Valproate/Divalproex

Nombres de marca: Depakote
Clase de droga: Agentes antineoplásicos , Agentes antineoplásicos

Uso de Valproate/Divalproex

El ácido valproico (forma ionizada: valproato) es la fracción activa del valproato sódico y el divalproex sódico.

Convulsiones de ausencia (pequeño mal)

Solo o con otros anticonvulsivos (p. ej., etosuximida) como terapia de primera línea en el tratamiento profiláctico de las crisis de ausencia simples y complejas (pequeño mal).

Junto con otros anticonvulsivos en el tratamiento de múltiples tipos de convulsiones que incluyen crisis de ausencia.

Crisis parciales complejas

Solos o con otros anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina, fenitoína) como terapia de primera línea en el tratamiento profiláctico de las convulsiones parciales complejas que ocurren solas o en asociación con otros tipos de convulsiones .

Convulsiones generalizadas

Terapia de primera línea para las convulsiones generalizadas, incluidas las tónico-clónicas generalizadas primarias† [fuera de etiqueta], la ausencia tónico-clónica generalizada primaria† [fuera de etiqueta], las mioclónicas† [fuera de etiqueta]. -etiqueta] o convulsiones atónicas† [fuera de etiqueta], especialmente cuando está presente más de un tipo de convulsión generalizada.

Crisis parciales simples

Terapia de primera línea para el tratamiento de las crisis parciales simples† [fuera de etiqueta].

Estado epiléptico

Se ha administrado por vía rectal† o por goteo intragástrico† con cierto éxito en el tratamiento del estado epiléptico† refractario al diazepam intravenoso.

Una formulación parenteral de ácido valproico se ha estudiado y ha sido eficaz cuando se administra por vía intravenosa† en el tratamiento del estado epiléptico.

Convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet

Se ha utilizado en el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet†. Aunque la evidencia de estudios controlados es limitada, se considera una terapia de primera línea para esta afección.

Trastorno bipolar

Solo o como componente de una terapia combinada (p. ej., con litio, agentes antipsicóticos [p. ej., olanzapina], antidepresivos, carbamazepina) para el tratamiento de episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar. trastorno, con o sin características psicóticas.

La Asociación Americana de Psiquiatría (APA) recomienda actualmente la terapia combinada con ácido valproico más un agente antipsicótico o con litio más un agente antipsicótico como terapia farmacológica de primera línea para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos más graves y la monoterapia. con uno de estos medicamentos para episodios menos graves.

También se recomienda el ácido valproico o el litio para el tratamiento agudo inicial del ciclo rápido.

Algunos médicos recomiendan que la terapia con ácido valproico se utilice en pacientes con trastorno bipolar o trastorno esquizoafectivo, tipo bipolar, que han respondido inadecuadamente o no han podido tolerar el tratamiento con sales de litio u otra terapia (por ejemplo, carbamazepina), particularmente si el paciente muestra síntomas maníacos residuales, o en presencia de rápidos -ciclismo, manía o hipomanía disfórica, anomalías neurológicas asociadas o trastorno cerebral orgánico.

Migraña

Profilaxis de la migraña.

Debido a que el ácido valproico representa un peligro para el feto (consulte Riesgo fetal en el recuadro de Advertencia y también consulte Embarazo en Precauciones), no lo use en mujeres embarazadas para la profilaxis de la migraña; en tales pacientes, los riesgos del fármaco superan cualquier posible beneficio. Usar en mujeres en edad fértil sólo si el medicamento es esencial.

El US Headache Consortium afirma que el ácido valproico tiene una eficacia media a alta para la profilaxis de la migraña.

También se ha utilizado por vía intravenosa† para el tratamiento agudo† (es decir, terapia abortiva) de la migraña; sin embargo, el papel del fármaco en relación con otras terapias agudas requiere mayor aclaración.

Esquizofrenia

Como complemento de los fármacos antipsicóticos en el tratamiento sintomático de la esquizofrenia† en pacientes que no responden suficientemente a una prueba adecuada de un agente antipsicótico solo.

La APA y algunos médicos afirman que los agentes anticonvulsivos como el ácido valproico y el divalproato sódico pueden ser complementos útiles en pacientes esquizofrénicos con marcada labilidad del estado de ánimo o en aquellos con comportamiento agitado, agresivo, hostil o violento.

