Valoctocogene Roxaparvovec

Les noms de marques: Roctavian
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Valoctocogene Roxaparvovec

Valoctocogene roxaparvovec-rvox a les utilisations suivantes :

Valoctocogene roxaparvovec-rvox est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII avec activité du facteur VIII < 1 UI/dL) sans anticorps préexistants contre le virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) détectés par un test approuvé par la FDA. Désigné médicament orphelin par la FDA pour cette utilisation.

L'efficacité du valoctocogène roxaparvovec-rvox a été évaluée dans une étude multinationale ouverte de phase 3 à dose unique et à un seul bras chez 134 hommes adultes atteints d'hémophilie A sévère. Les patients sans anticorps préexistants détectables contre la capside AAV5 étaient éligibles au traitement. Les patients ont reçu une dose IV unique de valoctocogène roxaparvovec-rvox 6 x 1013 vg/kg. Le taux de saignement annualisé moyen au cours de la période d’évaluation de l’efficacité (suivi médian de 3 ans) était de 2,6 saignements/an, comparé à un taux de saignement annualisé moyen de base de 5,4 saignements/an. La majorité des patients traités par valoctocogène roxaparvovec-rvox ont reçu des médicaments immunosuppresseurs, notamment des stéroïdes, pour contrôler l'élévation des transaminases et prévenir la perte de l'expression du transgène. Dans la population étudiée, un total de 5 patients (4 %) n'ont pas répondu et 17 patients (15 %) ont perdu leur réponse au traitement sur une durée médiane de 2,3 (plage : 1,0 à 3,3) ans. Des études plus approfondies sont nécessaires pour évaluer la durabilité et la sécurité à long terme.

Le Conseil consultatif médical et scientifique de la National Hemophilia Society (MASAC) a publié des lignes directrices destinées aux centres de traitement de l'hémophilie sur la fourniture d'une thérapie génique pour l'hémophilie. Pour plus d'informations, consultez les lignes directrices sur https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- préparation-à-administrer-une-thérapie-génique-pour-l'hémophilie.

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Comment utiliser Valoctocogene Roxaparvovec

Général

Valoctocogene roxaparvovec-rvox est disponible dans les formes posologiques et doSages suivants :

  • Suspension pour perfusion IV.
    • <

    Le valoctocogène roxaparvovec-rvox a une concentration nominale de 2 × 1013 génomes vecteurs (vg) valoctocogène roxaparvovec-rvox par mL ; chaque flacon contient un volume extractible d'au moins 8 ml (16 × 1013 vg).

    Dosage

    C'est essentiel que l'étiquetage du fabricant soit consulté pour des informations plus détaillées sur la posologie et l'administration de ce médicament. Résumé de la posologie :

    Adultes

    Posologie et administration

    Pour usage IV unique en dose unique. Administrer en perfusion IV par l'intermédiaire d'un cathéter veineux périphérique; ne pas administrer en injection IV ou en bolus.

  • Le traitement par valoctocogène roxaparvovec-rvox doit être sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de la coagulation.
  • Administrer le valoctocogène roxaparvovec-rvox dans un environnement où le personnel et l'équipement sont immédiatement disponibles pour traiter les réactions liées à la perfusion.
  • Effectuer tests de base pour sélectionner des patients, y compris la recherche d'anticorps préexistants contre le virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5), la présence d'un inhibiteur du facteur VIII et des évaluations de la santé hépatique. Des informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection des anticorps anti-AAV5 sont disponibles sur : [Web].
  • La dose recommandée de valoctocogène roxaparvovec-rvox est de 6 × 1013 génomes vectoriels ( vg) par kg de poids corporel administré en une seule perfusion IV à l'aide d'un pousse-seringue à débit contrôlé. Voir les informations de prescription complètes pour obtenir des instructions sur le calcul de la dose et du nombre de flacons requis.
  • Démarrez la perfusion à 1 ml/minute. Si toléré, le débit peut être augmenté toutes les 30 minutes de 1 mL/minute jusqu'à un débit maximum de 4 mL/minute. La durée de perfusion dépend du volume de perfusion, du débit et de la réponse du patient et peut être, par exemple, de 2 à 5 heures ou plus pour un patient pesant 100 kg.
  • Si une réaction liée à la perfusion survient pendant l'administration, diminuez le débit de perfusion ou arrêtez la perfusion. Administrer le traitement si nécessaire pour gérer la réaction à la perfusion. Si la perfusion est arrêtée, redémarrez la perfusion à un débit de 1 ml/minute et envisagez de la maintenir à un niveau précédemment toléré pour le reste de la perfusion. Si la perfusion doit être reprise, elle doit être terminée dans les 10 heures suivant la décongélation initiale du produit médicamenteux. Arrêtez la perfusion en cas d'anaphylaxie.
  • Voir les informations de prescription complètes pour des instructions supplémentaires sur la préparation et l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox, ainsi que pour les recommandations de surveillance.

    • Avertissements

    Contre-indications
  • Infections actives, aiguës ou chroniques incontrôlées.
  • Fibrose hépatique significative connue (stade 3 ou 4), ou cirrhose.
  • Hypersensibilité connue au Mannitol.
    • Avertissements/Précautions

    Réactions liées à la perfusion

    Des réactions liées à la perfusion, notamment des réactions d'hypersensibilité et une anaphylaxie, sont survenues pendant et/ou après l'administration du valoctocogène roxaparvovec. Les symptômes comprenaient un ou plusieurs des éléments suivants : urticaire, prurit, éruption cUTAnée, éternuements, toux, dyspnée, rhinorrhée, larmoiement, picotements dans la gorge, nausées, diarrhée, hypotension, tachycardie, présyncope, pyrexie, frissons et frissons.

    Surveiller les patients pendant et pendant au moins 3 heures après la fin de la perfusion de valoctocogène roxaparvovec. Ne pas perfuser le produit à un débit supérieur à 4 mL/minute.

    En cas de réaction à la perfusion, l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox doit être ralentie ou arrêtée. Redémarrez à un rythme plus faible une fois la réaction liée à la perfusion résolue. Arrêtez la perfusion en cas d'anaphylaxie. Envisagez un traitement avec un corticostéroïde, un antihistaminique et d'autres mesures pour gérer une réaction à la perfusion.

    Hépatotoxicité

    L'administration IV d'un vecteur AAV dirigé vers le foie pourrait entraîner une élévation des enzymes hépatiques (transaminite), en particulier une élévation de l'ALT. La transaminite est présumée survenir en raison d'une lésion à médiation immunitaire des hépatocytes transduits et peut réduire l'efficacité thérapeutique de la thérapie génique basée sur le vecteur AAV.

    La majorité des patients traités par le valoctocogène roxaparvovec-rvox ont présenté des élévations de l'ALT. La plupart des élévations d'ALT sont survenues au cours de la première année suivant l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox, en particulier au cours des 26 premières semaines, étaient de faible intensité et ont disparu. Le délai médian (intervalle) jusqu'à la première élévation de l'ALT (définie comme un ALT ≥ 1,5 × valeur de base ou supérieur à la LSN) était de 7 semaines (0,4 ; 159 semaines) et la durée médiane (intervalle) était de 4 semaines (0,1 ; 135 semaines). Certaines élévations de l'ALAT étaient associées à une diminution de l'activité du facteur VIII.

    La majorité des 112 patients participant à l'essai clinique sur le valoctocogène roxaparvovec-rvox ont nécessité des corticostéroïdes pour l'élévation de l'ALAT. La durée médiane (plage) d'utilisation de corticostéroïdes était de 35 semaines (3 120 semaines). La durée médiane (plage) de l'utilisation d'autres médicaments immunosuppresseurs était de 26 semaines (6 118 semaines). Chez 20 (18 %) patients, la durée de l'immunosuppression était > 1 an.

    Surveiller l'ALT et instaurer un traitement corticostéroïde en réponse aux élévations de l'ALT, si nécessaire. Surveiller les niveaux d’activité de l’ALT et du facteur VIII chaque semaine et, selon les indications cliniques, pendant la corticothérapie. Surveiller et gérer les effets indésirables secondaires à la corticothérapie.

