Valoctocogene Roxaparvovec

Reakcje związane z wlewem

Reakcje związane z wlewem, w tym reakcje nadwrażliwości i anafilaksja, występowały podczas i (lub) po podaniu waloktokogenu roksaparwowek. Objawy obejmowały jeden lub więcej z następujących objawów: pokrzywka, świąd, wysypka, kichanie, kaszel, duszność, wyciek z nosa, łzawienie oczu, mrowienie w gardle, nudności, biegunka, niedociśnienie, tachykardia, stan przed omdleniem, gorączka, dreszcze i dreszcze.

Należy monitorować pacjentów w trakcie i przez co najmniej 3 godziny po zakończeniu infuzji waloktokogenu roksaparwowek. Nie podawać produktu w infuzji szybciej niż 4 ml/minutę.

W przypadku wystąpienia reakcji na wlew, podawanie waloktokogenu roksaparwowek-rvox należy spowolnić lub przerwać. Po ustąpieniu reakcji na wlew należy ponownie rozpocząć podawanie z mniejszą szybkością. W przypadku anafilaksji należy przerwać infuzję. Rozważ leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i innymi sposobami opanowania reakcji na wlew.

Hepatotoksyczność

Dożylne podanie wektora AAV skierowanego do wątroby może prowadzić do podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych (zapalenia transaminitis), zwłaszcza podwyższenia aktywności AlAT. Przypuszcza się, że zapalenie transaminitis występuje w wyniku uszkodzenia transdukowanych hepatocytów o podłożu immunologicznym i może zmniejszać skuteczność terapeutyczną terapii genowej opartej na wektorze AAV.

U większości pacjentów leczonych waloktokogenem roksaparwowek-rvox wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT. Większość zwiększenia aktywności AlAT wystąpiła w ciągu pierwszego roku po podaniu waloktokogenu roksaparwowek-rwoks, szczególnie w ciągu pierwszych 26 tygodni, i miała charakter małego stopnia i ustąpiła. Mediana czasu (zakres) do pierwszego podniesienia poziomu AlAT (określanego jako ALT ≥ 1,5 × wartość wyjściowa lub powyżej GGN) wyniosła 7 tygodni (0,4; 159 tygodni), a mediana czasu trwania (zakres) wyniosła 4 tygodnie (0,1; 135 tygodni). Niektóre zwiększenie aktywności AlAT wiązało się ze spadkiem aktywności czynnika VIII.

Większość ze 112 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym dotyczącym waloktokogenu roksaparwowek-rvox wymagała stosowania kortykosteroidów w celu zwiększenia aktywności AlAT. Mediana czasu trwania (zakres) stosowania kortykosteroidów wyniosła 35 tygodni (3120 tygodni). Mediana czasu trwania (zakres) stosowania alternatywnych leków immunosupresyjnych wyniosła 26 tygodni (6, 118 tygodni). U 20 (18%) pacjentów czas trwania immunosupresji wynosił > 1 rok.

Monitoruj aktywność AlAT i w razie potrzeby włącz leczenie kortykosteroidami w odpowiedzi na zwiększenie aktywności AlAT. Należy co tydzień monitorować aktywność ALT i czynnika VIII oraz, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, podczas leczenia kortykosteroidami. Monitoruj i zarządzaj działaniami niepożądanymi wynikającymi z leczenia kortykosteroidami.

Ponieważ w badaniach klinicznych niektóre zwiększenie aktywności AlAT przypisywano spożywaniu alkoholu, pacjenci powinni powstrzymać się od spożywania alkoholu przez co najmniej rok po wlewie waloktokogenu roksaparwowek i ograniczyć spożycie alkoholu użyć później. Jednocześnie stosowane leki mogą powodować hepatotoksyczność, zmniejszać aktywność czynnika VIII lub zmieniać stężenie kortykosteroidów w osoczu, co może wpływać na zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) aktywność czynnika VIII. Ściśle monitoruj jednoczesne stosowanie leków, w tym produktów ziołowych i suplementów diety, a także rozważ alternatywne leki w przypadku potencjalnych interakcji między lekami.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Podwyższony poziom aktywności czynnika VIII powyżej GGN, mierzony za pomocą chromogennych testów substratu (CSA), jednoetapowych testów krzepnięcia (OSA), lub obu testów, które wystąpiły po zastosowaniu waloktokogenu roksaparwowek- administracja rvoxem. U trzydziestu ośmiu (28%) pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia czynnika VIII powyżej GGN, przy medianie czasu do pierwszego wystąpienia wynoszącej 14 tygodni i medianie całkowitego czasu trwania powyżej GGN wynoszącej 12 tygodni.

