Valoctocogene Roxaparvovec

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, notamment des réactions d'hypersensibilité et une anaphylaxie, sont survenues pendant et/ou après l'administration du valoctocogène roxaparvovec. Les symptômes comprenaient un ou plusieurs des éléments suivants : urticaire, prurit, éruption cUTAnée, éternuements, toux, dyspnée, rhinorrhée, larmoiement, picotements dans la gorge, nausées, diarrhée, hypotension, tachycardie, présyncope, pyrexie, frissons et frissons.

Surveiller les patients pendant et pendant au moins 3 heures après la fin de la perfusion de valoctocogène roxaparvovec. Ne pas perfuser le produit à un débit supérieur à 4 mL/minute.

En cas de réaction à la perfusion, l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox doit être ralentie ou arrêtée. Redémarrez à un rythme plus faible une fois la réaction liée à la perfusion résolue. Arrêtez la perfusion en cas d'anaphylaxie. Envisagez un traitement avec un corticostéroïde, un antihistaminique et d'autres mesures pour gérer une réaction à la perfusion.

Hépatotoxicité

L'administration IV d'un vecteur AAV dirigé vers le foie pourrait entraîner une élévation des enzymes hépatiques (transaminite), en particulier une élévation de l'ALT. La transaminite est présumée survenir en raison d'une lésion à médiation immunitaire des hépatocytes transduits et peut réduire l'efficacité thérapeutique de la thérapie génique basée sur le vecteur AAV.

La majorité des patients traités par le valoctocogène roxaparvovec-rvox ont présenté des élévations de l'ALT. La plupart des élévations d'ALT sont survenues au cours de la première année suivant l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox, en particulier au cours des 26 premières semaines, étaient de faible intensité et ont disparu. Le délai médian (intervalle) jusqu'à la première élévation de l'ALT (définie comme un ALT ≥ 1,5 × valeur de base ou supérieur à la LSN) était de 7 semaines (0,4 ; 159 semaines) et la durée médiane (intervalle) était de 4 semaines (0,1 ; 135 semaines). Certaines élévations de l'ALAT étaient associées à une diminution de l'activité du facteur VIII.

La majorité des 112 patients participant à l'essai clinique sur le valoctocogène roxaparvovec-rvox ont nécessité des corticostéroïdes pour l'élévation de l'ALAT. La durée médiane (plage) d'utilisation de corticostéroïdes était de 35 semaines (3 120 semaines). La durée médiane (plage) de l'utilisation d'autres médicaments immunosuppresseurs était de 26 semaines (6 118 semaines). Chez 20 (18 %) patients, la durée de l'immunosuppression était > 1 an.

Surveiller l'ALT et instaurer un traitement corticostéroïde en réponse aux élévations de l'ALT, si nécessaire. Surveiller les niveaux d’activité de l’ALT et du facteur VIII chaque semaine et, selon les indications cliniques, pendant la corticothérapie. Surveiller et gérer les effets indésirables secondaires à la corticothérapie.

Étant donné que certaines élévations des taux d'ALAT ont été attribuées à la consommation d'alcool dans les études cliniques, les patients doivent s'abstenir de consommer de l'alcool pendant au moins un an après la perfusion de valoctocogène roxaparvovec et limiter leur consommation d'alcool. utiliser par la suite. Les médicaments concomitants peuvent provoquer une hépatotoxicité, diminuer l'activité du facteur VIII ou modifier les taux plasmatiques de corticostéroïdes, ce qui peut avoir un impact sur l'élévation des enzymes hépatiques et/ou l'activité du facteur VIII. Surveillez de près l'utilisation concomitante de médicaments, notamment de produits à base de plantes et de suppléments nutritionnels, et envisagez des médicaments alternatifs en cas d'interactions médicamenteuses potentielles.

Événements thromboemboliques

Un niveau d'activité du facteur VIII élevé au-dessus de la LSN, tel que mesuré par les tests de substrat chromogénique (CSA) ou les tests de coagulation en une étape (OSA), ou les deux tests, s'est produit après le roxaparvovec- valoctocogène. Administration de RVOX. Trente-huit (28 %) patients ont présenté des élévations du facteur VIII au-dessus de la LSN avec un délai médian jusqu'à la première apparition de 14 semaines et une durée totale médiane au-dessus de la LSN de 12 semaines.

Une augmentation de l'activité du facteur VIII peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques veineux et artériels. Il n'existe aucune donnée chez les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse ou artérielle ou des antécédents connus de thrombophilie, car ces patients ont été exclus des essais cliniques sur le valoctocogène roxaparvovec-rvox.

Évaluer le risque de thrombose des patients, y compris le risque cardiovasculaire général. facteurs avant et après l'administration de valoctocogène roxaparvovec. Informer les patients de leur risque individuel de thrombose par rapport à leurs niveaux d'activité du facteur VIII supérieurs à la LSN et envisager une anticoagulation prophylactique. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou de symptômes indiquant un événement thrombotique.

Tests de laboratoire de surveillance

L'activité du facteur VIII produite par le valoctocogène roxaparvovec-rvox dans le plasma humain est plus élevée si elle est mesurée avec l'OSA par rapport à la CSA. Dans les études cliniques, il y avait une forte corrélation entre les niveaux d'activité du facteur VIII OSA et CSA sur toute la plage des résultats de chaque test. Pour la surveillance clinique de routine des niveaux d’activité du facteur VIII, l’un ou l’autre test peut être utilisé. Le facteur de conversion entre les tests peut être estimé sur la base des résultats d'études cliniques (laboratoire central) comme étant : OSA = 1,5 × CSA. Par exemple, un niveau d’activité du facteur VIII de 50 UI/dL en utilisant le CSA correspond à un niveau de 75 UI/dL en utilisant l’AOS. Le rapport OSA/CSA dépend des réactifs de dosage du facteur VIII utilisés par le laboratoire et peut varier de 1,3 à 2,0. Par conséquent, le même type de réactifs OSA ou CSA doit être utilisé pour surveiller les niveaux de facteur VIII au fil du temps.