La APA establece que, con la excepción de los pacientes con esquizofrenia cuya enfermedad tiene fuertes componentes afectivos, la monoterapia con ácido valproico o divalproex sódico no ha demostrado ser sustancialmente efectiva en el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia.

Relacionar drogas

Cómo utilizar Valproate/Divalproex

Generalidades

No suspenda abruptamente los anticonvulsivos, incluido el ácido valproico, en pacientes con trastornos convulsivos; retírela gradualmente para minimizar la posibilidad de un aumento en la frecuencia de las convulsiones.

Monitoree de cerca a los pacientes para detectar cambios marcados en el comportamiento que podrían indicar la aparición o empeoramiento de pensamientos o comportamientos suicidas o depresión. (Consulte Riesgo de suicidio en Precauciones).

Distribuir una guía de medicación que explique los riesgos y beneficios de la terapia a los pacientes que reciben formulaciones orales del medicamento.

Administración

Administrar valproato sodio por vía oral o por infusión intravenosa; administrar ácido valproico y divalproex sódico por vía oral.

El ácido valproico también se ha administrado por vía rectal† mediante enema o en supositorios a base de cera, pero una forma de dosificación rectal no está disponible comercialmente en los EE. UU.

Administración oral

El ácido valproico, el valproato de sodio y el divalproato de sodio se administran por vía oral.

Si se produce irritación gastrointestinal, se puede administrar con alimentos o aumentar gradualmente la dosis desde una dosis inicial baja.

Los pacientes que no pueden tolerar los efectos gastrointestinales del ácido valproico o del valproato sódico pueden tolerar el divalproato sódico.

Si omite una dosis, tómela lo antes posible, a menos que sea casi la hora de la dosis. siguiente dosis. No duplique una dosis para compensar la dosis omitida.

Las tabletas de divalproex sódico de liberación prolongada no son bioequivalentes a las tabletas de liberación retardada.

Aunque el grado de absorción gastrointestinal del ácido valproico de las cápsulas que contienen partículas recubiertas o tabletas de divalproato sódico de liberación retardada es equivalente, las concentraciones plasmáticas máxima y mínima alcanzadas pueden variar (p. ej., las concentraciones máximas de ácido valproico generalmente son mayores con el ácido valproico retardado). tabletas de liberación); se recomienda un mayor control de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico si se sustituye una forma farmacéutica por otra.

Instrucciones de administración específicas de la formulación

Administre tabletas de liberación prolongada de divalproex sódico (p. ej., Depakote ER) una vez al día; para otras formulaciones orales, administrar en dosis divididas si la dosis diaria total es >250 mg.

Cápsulas de ácido valproico: Tragar las cápsulas enteras, sin masticar, para prevenir la irritación de boca y garganta.

Solución oral de valproato sódico: no administrar en bebidas carbonatadas.

Tabletas de divalproex sódico de liberación retardada (p. ej., Depakote) o de liberación prolongada (p. ej., Depakote ER): Trague las tabletas intacto; no masticar ni triturar.

Cápsulas que contienen partículas recubiertas de divalproex sódico (p. ej., cápsulas Depakote Sprinkle): trague las cápsulas intactas o espolvoree el contenido completo de la(s) cápsula(s) sobre una pequeña cantidad (aproximadamente 5 ml) de alimento blando (p. ej., puré de manzana). , pudín) y tragarlo (no masticarlo) inmediatamente. No guarde la mezcla para uso futuro.

Administración intravenosa

Para obtener información sobre la compatibilidad de la solución y el medicamento, consulte Compatibilidad en Estabilidad.

La inyección de valproato de sodio está destinada a Solo para uso intravenoso.

Dilución

Para uso intravenoso, diluya la dosis adecuada de valproato sódico inyectable con al menos 50 ml de una solución intravenosa compatible (p. ej., inyección de dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, lactato de Ringer). inyección). (Consulte Compatibilidad de soluciones en Estabilidad).

Velocidad de administración

Infundir soluciones intravenosas diluidas durante 60 minutos; el fabricante recomienda que la velocidad no supere los 20 mg/minuto.

La infusión intravenosa rápida se ha asociado con un mayor riesgo de efectos adversos.

La experiencia de estudios clínicos con velocidades >20 mg/minuto o períodos de infusión <60 minutos es limitada.

En un estudio sobre la seguridad de las infusiones intravenosas iniciales de 5 a 10 minutos de valproato sódico (1,5 a 3 mg/kg por minuto de ácido valproico), los pacientes en general toleraron esas infusiones rápidas; sin embargo, el estudio no fue diseñado para evaluar la eficacia del régimen.

No se ha establecido el uso de infusiones rápidas como reemplazo parenteral del ácido valproico oral.

Dosificación

La dosis de valproato sódico y divalproex sódico se expresa en términos de ácido valproico.

Debe ajustar la dosis cuidadosa y lentamente según los requisitos y la respuesta individuales.

Se ha sugerido un rango terapéutico anticonvulsivo de 50 a 100 mcg/ml; ocasionalmente se puede lograr el control de las convulsiones con concentraciones más bajas o más altas, pero >150 mcg/mL generalmente es tóxico.

Para episodios maníacos agudos o mixtos en el trastorno bipolar, generalmente se dosifica según la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas de 50– 125 mcg/ml.

La frecuencia de los efectos adversos (particularmente concentraciones elevadas de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis; sopese cuidadoSAMente el beneficio del efecto terapéutico mejorado que puede acompañar a dosis más altas frente al riesgo de efectos adversos. (Consulte Trombocitopenia en Precauciones).

Cuando cambie a divalproex sódico en tabletas de liberación retardada en pacientes que reciben ácido valproico convencional, use la misma dosis y el mismo horario diario. Después de la estabilización con la formulación de liberación retardada, se puede dividir la dosis diaria y administrar 2 o 3 veces al día en pacientes seleccionados.

Pacientes pediátricos

Trastornos convulsivos Convulsiones parciales complejas (monoterapia y terapia complementaria) Oral ( preparaciones convencionales, de liberación retardada y prolongada)

Las dosis se aplican a las formas farmacéuticas convencionales (cápsulas y solución), de liberación retardada (tabletas) y de liberación prolongada (tabletas) de ácido valproico (fracción activa), valproato de sodio y divalproato de sodio.

Niños ≥10 años: inicialmente, 10-15 mg/kg al día.

Aumentar la dosis de 5 a 10 mg/kg al día a intervalos semanales, según la respuesta y la tolerabilidad, hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg/kg al día.

Cuando se usa como complemento, se puede continuar con la terapia anticonvulsivante concurrente, ajustando las dosis según la respuesta y la tolerabilidad. (Ver Interacciones.)

Como alternativa, se puede intentar disminuir la dosis del anticonvulsivo actual en un 25 % cada 2 semanas, ya sea comenzando de manera concomitante con el inicio de la terapia con ácido valproico o retrasando 1 a 2 semanas si hay una preocupación de que es probable que se produzcan convulsiones con una reducción.

La velocidad y la duración de la retirada del anticonvulsivo actual pueden ser muy variables; vigile de cerca a los pacientes durante este período para detectar una mayor frecuencia de las convulsiones.

Cuando un paciente cambie de un tratamiento anticonvulsivo actual a un tratamiento con ácido valproico para el tratamiento de convulsiones parciales complejas, inicie la terapia con ácido valproico en las dosis iniciales habituales.

IV

Se puede emplear terapia IV en pacientes en quienes la terapia oral no es factible temporalmente, pero cambiar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible.

La administración intravenosa se puede utilizar como monoterapia o como terapia complementaria en el tratamiento de los trastornos convulsivos.

Las dosis diarias totales habituales son equivalentes para la administración intravenosa u oral, y se espera que las dosis y la frecuencia de administración empleadas con la terapia oral en los trastornos convulsivos sean las mismas con la terapia intravenosa, aunque se monitorean las concentraciones plasmáticas y la dosis. puede ser necesario un ajuste.

Administrar dosis diarias >250 mg en dosis divididas.

No se ha establecido el uso de terapia intravenosa durante >14 días.

El uso de valproato sódico intravenoso como monoterapia inicial no se ha estudiado sistemáticamente; sin embargo, las dosis y titulación habituales empleadas con la terapia oral se pueden emplear con la terapia parenteral.