    Étant donné que certaines élévations des taux d'ALAT ont été attribuées à la consommation d'alcool dans les études cliniques, les patients doivent s'abstenir de consommer de l'alcool pendant au moins un an après la perfusion de valoctocogène roxaparvovec et limiter leur consommation d'alcool. utiliser par la suite. Les médicaments concomitants peuvent provoquer une hépatotoxicité, diminuer l'activité du facteur VIII ou modifier les taux plasmatiques de corticostéroïdes, ce qui peut avoir un impact sur l'élévation des enzymes hépatiques et/ou l'activité du facteur VIII. Surveillez de près l'utilisation concomitante de médicaments, notamment de produits à base de plantes et de suppléments nutritionnels, et envisagez des médicaments alternatifs en cas d'interactions médicamenteuses potentielles.

    Événements thromboemboliques

    Un niveau d'activité du facteur VIII élevé au-dessus de la LSN, tel que mesuré par les tests de substrat chromogénique (CSA) ou les tests de coagulation en une étape (OSA), ou les deux tests, s'est produit après le roxaparvovec- valoctocogène. Administration de RVOX. Trente-huit (28 %) patients ont présenté des élévations du facteur VIII au-dessus de la LSN avec un délai médian jusqu'à la première apparition de 14 semaines et une durée totale médiane au-dessus de la LSN de 12 semaines.

    Une augmentation de l'activité du facteur VIII peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques veineux et artériels. Il n'existe aucune donnée chez les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse ou artérielle ou des antécédents connus de thrombophilie, car ces patients ont été exclus des essais cliniques sur le valoctocogène roxaparvovec-rvox.

    Évaluer le risque de thrombose des patients, y compris le risque cardiovasculaire général. facteurs avant et après l'administration de valoctocogène roxaparvovec. Informer les patients de leur risque individuel de thrombose par rapport à leurs niveaux d'activité du facteur VIII supérieurs à la LSN et envisager une anticoagulation prophylactique. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou de symptômes indiquant un événement thrombotique.

    Tests de laboratoire de surveillance

    Dosages du facteur VIII

    L'activité du facteur VIII produite par le valoctocogène roxaparvovec-rvox dans le plasma humain est plus élevée si elle est mesurée avec l'OSA par rapport à la CSA. Dans les études cliniques, il y avait une forte corrélation entre les niveaux d'activité du facteur VIII OSA et CSA sur toute la plage des résultats de chaque test. Pour la surveillance clinique de routine des niveaux d’activité du facteur VIII, l’un ou l’autre test peut être utilisé. Le facteur de conversion entre les tests peut être estimé sur la base des résultats d'études cliniques (laboratoire central) comme étant : OSA = 1,5 × CSA. Par exemple, un niveau d’activité du facteur VIII de 50 UI/dL en utilisant le CSA correspond à un niveau de 75 UI/dL en utilisant l’AOS. Le rapport OSA/CSA dépend des réactifs de dosage du facteur VIII utilisés par le laboratoire et peut varier de 1,3 à 2,0. Par conséquent, le même type de réactifs OSA ou CSA doit être utilisé pour surveiller les niveaux de facteur VIII au fil du temps.

    Lors du passage des produits hémostatiques avant un traitement par valoctocogene roxaparvovec, les médecins doivent se référer aux informations de prescription pertinentes pour éviter tout risque d'interférence avec le test d'activité du facteur VIII pendant la période de transition.

    Inhibiteurs du facteur VIII

    Surveiller les patients de manière appropriée observations cliniques et tests de laboratoire pour le développement d'inhibiteurs du facteur VIII après administration de valoctocogène roxaparvovec. Effectuez un test qui détecte les inhibiteurs du facteur VIII si le saignement n'est pas contrôlé ou si les niveaux d'activité plasmatique du facteur VIII diminuent.

    Malignité

    L'intégration de l'ADN du vecteur AAV ciblant le foie dans le génome peut entraîner un risque théorique de développement d'un carcinome hépatocellulaire.