Lors du passage des produits hémostatiques avant un traitement par valoctocogene roxaparvovec, les médecins doivent se référer aux informations de prescription pertinentes pour éviter tout risque d'interférence avec le test d'activité du facteur VIII pendant la période de transition.

Surveiller les patients de manière appropriée observations cliniques et tests de laboratoire pour le développement d'inhibiteurs du facteur VIII après administration de valoctocogène roxaparvovec. Effectuez un test qui détecte les inhibiteurs du facteur VIII si le saignement n'est pas contrôlé ou si les niveaux d'activité plasmatique du facteur VIII diminuent.

Malignité

L'intégration de l'ADN du vecteur AAV ciblant le foie dans le génome peut entraîner un risque théorique de développement d'un carcinome hépatocellulaire.

Le valoctocogène roxaparvovec est composé d'un AAV5 non réplicatif. vecteur dont l'ADN persiste en grande partie sous forme épisomique. De faibles niveaux d’intégration vectorielle ont été constatés suite à l’évaluation d’échantillons de foie de 5 patients et d’échantillons de tissu de glande parotide d’un patient dans des études cliniques et d’échantillons de foie de 12 primates non humains. Le valoctocogène roxaparvovec peut également s'insérer dans l'ADN d'autres cellules du corps humain. Aucune tumeur maligne probablement liée au valoctocogène roxaparvovec-rvox n'a été observée dans les études cliniques.

Surveiller les patients présentant des facteurs de risque de carcinome hépatocellulaire (par exemple, hépatite B ou C, stéatose hépatique non alcoolique, alcoolisme chronique). consommation, stéatohépatite non alcoolique, âge avancé) avec une échographie hépatique régulière (par exemple, chaque année) et un test d'alpha-fœtoprotéine pendant 5 ans après l'administration du valoctocogène roxaparvovec.

En cas d'apparition d'une tumeur maligne, contactez BioMarin Pharmaceutical Inc. au 1-866-906-6100 pour obtenir des instructions sur la collecte d'échantillons de patients à des fins de test.

Populations spécifiques

Valoctocogene roxaparvovec n'est pas destiné à être administré chez la femme. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du valoctocogène roxaparvovec-rvox chez la femme enceinte permettant d'informer sur un risque associé au médicament d'effets indésirables sur le développement. Aucune étude de toxicité sur la reproduction animale et le développement n'a été menée avec le valoctocogène roxaparvovec-rvox. On ne sait pas si le valoctocogène roxaparvovec peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures survient chez 2 à 4 % de la population générale et une fausse couche survient dans 15 à 20 % des grossesses cliniquement reconnues.

Valoctocogene roxaparvovec n'est pas prévu pour l'administration chez la femme. Il n'existe aucune information concernant la présence du valoctocogene roxaparvovec-rvox dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.

Valoctocogene roxaparvovec n'est pas destiné à être administré. chez les femmes.

Dans les études cliniques, après administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox, l'ADN transgénique était détectable dans le sperme. Dans des études non cliniques menées chez des souris saines, l'ADN du vecteur a été détecté dans les testicules pendant au moins 182 jours après l'administration du valoctocogène roxaparvovec-rvox à une dose de 2,1 × 1014 vg/kg. Dans une étude d'accouplement chez des souris immunodéprimées, le valoctocogène roxaparvovec-rvox n'a pas été détecté dans les tissus hépatiques de la progéniture de femelles naïves accouplées avec des mâles ayant reçu une dose.

Pendant 6 mois après l'administration du valoctocogène roxaparvovec, des hommes en âge de procréer et leurs partenaires féminines doivent prévenir ou reporter une grossesse en utilisant une forme de contraception efficace, et les hommes ne doivent pas donner de sperme.

La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Un seul patient âgé de ≥ 65 ans a été traité par le valoctocogène roxaparvovec-rvox dans le cadre d'études cliniques. Les études cliniques n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si l'efficacité ou l'innocuité diffère par rapport aux patients plus jeunes.

Dans les études cliniques, 3 patients infectés par le VIH ont été traités par valoctocogène roxaparvovec-rvox. Les études cliniques n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients séropositifs pour déterminer si l'efficacité et l'innocuité diffèrent de celles des patients non infectés par le VIH.

Un seul patient infecté par le VIH traité par le valoctocogène roxaparvovec-rvox a développé une lésion hépatocellulaire qui s'est ensuite résolue et a été attribué à l'administration concomitante avec l'éfavirenz, un médicament antirétroviral.

La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients présentant des inhibiteurs antérieurs ou actifs du facteur VIII n'ont pas été établies. Les patients présentant des inhibiteurs actifs du facteur VIII ne doivent pas prendre de valoctocogène roxaparvovec.

Après l'administration de valoctocogène roxaparvovec, les patients doivent être surveillés pour détecter le développement d'inhibiteurs du facteur VIII par des observations cliniques et des tests de laboratoire appropriés.

La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été établies. Les études cliniques ont exclu les patients présentant une cirrhose hépatique connue, une fibrose significative (stade 3 ou 4 sur l'échelle de Batts-Ludwig ou équivalent), une hépatite B ou C actuelle ou des antécédents de malignité hépatique. Aucun ajustement posologique ne peut être recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La sécurité et l'efficacité du valoctocogène roxaparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies. Aucun ajustement posologique ne peut être recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale.