Valoctocogene Roxaparvovec

Nomes de marcas: Roctavian
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Valoctocogene Roxaparvovec

Valoctocogene roxaparvovec-rvox tem os seguintes usos:

Valoctocogene roxaparvovec-rvox é indicado para o tratamento de adultos com hemofilia A grave (deficiência congênita de fator VIII com atividade de fator VIII < 1 UI/dL) sem anticorpos pré-existentes para o sorotipo 5 do vírus adeno-associado (AAV5) detectados por um teste aprovado pela FDA. Designado como medicamento órfão pela FDA para este uso.

A eficácia do valoctocogene roxaparvovec-rvox foi avaliada em um estudo multinacional de fase 3, aberto, de dose única e braço único, em 134 homens adultos com hemofilia A grave. Pacientes sem anticorpos pré-existentes detectáveis ​​para o capsídeo AAV5 eram elegíveis para terapia. Os pacientes receberam uma dose intravenosa única de valoctocogene roxaparvovec-rvox 6 x 1013 vg/kg. A taxa média anualizada de sangramento durante o período de avaliação da eficácia (acompanhamento médio de 3 anos) foi de 2,6 sangramentos/ano em comparação com uma taxa média anualizada de sangramento basal de 5,4 sangramentos/ano. A maioria dos pacientes tratados com valoctocogene roxaparvovec-rvox receberam medicamentos imunossupressores, incluindo esteróides, para controlar elevações nas transaminases e para prevenir a perda da expressão do transgene. Na população do estudo, um total de 5 pacientes (4%) não responderam e 17 pacientes (15%) perderam a resposta ao tratamento durante um tempo médio de 2,3 (intervalo: 1,0 a 3,3) anos. Mais estudos são necessários para avaliar a durabilidade e segurança a longo prazo.

O Conselho Consultivo Médico e Científico da Sociedade Nacional de Hemofilia (MASAC) publicou orientações para centros de tratamento de hemofilia sobre o fornecimento de terapia genética para hemofilia. Para obter informações adicionais, consulte as diretrizes em https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- preparação para administração de terapia genética para hemofilia.

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Como usar Valoctocogene Roxaparvovec

Geral

Valoctocogene roxaparvovec-rvox está disponível nas seguintes formas farmacêuticas e doSagens:

  • Suspensão para infusão intravenosa.
    • <

    Valoctocogene roxaparvovec-rvox tem uma concentração nominal de 2 × 1013 genomas de vetor (vg) valoctocogene roxaparvovec-rvox por mL; cada frasco contém um volume extraível não inferior a 8 mL (16 × 1013 vg).

    Dosagem

    É fundamental que a bula do fabricante seja consultada para informações mais detalhadas sobre posologia e administração deste medicamento. Resumo da dosagem:

    Adultos

    Dosagem e administração

    Apenas para uso intravenoso de dose única. Administrar como uma infusão intravenosa através de um cateter venoso periférico; não administre como injeção intravenosa ou bolus.

  • O tratamento com valoctocogene roxaparvovec-rvox deve ser feito sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de hemofilia e/ou distúrbios hemorrágicos.
  • Administrar valoctocogene roxaparvovec-rvox em um ambiente onde pessoal e equipamento estejam imediatamente disponíveis para tratar reações relacionadas à infusão.
  • Realizar testes de linha de base para pacientes selecionados, incluindo testes de anticorpos pré-existentes para o sorotipo 5 do vírus adeno-associado (AAV5), presença de inibidor do fator VIII e avaliações da saúde do fígado. Informações sobre testes aprovados pela FDA para detecção de anticorpos contra AAV5 estão disponíveis em: [Web].
  • A dose recomendada de valoctocogene roxaparvovec-rvox é 6 × 1013 genomas de vetor ( vg) por kg de peso corporal administrado como uma única infusão intravenosa usando uma bomba de seringa com fluxo controlado. Consulte as informações completas de prescrição para obter instruções sobre como calcular a dose e o número de frascos necessários.
  • Inicie a infusão com 1 mL/minuto. Se tolerada, a taxa pode ser aumentada a cada 30 minutos em 1 mL/minuto até uma taxa máxima de 4 mL/minuto. O tempo de infusão Depende do volume de infusão, da velocidade e da resposta do paciente e pode ser, por exemplo, de 2 a 5 horas ou mais para um paciente com peso de 100 kg.
  • Se ocorrer uma reação relacionada à infusão durante a administração, diminua a taxa de infusão ou interrompa a infusão. Administre o tratamento conforme necessário para controlar a reação à infusão. Se a infusão for interrompida, reinicie a infusão a uma taxa de 1 mL/minuto e considere mantê-la em um nível previamente tolerado durante o restante da infusão. Se a infusão precisar ser reiniciada, a infusão deve ser concluída dentro de 10 horas após o descongelamento inicial do medicamento. Interrompa a infusão em caso de anafilaxia.
  • Consulte as informações completas de prescrição para obter instruções adicionais sobre a preparação e administração de valoctocogene roxaparvovec-rvox e para recomendações de monitoramento.