Zwiększenie aktywności czynnika VIII może zwiększać ryzyko żylnych i tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Brak danych dotyczących pacjentów z żylną lub tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie lub znaną trombofilią w wywiadzie, ponieważ takich pacjentów wykluczono z badań klinicznych dotyczących waloktokogenu roksaparwowek-rvox.

Ocenić pacjentów pod kątem ryzyka zakrzepicy, w tym ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego czynniki przed i po podaniu waloktokogenu roksaparwowek. Należy poinformować pacjentów o indywidualnym ryzyku wystąpienia zakrzepicy w zależności od poziomu aktywności czynnika VIII powyżej GGN i rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Należy zalecić pacjentom, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na zdarzenie zakrzepowe.

Monitorowanie badań laboratoryjnych

Aktywność czynnika VIII wytwarzanego przez waloktokogen roksaparwowek-rvox w ludzkim osoczu jest wyższa w przypadku pomiaru za pomocą OSA w porównaniu z CSA. W badaniach klinicznych wykazano wysoką korelację pomiędzy poziomami aktywności czynnika VIII OSA i CSA w całym zakresie wyników każdego testu. Do rutynowego monitorowania klinicznego poziomów aktywności czynnika VIII można zastosować dowolny test. Współczynnik przeliczeniowy pomiędzy testami można w przybliżeniu oszacować na podstawie wyników badań klinicznych (laboratorium centralne) jako: OSA = 1,5 × CSA. Na przykład poziom aktywności czynnika VIII wynoszący 50 IU/dl przy użyciu CSA oblicza się na poziomie 75 IU/dl przy użyciu OSA. Stosunek OSA do CSA zależy od odczynników do oznaczania czynnika VIII stosowanych w laboratorium i może wynosić od 1,3 do 2,0, dlatego do monitorowania poziomu czynnika VIII w czasie należy używać tego SAMego rodzaju odczynników OSA lub CSA.

W przypadku zmiany produktów hemostatycznych przed leczeniem waloktokogenem roksaparwowek lekarze powinni zapoznać się z odpowiednią informacją dotyczącą przepisywania leku, aby uniknąć potencjalnej interferencji z oznaczeniem aktywności czynnika VIII w okresie przejściowym.

Monitoruj pacjentów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne dotyczące rozwoju inhibitorów czynnika VIII po podaniu waloktokogenu roksaparwowek. Wykonaj test wykrywający inhibitory czynnika VIII, jeśli krwawienie nie jest kontrolowane lub poziom aktywności czynnika VIII w osoczu spada.

Nowotwór złośliwy

Integracja DNA wektora AAV ukierunkowanego na wątrobę z genomem może wiązać się z teoretycznym ryzykiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

Waloktokogen roksaparwowek składa się z niereplikującego AAV5 wektor, którego DNA utrzymuje się głównie w formie episomalnej. Niski poziom integracji wektorów stwierdzono po ocenie próbek wątroby od 5 pacjentów i próbki tkanki ślinianki przyusznej od 1 pacjenta w badaniach klinicznych oraz próbek wątroby od 12 naczelnych innych niż człowiek. Waloktokogen roksaparwowek może także wnikać w DNA innych komórek organizmu człowieka. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnych nowotworów złośliwych uznanych za prawdopodobne związane ze stosowaniem waloktokogenu roksaparwowek-rvox.