Monitoree de cerca a los pacientes que reciben dosis cercanas a la dosis máxima habitual recomendada de 60 mg/kg al día, especialmente cuando no se usan concomitantemente fármacos inductores de enzimas.

Convulsiones de ausencia simples o complejas Oral (convencional, retardada) - y preparaciones de liberación prolongada)

Las dosis se aplican a las formas farmacéuticas convencionales (cápsulas y solución), de liberación retardada (tabletas) y de liberación prolongada (tabletas) de ácido valproico (fracción activa), valproato sódico y divalproex. sodio.

Inicialmente, 15 mg/kg al día.

Aumentar la dosis de 5 a 10 mg/kg al día a intervalos semanales, según la respuesta y la tolerabilidad, hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg/kg al día.

IV

Se puede emplear terapia intravenosa en pacientes en quienes la terapia oral no es factible temporalmente, pero cambiar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible.

Las dosis diarias totales habituales son equivalentes para la administración intravenosa u oral, y se espera que las dosis y la frecuencia de administración empleadas con la terapia oral en los trastornos convulsivos sean las mismas con la terapia intravenosa, aunque se monitorean las concentraciones plasmáticas y la dosis. puede ser necesario un ajuste.

Administrar dosis diarias >250 mg en tomas divididas.

Hasta la fecha no se ha estudiado el uso de terapia intravenosa durante >14 días.

El uso de valproato sódico intravenoso como monoterapia inicial no se ha estudiado sistemáticamente; sin embargo, las dosis y titulación habituales empleadas con la terapia oral se pueden emplear con la terapia parenteral.

Monitoree de cerca a los pacientes que reciben dosis cercanas a la dosis máxima habitual recomendada de 60 mg/kg al día, particularmente cuando no se usan medicamentos inductores de enzimas concomitantemente.

Convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet† Oral

Se han utilizado dosis iniciales de 10 a 15 mg/kg al día (en 2 a 3 dosis divididas) con dosis diarias objetivo de 25 a 60 mg/kg al día, según respuesta clínica, tolerabilidad y concentraciones sanguíneas.

Adultos

Trastornos convulsivos Convulsiones parciales complejas Oral (preparaciones convencionales, de liberación retardada y prolongada)

Las dosis se aplican a las convencionales (cápsulas y solución), de liberación retardada (cápsulas y tabletas) ) y formas farmacéuticas de liberación prolongada (tabletas) de ácido valproico (fracción activa), valproato de sodio y divalproex sódico.

Inicialmente, 10 a 15 mg/kg al día.

Aumente la dosis de 5 a 10 mg/kg al día a intervalos semanales hasta que se controlen las convulsiones o los efectos adversos impidan aumentos adicionales de la dosis, generalmente hasta 60 mg/kg al día según la respuesta y la tolerabilidad.

Cuando se usa como complemento, se puede continuar con la terapia anticonvulsivante concurrente, ajustando las dosis según la respuesta y la tolerabilidad. (Ver Interacciones.)

Como alternativa, se puede intentar disminuir la dosis del anticonvulsivo actual en un 25 % cada 2 semanas, ya sea comenzando de manera concomitante con el inicio de la terapia con ácido valproico o retrasando 1 a 2 semanas si hay una preocupación de que es probable que se produzcan convulsiones con una reducción.

La velocidad y la duración de la retirada del anticonvulsivo actual pueden ser muy variables; Vigile de cerca a los pacientes durante este período para detectar una mayor frecuencia de las convulsiones.

IV

Se puede emplear terapia intravenosa en pacientes en quienes la terapia oral no es factible temporalmente, pero cambiar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible.

La administración intravenosa se puede utilizar como monoterapia o como terapia complementaria en el tratamiento de trastornos convulsivos.

Las dosis diarias totales habituales son equivalentes para la administración intravenosa u oral, y las dosis y la frecuencia Se espera que los métodos de administración empleados con la terapia oral en los trastornos convulsivos sean los mismos que con la terapia intravenosa, aunque puede ser necesario controlar la concentración plasmática y ajustar la dosis.

Administrar dosis diarias >250 mg en dosis divididas.

Uso de terapia intravenosa durante >14 días no establecido.

El uso de valproato sódico intravenoso como monoterapia inicial no se ha estudiado sistemáticamente; sin embargo, las dosis habituales y la titulación empleadas con la terapia oral se pueden emplear con la terapia parenteral.