    • Avisos

    Contra-indicações
  • Infecções ativas, agudas ou crônicas não controladas.
  • Fibrose hepática significativa conhecida (estágio 3 ou 4) ou cirrose.
  • Hipersensibilidade conhecida ao manitol.
    • Avisos/Precauções

    Reações relacionadas com a perfusão

    Reações relacionadas com a perfusão, incluindo reações de hipersensibilidade e anafilaxia, ocorreram durante e/ou após a administração de valoctocogene roxaparvovec. Os sintomas incluíam um ou mais dos seguintes: urticária, prurido, erupção cutânea, espirros, tosse, dispneia, rinorréia, olhos lacrimejantes, formigamento na garganta, náusea, diarreia, hipotensão, taquIcardia, pré-síncope, pirexia, calafrios e calafrios.

    Monitore os pacientes durante e por pelo menos 3 horas após a conclusão da infusão de valoctocogene roxaparvovec. Não infundir o produto mais rápido que 4 mL/minuto.

    No caso de uma reação à infusão, a administração de valoctocogene roxaparvovec-rvox deve ser retardada ou interrompida. Reinicie a uma taxa mais baixa após a resolução da reação à infusão. Interrompa a infusão em caso de anafilaxia. Considere o tratamento com corticosteroide, anti-histamínico e outras medidas para o manejo de uma reação à infusão.

    Hepatotoxicidade

    A administração intravenosa de um vetor AAV dirigido ao fígado pode levar a elevações das enzimas hepáticas (transaminite), especialmente elevação da ALT. Presume-se que a transaminite ocorra devido a lesão imunomediada dos hepatócitos transduzidos e pode reduzir a eficácia terapêutica da terapia genética baseada no vetor AAV.

    A maioria dos pacientes tratados com valoctocogene roxaparvovec-rvox apresentaram elevações de ALT. A maioria das elevações de ALT ocorreram no primeiro ano após a administração de valoctocogene roxaparvovec-rvox, especialmente nas primeiras 26 semanas, foram de baixo grau e foram resolvidas. O tempo mediano (intervalo) até à primeira elevação da ALT (definida como ALT ≥ 1,5 × valor basal ou acima do LSN) foi de 7 semanas (0,4; 159 semanas) e a duração mediana (intervalo) foi de 4 semanas (0,1; 135 semanas). Algumas elevações de ALT foram associadas a um declínio na atividade do fator VIII.

    A maioria dos 112 pacientes no ensaio clínico de valoctocogene roxaparvovec-rvox necessitaram de corticosteroides para elevação de ALT. A duração mediana (intervalo) do uso de corticosteroides foi de 35 semanas (3.120 semanas). A duração mediana (intervalo) do uso de medicamentos imunossupressores alternativos foi de 26 semanas (6, 118 semanas). Em 20 (18%) pacientes, a duração da imunossupressão foi > 1 ano.

    Monitore a ALT e institua tratamento com corticosteroides em resposta às elevações da ALT, conforme necessário. Monitore os níveis de atividade de ALT e fator VIII semanalmente e, conforme indicação clínica, durante a terapia com corticosteróides. Monitore e controle as reações adversas secundárias à terapia com corticosteroides.

    Uma vez que algumas elevações de ALT foram atribuídas ao consumo de álcool em estudos clínicos, os pacientes devem abster-se do consumo de álcool por pelo menos um ano após a infusão de valoctocogene roxaparvovec e limitar o consumo de álcool. usar depois. Medicamentos concomitantes podem causar hepatotoxicidade ou diminuir a atividade do fator VIII ou alterar os níveis plasmáticos de corticosteroides, o que pode afetar a elevação das enzimas hepáticas e/ou a atividade do fator VIII. Monitore de perto o uso concomitante de medicamentos, incluindo produtos fitoterápicos e suplementos nutricionais, e considere medicamentos alternativos em caso de possíveis interações medicamentosas.

    Eventos Tromboembólicos

    Nível elevado de atividade do fator VIII acima do LSN, conforme medido pelos ensaios de substrato cromogênico (CSA), ou ensaios de coagulação de um estágio (OSA), ou ambos os ensaios, ocorreu após valoctocogene roxaparvovec- administração rvox. Trinta e oito (28%) pacientes apresentaram elevações do fator VIII acima do LSN, com um tempo médio até a primeira ocorrência de 14 semanas e uma duração total mediana acima do LSN de 12 semanas.

    Um aumento na atividade do fator VIII pode aumentar o risco de eventos tromboembólicos venosos e arteriais. Não existem dados em pacientes com histórico de tromboembolismo venoso ou arterial ou histórico conhecido de trombofilia, uma vez que esses pacientes foram excluídos dos ensaios clínicos de valoctocogene roxaparvovec-rvox.

    Avalie os pacientes quanto ao risco de trombose, incluindo risco cardiovascular geral. fatores antes e após a administração de valoctocogene roxaparvovec. Aconselhe os pacientes sobre o risco individual de trombose em relação aos níveis de atividade do fator VIII acima do LSN e considere a anticoagulação profilática. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato em caso de sinais ou sintomas indicativos de um evento trombótico.

    Monitoramento de testes laboratoriais

    Ensaios de fator VIII

    A atividade do fator VIII produzida pelo valoctocogene roxaparvovec-rvox no plasma humano é maior se medida com AOS em comparação com CSA. Em estudos clínicos, houve uma alta correlação entre os níveis de atividade do fator VIII da AOS e da CSA em toda a gama de resultados de cada ensaio. Para monitorização clínica de rotina dos níveis de actividade do factor VIII, qualquer um dos ensaios pode ser utilizado. O fator de conversão entre os ensaios pode ser aproximado com base nos resultados de estudos clínicos (laboratório central) como sendo: OSA = 1,5 × CSA. Por exemplo, um nível de atividade do fator VIII de 50 UI/dL usando CSA é calculado para um nível de 75 UI/dL usando OSA. A proporção entre AOS e CSA depende dos reagentes do ensaio de fator VIII usados ​​pelo laboratório e pode variar de 1,3 a 2,0, portanto, o mesmo tipo de reagentes de AOS ou CSA deve ser usado para monitorar os níveis de fator VIII ao longo do tempo.

    Ao mudar de produtos hemostáticos antes do tratamento com valoctocogene roxaparvovec, os médicos devem consultar as informações de prescrição relevantes para evitar o potencial de interferência no ensaio de atividade do fator VIII durante o período de transição.

    Inibidores do fator VIII

    Monitore os pacientes através de métodos apropriados. observações clínicas e testes laboratoriais para o desenvolvimento de inibidores do fator VIII após administração de valoctocogene roxaparvovec. Realize um ensaio que detecte inibidores do fator VIII se o sangramento não for controlado ou se os níveis de atividade do fator VIII plasmático diminuírem.

    Malignidade

    A integração do DNA do vetor AAV direcionado ao fígado no genoma pode acarretar o risco teórico de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

    Valoctocogene roxaparvovec é composto por um AAV5 não replicante. vetor cujo DNA persiste em grande parte na forma epissômica. Baixos níveis de integração vetorial foram encontrados após avaliação de amostras de fígado de 5 pacientes e amostras de tecido da glândula parótida de 1 paciente em estudos clínicos e amostras de fígado de 12 primatas não humanos. Valoctocogene roxaparvovec também pode ser inserido no DNA de outras células do corpo humano. Nenhuma malignidade avaliada como provavelmente relacionada ao valoctocogene roxaparvovec-rvox foi observada em estudos clínicos.