Monitoruj pacjentów z czynnikami ryzyka raka wątrobowokomórkowego (np. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby, przewlekłym alkoholizmem spożycie alkoholu, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zaawansowany wiek) z regularnym USG wątroby (np. co roku) i badaniem alfa-fetoproteiny przez 5 lat po podaniu waloktokogenu roksaparwowek.

W przypadku wystąpienia nowotworu złośliwego należy skontaktować się z firmą BioMarin Pharmaceutical Inc. pod numerem 1-866-906-6100, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobierania próbek od pacjentów do badań.

Specyficzne populacje

Waloktokogen roksaparwowek nie jest przeznaczony do podawania kobietom. Brak danych dotyczących stosowania waloktokogenu roksaparwowek-rvox u kobiet w ciąży, które pozwalałyby określić związane z lekiem ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników rozwojowych. Nie przeprowadzono badań toksyczności waloktokogenu roksaparwowek-rvox na zwierzętach i toksyczności rozwojowej. Nie wiadomo, czy waloktokogen roksaparwowek może powodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży lub może wpływać na zdolność rozrodczą.

Szacowane ryzyko podstawowe poważnych wad wrodzonych i poronień we wskazanej populacji jest nieznane. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych występuje u 2 do 4% populacji ogólnej, a poronienie występuje u 15 do 20% klinicznie rozpoznanych ciąż.

Waloktokogen roksaparwowek nie jest przeznaczony do podawania kobietom. Brak informacji dotyczących obecności waloktokogenu roksaparwowek-rwoks w mleku kobiecym, jego wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na wytwarzanie mleka.

Waloktokogen roksaparwowek nie jest przeznaczony do podawania u kobiet.

W badaniach klinicznych po podaniu waloktokogenu roksaparwowek-rvox w nasieniu wykrywano transgeniczny DNA. W badaniach nieklinicznych na zdrowych myszach DNA wektora wykrywano w jądrach przez co najmniej 182 dni po podaniu waloktokogenu roksaparwowek-rvox w dawce 2,1 × 1014vg/kg. W badaniu krycia na myszach z obniżoną odpornością nie wykryto waloktokogenu roksaparwowek-rvox w tkankach wątroby potomstwa samic, które wcześniej nie skojarzyły się z samcami, którym podano dawkę.

Przez 6 miesięcy po podaniu waloktokogenu roksaparwowek-rvox mężczyźni w wieku rozrodczym i ich partnerki muszą zapobiegać ciąży lub ją opóźniać, stosując skuteczną metodę antykoncepcji, a mężczyznom nie wolno oddawać nasienia.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności waloktokogenu roksaparwowek u dzieci i młodzieży.

W badaniach klinicznych pojedynczego pacjenta w wieku ≥ 65 lat leczono waloktokogenem roksaparwowek-rvox. Badania kliniczne nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy skuteczność lub bezpieczeństwo różnią się w porównaniu z młodszymi pacjentami.

W badaniach klinicznych 3 pacjentów zakażonych wirusem HIV byli leczeni waloktokogenem roksaparwowek-rvox. Badania kliniczne nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów zakażonych wirusem HIV, aby określić, czy skuteczność i bezpieczeństwo różnią się w porównaniu z pacjentami niezakażonymi wirusem HIV.

U jednego pacjenta zakażonego wirusem HIV leczonego waloktokogenem roksaparwowek-rvox doszło do uszkodzenia komórek wątroby, które następnie ustąpiło i przypisano jednoczesnemu stosowaniu z lekiem przeciwretrowirusowym efawirenzem.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności waloktokogenu roksaparwowek u pacjentów leczonych wcześniej lub aktywnych inhibitorów czynnika VIII. Pacjenci z aktywnymi inhibitorami czynnika VIII nie powinni przyjmować waloktokogenu roksaparwowek.

Po podaniu waloktokogenu roksaparwowek należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności waloktokogenu roksaparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze stwierdzoną marskością wątroby, znacznym zwłóknieniem (stadium 3 lub 4 w skali Battsa-Ludwiga lub równoważnej), obecnym zapaleniem wątroby typu B lub C lub nowotworem wątroby w wywiadzie. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności waloktokogenu roksaparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.