    Le valoctocogène roxaparvovec est composé d'un AAV5 non réplicatif. vecteur dont l'ADN persiste en grande partie sous forme épisomique. De faibles niveaux d’intégration vectorielle ont été constatés suite à l’évaluation d’échantillons de foie de 5 patients et d’échantillons de tissu de glande parotide d’un patient dans des études cliniques et d’échantillons de foie de 12 primates non humains. Le valoctocogène roxaparvovec peut également s'insérer dans l'ADN d'autres cellules du corps humain. Aucune tumeur maligne probablement liée au valoctocogène roxaparvovec-rvox n'a été observée dans les études cliniques.

    Surveiller les patients présentant des facteurs de risque de carcinome hépatocellulaire (par exemple, hépatite B ou C, stéatose hépatique non alcoolique, alcoolisme chronique). consommation, stéatohépatite non alcoolique, âge avancé) avec une échographie hépatique régulière (par exemple, chaque année) et un test d'alpha-fœtoprotéine pendant 5 ans après l'administration du valoctocogène roxaparvovec.

    En cas d'apparition d'une tumeur maligne, contactez BioMarin Pharmaceutical Inc. au 1-866-906-6100 pour obtenir des instructions sur la collecte d'échantillons de patients à des fins de test.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Valoctocogene roxaparvovec n'est pas destiné à être administré chez la femme. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du valoctocogène roxaparvovec-rvox chez la femme enceinte permettant d'informer sur un risque associé au médicament d'effets indésirables sur le développement. Aucune étude de toxicité sur la reproduction animale et le développement n'a été menée avec le valoctocogène roxaparvovec-rvox. On ne sait pas si le valoctocogène roxaparvovec peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction.

    Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures survient chez 2 à 4 % de la population générale et une fausse couche survient dans 15 à 20 % des grossesses cliniquement reconnues.

    Allaitement

    Valoctocogene roxaparvovec n'est pas prévu pour l'administration chez la femme. Il n'existe aucune information concernant la présence du valoctocogene roxaparvovec-rvox dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.

    Femelles et hommes en âge de procréer

    Valoctocogene roxaparvovec n'est pas destiné à être administré. chez les femmes.

    Dans les études cliniques, après administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox, l'ADN transgénique était détectable dans le sperme. Dans des études non cliniques menées chez des souris saines, l'ADN du vecteur a été détecté dans les testicules pendant au moins 182 jours après l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox à une dose de 2,1 × 1014 vg/kg. Dans une étude d'accouplement chez des souris immunodéprimées, le valoctocogène roxaparvovec-rvox n'a pas été détecté dans les tissus hépatiques de la progéniture de femelles naïves accouplées avec des mâles ayant reçu une dose.

    Pendant 6 mois après l'administration du valoctocogène roxaparvovec, des hommes en âge de procréer et leurs partenaires féminines doivent prévenir ou reporter une grossesse en utilisant une forme de contraception efficace, et les hommes ne doivent pas donner de sperme.

    Utilisation pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

    Utilisation gériatrique

    Un seul patient âgé de ≥ 65 ans a été traité par le valoctocogène roxaparvovec-rvox dans le cadre d'études cliniques. Les études cliniques n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si l'efficacité ou l'innocuité diffère par rapport aux patients plus jeunes.

    Patients séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

    Dans les études cliniques, 3 patients infectés par le VIH ont été traités par valoctocogène roxaparvovec-rvox. Les études cliniques n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients séropositifs pour déterminer si l'efficacité et l'innocuité diffèrent de celles des patients non infectés par le VIH.

    Un seul patient infecté par le VIH traité par le valoctocogène roxaparvovec-rvox a développé une lésion hépatocellulaire qui s'est ensuite résolue et a été attribué à l'administration concomitante avec l'éfavirenz, un médicament antirétroviral.

    Inhibiteurs du facteur VIII

    La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients présentant des inhibiteurs antérieurs ou actifs du facteur VIII n'ont pas été établies. Les patients présentant des inhibiteurs actifs du facteur VIII ne doivent pas prendre de valoctocogène roxaparvovec.

    Après l'administration de valoctocogène roxaparvovec, les patients doivent être surveillés pour détecter le développement d'inhibiteurs du facteur VIII par des observations cliniques et des tests de laboratoire appropriés.

    Insuffisance hépatique

    La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été établies. Les études cliniques ont exclu les patients présentant une cirrhose hépatique connue, une fibrose significative (stade 3 ou 4 sur l'échelle de Batts-Ludwig ou équivalent), une hépatite B ou C actuelle ou des antécédents de malignité hépatique. Aucun ajustement posologique ne peut être recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

    Insuffisance rénale

    La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies. Aucun ajustement posologique ne peut être recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale.

    Effets indésirables courants
  • Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5 %) étaient les nausées, la fatigue, les maux de tête, les réactions liées à la perfusion, les vomissements et les douleurs abdominales.
  • Les anomalies biologiques les plus courantes (incidence ≥ 10 %) étaient une augmentation de l'ALT, une augmentation de l'AST, une augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH), une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), une augmentation des niveaux d'activité du facteur VIII, augmentation de la gamma-glutamyl transférase (GGT) et augmentation des concentrations de bilirubine > LSN.

    • Quels autres médicaments affecteront Valoctocogene Roxaparvovec

    Médicaments spécifiques

    Il est essentiel que l'étiquetage du fabricant soit consulté pour des informations plus détaillées sur les interactions avec ce médicament, y compris d'éventuels ajustements posologiques. Faits saillants des interactions :

    Avant l'administration du valoctocogène roxaparvovec, les médicaments existants du patient doivent être examinés pour déterminer s'ils doivent être modifiés pour éviter les interactions anticipées décrites dans cette section.

    Les médicaments concomitants doivent être surveillés après l'administration du valoctocogène roxaparvovec, et la nécessité de modifier les médicaments concomitants en fonction de l'état hépatique et du risque du patient doit être évaluée. Lorsqu'un nouveau médicament est commencé, une surveillance étroite des niveaux d'activité de l'ALT et du facteur VIII (par exemple, une fois par semaine ou toutes les 2 semaines pendant le premier mois) est recommandée pour évaluer les effets potentiels sur les deux niveaux.

    Aucune interaction in vivo des études ont été réalisées.

    Isotrétinoïne : chez un patient, une diminution de l'activité du facteur VIII sans élévation de l'ALT a été détectée après le début du traitement par l'isotrétinoïne systémique après une perfusion de valoctocogène roxaparvovec-rvox. Une étude in vitro sur des hépatocytes primaires humains a indiqué que l'isotrétinoïne supprimait la transcription du facteur VIII indépendamment de l'hépatotoxicité, sans impact sur l'ALT, et que l'expression était partiellement restaurée à l'arrêt du traitement par l'isotrétinoïne. L'isotrétinoïne n'est pas recommandée chez les patients qui reçoivent du valoctocogène roxaparvovec.

    Efavirenz : Un patient séropositif traité par du valoctocogène roxaparvovec-rvox à la dose de 4 × 1013 vg/kg alors qu'il suivait un schéma thérapeutique antirétroviral comprenant L'éfavirenz, la Lamivudine et le ténofovir ont présenté des élévations asymptomatiques des taux d'ALAT, d'AST et de GGT (> 5,0 × LSN) et de bilirubine sérique (> LSN et jusqu'à 1,5 × LSN) à la semaine 4. La réaction s'est résolue après que le schéma thérapeutique antirétroviral ait été modifié en un régime sans éfavirenz. Une étude in vitro sur des hépatocytes primaires humains a indiqué que l'éfavirenz supprimait la transcription du facteur VIII indépendamment de l'hépatotoxicité et que l'expression n'était pas rétablie à l'arrêt du traitement par l'éfavirenz. L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients traités par valoctocogène roxaparvovec.

    Interactions avec des agents susceptibles de réduire ou d'augmenter les concentrations plasmatiques de corticostéroïdes : Agents susceptibles de réduire ou d'augmenter la concentration plasmatique de corticostéroïdes (par exemple, agents qui induisent ou inhibent cytochrome P450 3A4) peuvent diminuer l'efficacité du régime de corticostéroïdes ou augmenter leurs effets secondaires.

    Vaccinations : Avant la perfusion de valoctocogène roxaparvovec-rvox, assurez-vous que vos vaccinations sont à jour. Les calendriers de vaccination individuels peuvent devoir être ajustés pour s'adapter à un traitement immunosuppresseur concomitant. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients sous traitement immunosuppresseur.

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