones de ALT. La mayoría de las elevaciones de ALT ocurrieron dentro del primer año después de la administración de valoctocogén roxaparvovec-rvox, especialmente dentro de las primeras 26 semanas, fueron de bajo grado y se resolvieron. La mediana de tiempo (rango) hasta la primera elevación de ALT (definida como ALT ≥ 1,5 × valor inicial o por encima del LSN) fue de 7 semanas (0,4, 159 semanas) y la mediana de duración (rango) fue de 4 semanas (0,1, 135 semanas). Algunas elevaciones de ALT se asociaron con una disminución en la actividad del factor VIII.

La mayoría de los 112 pacientes en el ensayo clínico de valoctocogene roxaparvovec-rvox requirieron corticosteroides para la elevación de ALT. La mediana de duración (rango) del uso de corticosteroides fue de 35 semanas (3, 120 semanas). La mediana de duración (rango) del uso de medicamentos inmunosupresores alternativos fue de 26 semanas (6, 118 semanas). En 20 (18%) pacientes, la duración de la inmunosupresión fue > 1 año.

Monitorear la ALT e instaurar un tratamiento con corticosteroides en respuesta a las elevaciones de ALT, según sea necesario. Controle los niveles de actividad de ALT y factor VIII semanalmente y, según esté clínicamente indicado, durante el tratamiento con corticosteroides. Vigilar y controlar las reacciones adversas secundarias al tratamiento con corticosteroides.

Dado que algunos aumentos de ALT se han atribuido al consumo de alcohol en estudios clínicos, los pacientes deben abstenerse de consumir alcohol durante al menos un año después de la infusión de valoctocogén roxaparvovec y limitar el consumo de alcohol. utilizar a partir de entonces. Los medicamentos concomitantes pueden causar hepatotoxicidad, disminuir la actividad del factor VIII o cambiar los niveles de corticosteroides en plasma, lo que puede afectar la elevación de las enzimas hepáticas y/o la actividad del factor VIII. Controle de cerca el uso concomitante de medicamentos, incluidos productos a base de hierbas y suplementos nutricionales, y considere medicamentos alternativos en caso de posibles interacciones medicamentosas.

Eventos tromboembólicos

Se ha producido un nivel elevado de actividad del factor VIII por encima del LSN medido mediante ensayos de sustrato cromogénico (CSA) o ensayos de coagulación de una etapa (OSA), o ambos ensayos después de valoctocogén roxaparvovec- administración de rvox. Treinta y ocho (28%) pacientes experimentaron elevaciones del factor VIII por encima del LSN con una mediana de tiempo hasta la primera aparición de 14 semanas y una mediana de duración total por encima del LSN de 12 semanas.

Un aumento en la actividad del factor VIII puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos venosos y arteriales. No hay datos en pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso o arterial o antecedentes conocidos de trombofilia, ya que dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos de valoctocogene roxaparvovec-rvox.

Evaluar el riesgo de trombosis de los pacientes, incluido el riesgo cardiovascular general Factores antes y después de la administración de valoctocogene roxaparvovec. Asesorar a los pacientes sobre su riesgo individual de trombosis en relación con sus niveles de actividad del factor VIII por encima del LSN y considerar la anticoagulación profiláctica. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si presentan signos o síntomas indicativos de un evento trombótico.

Pruebas de laboratorio de seguimiento

La actividad del factor VIII producida por el valoctocogén roxaparvovec-rvox en plasma humano es mayor si se mide con OSA en comparación con CSA. En los estudios clínicos, hubo una alta correlación entre los niveles de actividad del factor VIII de OSA y CSA en todo el rango de resultados de cada ensayo. Para el seguimiento clínico de rutina de los niveles de actividad del factor VIII, se puede utilizar cualquiera de los ensayos. El factor de conversión entre los ensayos se puede aproximar según los resultados del estudio clínico (laboratorio central) a: OSA = 1,5 × CSA. Por ejemplo, un nivel de actividad del factor VIII de 50 UI/dL usando CSA se calcula como un nivel de 75 UI/dL usando OSA. La proporción de OSA a CSA depende de los Reactivos de análisis de factor VIII utilizados por el laboratorio y puede oscilar entre 1,3 y 2,0; por lo tanto, se debe utilizar el mismo tipo de reactivos de OSA o CSA para controlar los niveles de factor VIII a lo largo del tiempo.

Al cambiar de productos hemostáticos antes del tratamiento con valoctocogén roxaparvovec, los médicos deben consultar la información de prescripción relevante para evitar la posibilidad de interferencia en el ensayo de actividad del factor VIII durante el período de transición.

Monitorear a los pacientes mediante procedimientos adecuados observaciones clínicas y pruebas de laboratorio para el desarrollo de inhibidores del factor VIII después de la administración de valoctocogene roxaparvovec. Realice una prueba que detecte inhibidores del factor VIII si no se controla el sangrado o si los niveles de actividad del factor VIII en plasma disminuyen.