Monitoree de cerca a los pacientes que reciben dosis cercanas a la dosis máxima habitual recomendada de 60 mg/kg al día, particularmente cuando no se utilizan medicamentos inductores de enzimas. se usan concomitantemente.

Crisis de ausencia simples o complejas Oral (preparaciones convencionales, de liberación retardada y prolongada)

Las dosis se aplican a las convencionales (cápsulas y solución), de liberación retardada (tabletas) y de liberación prolongada ( comprimidos) formas farmacéuticas de ácido valproico (fracción activa), valproato de sodio y divalproex sódico.

Inicialmente, 15 mg/kg al día.

Aumentar la dosis de 5 a 10 mg/kg al día a intervalos semanales, según la respuesta y la tolerabilidad, hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg/kg al día.

IV

Se puede emplear terapia intravenosa en pacientes en quienes la terapia oral no es factible temporalmente, pero cambiar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible.

Las dosis diarias totales habituales son equivalentes para la administración intravenosa u oral, y se espera que las dosis y la frecuencia de administración empleadas con la terapia oral en los trastornos convulsivos sean las mismas con la terapia intravenosa, aunque se monitorean las concentraciones plasmáticas y la dosis. puede ser necesario un ajuste.

Administrar dosis diarias >250 mg en dosis divididas.

Uso de terapia intravenosa durante >14 días no establecido.

El uso de valproato sódico intravenoso como monoterapia inicial no se ha estudiado sistemáticamente; sin embargo, las dosis habituales y la titulación empleadas con la terapia oral se pueden emplear con la terapia parenteral.

Monitoree de cerca a los pacientes que reciben dosis cercanas a la dosis máxima habitual recomendada de 60 mg/kg al día, particularmente cuando no se utilizan medicamentos inductores de enzimas. se usan concomitantemente.

Convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet† Oral

Se han utilizado dosis iniciales de 10 a 15 mg/kg al día (en 2 a 3 dosis divididas) con dosis diarias objetivo de 25 a 60 mg/kg al día. , según la respuesta clínica, la tolerabilidad y las concentraciones sanguíneas.

Trastornos convulsivos Conversión de divalproex sódico de liberación retardada (p. ej., Depakote) a tabletas de liberación prolongada (p. ej., Depakote ER) orales

Cuando se convierte a un paciente cuyo trastorno convulsivo se controla con divalproex sódico de liberación retardada en tabletas Para las tabletas de liberación prolongada, administre el medicamento una vez al día utilizando una dosis diaria total que sea entre un 8 % y un 20 % mayor que la dosis de liberación retardada correspondiente que estaba recibiendo el paciente.

Para pacientes cuyas tabletas de liberación retardada diariamente La dosis no se puede convertir directamente a una dosis de liberación prolongada disponible comercialmente; considere aumentar la dosis diaria total de liberación retardada a la siguiente dosis más alta antes de convertir a la dosis diaria total de liberación prolongada adecuada a criterio del médico.

Refractario Estado epiléptico por vía rectal†

Se han administrado entre 400 y 600 mg de ácido valproico mediante enema o en supositorios a base de cera a intervalos de 6 horas.

Trastorno bipolar Episodios maníacos o mixtos Oral

Inicialmente, 750 mg al día en dosis divididas como tabletas de liberación retardada (p. ej., Depakote) o 25 mg/kg una vez al día como tabletas de liberación prolongada (p. ej., Depakote ER) para episodios agudos.

Para episodios agudos, aumente la dosis lo más rápido posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o la concentración plasmática deseada; sin embargo, los fabricantes recomiendan que la dosis no exceda los 60 mg/kg al día.

En estudios clínicos, se dosifica según la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas de 50 a 125 mcg/ml.

La eficacia más allá de 3 semanas no se evalúa sistemáticamente; si se continúa, reevalúe periódicamente la utilidad y el riesgo a largo plazo para cada paciente individual.

La seguridad de la terapia antimaníaca a largo plazo está respaldada por datos de revisiones de registros que involucran aproximadamente a 360 pacientes tratados durante >3 meses.

Las paUTAs de dosificación para la terapia de mantenimiento† están menos basadas en evidencia que las aquellos para terapia aguda, y ocasionalmente se han usado dosis más bajas que las empleadas para terapia aguda.