    Monitore pacientes com fatores de risco para carcinoma hepatocelular (por exemplo, hepatite B ou C, doença hepática gordurosa não alcoólica, álcool crônico consumo, esteatohepatite não alcoólica, idade avançada) com ultrassonografia hepática regular (por exemplo, anualmente) e testes de alfa-fetoproteína por 5 anos após a administração de valoctocogene roxaparvovec.

    No caso de ocorrer uma malignidade, entre em contato com a BioMarin Pharmaceutical Inc. pelo telefone 1-866-906-6100 para obter instruções sobre a coleta de amostras de pacientes para teste.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Valoctocogene roxaparvovec não se destina à administração em mulheres. Não existem dados sobre o uso de valoctocogene roxaparvovec-rvox em mulheres grávidas que informem um risco associado ao medicamento de resultados adversos no desenvolvimento. Não foram realizados estudos de toxicidade na reprodução animal e no desenvolvimento com valoctocogene roxaparvovec-rvox. Não se sabe se o valoctocogene roxaparvovec pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida ou pode afetar a capacidade reprodutiva.

    O risco histórico estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco histórico estimado de defeitos congênitos graves ocorre em 2 a 4% da população em geral e o aborto espontâneo ocorre em 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.

    Aleitamento

    Valoctocogene roxaparvovec não se destina para administração em mulheres. Não há informações sobre a presença de valoctocogene roxaparvovec-rvox no leite humano, os efeitos no bebê amamentado ou os efeitos na produção de leite.

    Mulheres e homens com potencial reprodutivo

    Valoctocogene roxaparvovec não se destina à administração em mulheres.

    Em estudos clínicos, após a administração de valoctocogene roxaparvovec-rvox, o DNA transgênico foi detectável no sêmen. Em estudos não clínicos em ratinhos saudáveis, o ADN do vetor foi detectado nos testículos durante pelo menos 182 dias após a administração de valoctocogene roxaparvovec-rvox num nível de dose de 2,1 × 1014vg/kg. Em um estudo de acasalamento em camundongos imunodeficientes, valoctocogene roxaparvovec-rvox não foi detectado em tecidos hepáticos de descendentes de fêmeas virgens de gestação acasaladas com machos tratados.

    Durante 6 meses após a administração de valoctocogene roxaparvovec, homens com potencial reprodutivo e suas parceiras devem prevenir ou adiar a gravidez usando uma forma eficaz de contracepção, e os homens não devem doar sêmen.

    Uso Pediátrico

    A segurança e eficácia de valoctocogene roxaparvovec em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

    > Uso geriátrico

    Um único paciente ≥ 65 anos de idade foi tratado com valoctocogene roxaparvovec-rvox em estudos clínicos. Os estudos clínicos não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se a eficácia ou segurança difere em comparação com pacientes mais jovens.

    Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

    Em estudos clínicos, 3 pacientes infectados pelo HIV foram tratados com valoctocogene roxaparvovec-rvox. Os estudos clínicos não incluíram um número suficiente de pacientes com HIV para determinar se a eficácia e a segurança diferem em comparação com pacientes sem infecção por HIV.

    Um único paciente infectado pelo HIV tratado com valoctocogene roxaparvovec-rvox desenvolveu lesão hepatocelular que posteriormente foi resolvida e foi atribuída à administração concomitante com o medicamento anti-retroviral Efavirenz.

    Inibidores do Fator VIII

    A segurança e eficácia do valoctocogene roxaparvovec em pacientes com inibidores prévios ou ativos do fator VIII não foram estabelecidas. Pacientes com inibidores ativos do fator VIII não devem tomar valoctocogene roxaparvovec.

    Após a administração de valoctocogene roxaparvovec, os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII por meio de observações clínicas e testes laboratoriais apropriados.