Malignidad

La integración en el genoma del ADN del vector AAV dirigido al hígado puede conllevar el riesgo teórico de desarrollo de carcinoma hepatocelular.

Valoctocogene roxaparvovec está compuesto por un AAV5 no replicante vector cuyo ADN persiste en gran medida en forma episomal. Se encontraron niveles bajos de integración de vectores luego de la evaluación de muestras de hígado de 5 pacientes y muestras de tejido de la glándula parótida de 1 paciente en estudios clínicos y muestras de hígado de 12 primates no humanos. Valoctocogene roxaparvovec también puede insertarse en el ADN de otras células del cuerpo humano. En los estudios clínicos no se observaron neoplasias malignas evaluadas como probablemente relacionadas con el valoctocogén roxaparvovec-rvox.

Monitorear a los pacientes con factores de riesgo de carcinoma hepatocelular (p. ej., hepatitis B o C, enfermedad del hígado graso no alcohólico, consumo crónico de alcohol). consumo, esteatohepatitis no alcohólica, edad avanzada) con ecografías hepáticas periódicas (p. ej., anualmente) y pruebas de alfafetoproteína durante 5 años después de la administración de valoctocogene roxaparvovec.

En caso de que se produzca una enfermedad maligna, comuníquese con BioMarin Pharmaceutical Inc. al 1-866-906-6100 para obtener instrucciones sobre cómo recolectar muestras de pacientes para realizar pruebas.

Poblaciones específicas

Valoctocogene roxaparvovec no está indicado para su administración en mujeres. No hay datos sobre el uso de valoctocogene roxaparvovec-rvox en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado al fármaco de resultados adversos en el desarrollo. No se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo y la reproducción animal con valoctocogén roxaparvovec-rvox. No se sabe si valoctocogene roxaparvovec puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad de reproducción.

Se desconoce el riesgo estimado de antecedentes de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada. En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos importantes ocurre entre el 2 y el 4 % de la población general y el aborto espontáneo ocurre entre el 15 y el 20 % de los embarazos clínicamente reconocidos.

Valoctocogene roxaparvovec no está indicado para administración en mujeres. No hay información sobre la presencia de valoctocogene roxaparvovec-rvox en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche.

Valoctocogene roxaparvovec no está destinado a la administración en mujeres.

En estudios clínicos, después de la administración de valoctocogene roxaparvovec-rvox, se detectó ADN transgénico en el semen. En estudios no clínicos en ratones sanos, el ADN del vector se detectó en los testículos durante al menos 182 días después de la administración de valoctocogene roxaparvovec-rvox a un nivel de dosis de 2,1 × 1014vg/kg. En un estudio de apareamiento en ratones inmunodeficientes, no se detectó valoctocogén roxaparvovec-rvox en los tejidos hepáticos de crías de hembras ingenuas apareadas con machos que recibieron la dosis.

Durante 6 meses después de la administración de valoctocogén roxaparvovec, los hombres con potencial reproductivo y sus parejas femeninas deben prevenir o posponer el embarazo utilizando un método anticonceptivo eficaz, y los hombres no deben donar semen.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de valoctocogene roxaparvovec en pacientes pediátricos.

Un solo paciente ≥ 65 años fue tratado con valoctocogene roxaparvovec-rvox en estudios clínicos. Los estudios clínicos no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si la eficacia o la seguridad difieren en comparación con los pacientes más jóvenes.

En los estudios clínicos, 3 pacientes infectados por el VIH han sido tratados con valoctocogén roxaparvovec-rvox. Los estudios clínicos no incluyeron un número suficiente de pacientes con VIH para determinar si la eficacia y la seguridad difieren en comparación con los pacientes sin infección por VIH.

Un solo paciente infectado por VIH tratado con valoctocogén roxaparvovec-rvox desarrolló una lesión hepatocelular que posteriormente se resolvió y se atribuyó a la administración concomitante con el fármaco antirretroviral Efavirenz.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del valoctocogene roxaparvovec en pacientes con inhibidores del factor VIII activos o previos. Los pacientes con inhibidores activos del factor VIII no deben tomar valoctocogene roxaparvovec.

Después de la administración de valoctocogene roxaparvovec, se debe controlar a los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio apropiadas.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de valoctocogene roxaparvovec en pacientes con insuficiencia hepática. Los estudios clínicos excluyeron a pacientes con cirrosis hepática conocida, fibrosis significativa (estadio 3 o 4 en la escala de Batts-Ludwig o equivalente), hepatitis B o C actual o antecedentes de malignidad hepática. No se pueden recomendar ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de valoctocogene roxaparvovec en pacientes con insuficiencia renal. No se pueden recomendar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.