Profilaxis de migraña de ataques crónicos Oral

Inicialmente, 500 mg una vez al día en forma de tabletas de liberación prolongada (p. ej., Depakote ER).

Mantenimiento: Después de 1 semana con la dosis inicial de comprimidos de liberación prolongada, se puede aumentar la dosis a 1 g diario. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis de hasta 1 g al día. No hay evidencia de un beneficio adicional con dosis más altas.

Si un paciente requiere un ajuste de dosis menor que el disponible con las tabletas de liberación prolongada, use las tabletas de liberación retardada en su lugar.

Esquizofrenia† Oral

En general, como terapia complementaria, administrar en las mismas dosis y con las mismas concentraciones plasmáticas terapéuticas resultantes que para el tratamiento de los trastornos convulsivos.

Límites de prescripción

Pacientes pediátricos

Trastornos convulsivos Orales

La dosis máxima habitual recomendada es de 60 mg/kg al día; si no se logra la respuesta terapéutica, controlar las concentraciones plasmáticas.

Adultos

Trastornos convulsivos Oral

La dosis máxima habitual recomendada es de 60 mg/kg al día; si no se logra la respuesta terapéutica, controlar las concentraciones plasmáticas.

Trastorno Bipolar Episodios Maníacos o Mixtos Oral

La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg al día.

Profilaxis de migrañas de ataques crónicos Oral

La dosis máxima recomendada es 1 g al día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Debido a una unión a proteínas sustancialmente disminuida, el seguimiento de las concentraciones totales del fármaco (unidas + no unidas) puede ser engañoso.

Insuficiencia renal

No parece necesario ajustar la dosis.

Debido a la disminución sustancial de la unión a proteínas, el seguimiento de las concentraciones totales del fármaco (unidas + no unidas) puede ser engañoso.

Pacientes geriátricos

Reducir la dosis inicial debido a una disminución en el aclaramiento del ácido valproico libre y la posibilidad de una mayor sensibilidad a los efectos adversos (p. ej., somnolencia); aumente la dosis posterior más lentamente.

Considerar la reducción o interrupción de la dosis en pacientes geriátricos con ingesta reducida de alimentos o líquidos y en aquellos con somnolencia excesiva. (Consulte Somnolencia en pacientes geriátricos en Precauciones y también Uso geriátrico en Precauciones).

Determine la dosis terapéutica final en función de la tolerabilidad y la respuesta clínica.

Sexo

No es necesario ajustar la dosis basándose únicamente en el sexo.

Advertencias

Contraindicaciones
  • Enfermedad hepática o disfunción hepática sustancial.
  • Pacientes con trastornos mitocondriales causados ​​por mutaciones de POLG y niños <2 años de edad con sospecha de tener un trastorno relacionado con POLG.
  • Hipersensibilidad conocida al ácido valproico, valproato de sodio, divalproex sódico o cualquier ingrediente de la formulación respectiva.
  • Trastornos del ciclo de la Urea. (Consulte Trastornos del ciclo de la urea [UCD] en Precauciones).
  • Úselo para la profilaxis de la migraña en mujeres embarazadas. (Consulte Embarazo en Precauciones).
    • Advertencias/Precauciones

    Advertencias

    Hepatotoxicidad

    Puede provocar hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal. (Consulte Hepatotoxicidad en el recuadro de advertencia).

    Los niños y pacientes que reciben múltiples anticonvulsivos o aquellos con trastornos metabólicos congénitos, trastornos convulsivos graves acompañados de retraso mental o enfermedades cerebrales orgánicas pueden correr un riesgo particular.

    Se informó una mayor incidencia de insuficiencia hepática aguda y muertes resultantes en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados ​​por mutaciones de POLG que en aquellos sin tales trastornos; la mayoría de los casos identificados en niños y adolescentes.

    Úselo con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática.

    Discontinue inmediatamente el ácido valproico si hay disfunción hepática sustancial, sospecHADa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del fármaco.

    Pancreatitis

    Puede causar pancreatitis potencialmente mortal. (Consulte Pancreatitis en el recuadro de advertencia).

    Trastornos del ciclo de la urea (UCD)

    Puede ocurrir una encefalopatía hiperamonémica potencialmente fatal después del inicio del tratamiento en pacientes con UCD, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, en particular la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. (Consulte Contraindicaciones en Precauciones).