    Insuficiência hepática

    A segurança e eficácia de valoctocogene roxaparvovec em doentes com compromisso hepático não foram estabelecidas. Os estudos clínicos excluíram pacientes com cirrose hepática conhecida, fibrose significativa (estágio 3 ou 4 na escala Batts-Ludwig ou equivalente), hepatite B ou C atual ou história de malignidade hepática. Não podem ser recomendados ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático.

    Compromisso Renal

    A segurança e eficácia de valoctocogene roxaparvovec em doentes com compromisso renal não foram estabelecidas. Nenhum ajuste de dose pode ser recomendado para pacientes com insuficiência renal.

    Efeitos adversos comuns
  • As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5%) foram náusea, fadiga, dor de cabeça, reações relacionadas à infusão, vômito e dor abdominal.
  • As anomalias laboratoriais mais comuns (incidência ≥ 10%) foram aumento da ALT, aumento da AST, aumento da lactato desidrogenase (LDH), aumento da creatina fosfoquinase (CPK), aumento dos níveis de atividade do fator VIII, aumento da gama-glUTAmil transferase (GGT) e aumento das concentrações de bilirrubina > LSN.

    • Que outras drogas afetarão Valoctocogene Roxaparvovec

    Medicamentos Específicos

    É essencial que a bula do fabricante seja consultada para informações mais detalhadas sobre as interações com este medicamento, incluindo possíveis ajustes posológicos. Destaques da interação:

    Antes da administração de valoctocogene roxaparvovec, os medicamentos existentes do paciente devem ser revisados ​​para determinar se devem ser modificados para evitar interações previstas descritas nesta seção.

    Os medicamentos concomitantes devem ser monitorados após a administração de valoctocogene roxaparvovec, e a necessidade de alterar os medicamentos concomitantes com base no estado hepático e no risco do paciente deve ser avaliada. Quando um novo medicamento é iniciado, recomenda-se um monitoramento rigoroso dos níveis de atividade da ALT e do fator VIII (por exemplo, semanalmente a cada 2 semanas durante o primeiro mês) para avaliar os efeitos potenciais em ambos os níveis.

    Sem interação in vivo foram realizados estudos.

    Isotretinoína: Em um paciente, foi detectada diminuição da atividade do fator VIII sem elevação da ALT após início do tratamento com isotretinoína sistêmica após infusão de valoctocogene roxaparvovec-rvox. Um estudo in vitro em hepatócitos primários humanos indicou que a isotretinoína suprimiu a transcrição do fator VIII independente da hepatotoxicidade, sem impacto na ALT, e a expressão foi parcialmente restaurada após a interrupção do tratamento com isotretinoína. A isotretinoína não é recomendada em pacientes que estão se beneficiando de valoctocogene roxaparvovec.

    Efavirenz: Um paciente HIV positivo tratado com valoctocogene roxaparvovec-rvox na dose de 4 × 1013 vg/kg durante um regime de terapia antirretroviral que consiste em efavirenz, lamivudina e Tenofovir apresentaram elevações assintomáticas de ALT, AST e GGT (> 5,0 × LSN) e bilirrubina sérica (> LSN e até 1,5 × LSN) na semana 4. A reação foi resolvida após a mudança do regime de terapia antirretroviral para um regime sem efavirenz. Um estudo in vitro em hepatócitos primários humanos indicou que o efavirenz suprimiu a transcrição do factor VIII independentemente da hepatotoxicidade e a expressão não foi restaurada após a descontinuação do efavirenz. Efavirenz não é recomendado em pacientes tratados com valoctocogene roxaparvovec.

    Interações com agentes que podem reduzir ou aumentar as concentrações plasmáticas de corticosteróides: Agentes que podem reduzir ou aumentar a concentração plasmática de corticosteróides (por exemplo, agentes que induzem ou inibem citocromo P450 3A4) pode diminuir a eficácia do regime de corticosteróides ou aumentar seus efeitos colaterais.

    Vacinações: Antes da infusão de valoctocogene roxaparvovec-rvox, garanta vacinações atualizadas. Os calendários de vacinação individuais poderão ter de ser ajustados para acomodar a terapêutica imunossupressora concomitante. Vacinas vivas não devem ser administradas a pacientes durante terapia imunossupressora.

    Isenção de responsabilidade

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