    Las concentraciones de amoníaco en plasma no se estudian sistemáticamente después de la administración intravenosa; sin embargo, se informó hiperamonemia con encefalopatía en al menos 2 pacientes que recibieron infusiones intravenosas de valproato de sodio.

    Aconseje a los pacientes que se comuniquen con un médico de inmediato si presentan síntomas de este trastorno (p. ej., letargo, vómitos, cambios en el estado mental). desarrollar.

    Si tales síntomas están presentes, determine las concentraciones plasmáticas de amoníaco y, si aumentan, suspenda el tratamiento.

    Iniciar el tratamiento adecuado para la hiperamonemia y evaluar al paciente para detectar un UCD subyacente.

    Antes de iniciar la terapia, considere evaluar el UCD en pacientes con: antecedentes de encefalopatía o coma inexplicable, encefalopatía asociada con una carga de proteínas, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicable o antecedentes de concentraciones elevadas de amoníaco o glutamina en plasma; pacientes con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, baja concentración de BUN o evitación de proteínas; pacientes con antecedentes familiares de UCD o muertes infantiles inexplicables (particularmente varones); o aquellos con otros signos o síntomas de UCD.

    La elevación asintomática de las concentraciones de amoníaco es más común que la hiperamonemia sintomática. En pacientes con elevaciones asintomáticas, controle de cerca las concentraciones plasmáticas de amoníaco y, si las elevaciones persisten, considere la interrupción del fármaco.

    Riesgo fetal

    Puede producir defectos del tubo neural y otras malformaciones estructurales (p. ej., defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo) después de la exposición en el útero. Además, se observó una disminución del coeficiente intelectual y otros deterioros cognitivos en los niños expuestos en el útero. (Consulte Riesgo fetal en el recuadro de advertencia).

    En estudios con animales, los efectos fetales adversos, incluidas malformaciones estructurales (p. ej., esqueléticas, cardíacas, urogenitales), defectos en el cierre del tubo neural, retraso del crecimiento intrauterino, anomalías neuroconductuales y muerte, observada.

    No utilizar en mujeres embarazadas para la prevención de las migrañas; utilizar sólo en mujeres embarazadas con epilepsia o trastorno bipolar si es absolutamente necesario. (Consulte Embarazo en Precauciones).

    Riesgo de suicidio

    Mayor riesgo de suicidio (ideación o conducta suicida) observado en un análisis de estudios que utilizaron diversos anticonvulsivos en pacientes con epilepsia, trastornos psiquiátricos (p. ej., trastorno bipolar, depresión, ansiedad) y otras afecciones (p. ej., migraña, dolor neuropático); El riesgo en pacientes que recibieron anticonvulsivos (0,43%) fue aproximadamente el doble que en pacientes que recibieron placebo (0,24%). Se observó un mayor riesgo de suicidio ≥1 semana después del inicio de la terapia anticonvulsivante y continuó durante 24 semanas. El riesgo fue mayor para los pacientes con epilepsia en comparación con aquellos que recibían anticonvulsivos para otras afecciones.

    Monitoree de cerca a todos los pacientes que actualmente reciben o comienzan una terapia anticonvulsivante para detectar cambios en el comportamiento que puedan indicar la aparición o empeoramiento de pensamientos o comportamientos suicidas o depresión.

    Equilibre el riesgo de tendencias suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y otras enfermedades tratadas con anticonvulsivos están asociadas con morbilidad y mortalidad y con un mayor riesgo de suicidio. Si surgen pensamientos o comportamientos suicidas durante la terapia anticonvulsivante, considere si estos síntomas pueden estar relacionados con la enfermedad misma. (Consulte Consejos para los pacientes).

    Atrofia cerebral

    Atrofia (o pseudoatrofia) cerebral y cerebelosa informada durante la experiencia posterior a la comercialización; puede ser irreversible o reversible. Algunos pacientes se recuperaron con secuelas permanentes.

    Monitorear a los pacientes de forma rutinaria para detectar deterioros motores y cognitivos durante la terapia; si se desarrolla o se sospecha alguna manifestación de atrofia cerebral, evalúe si se debe continuar la terapia.

    También se ha informado de atrofia cerebral en niños expuestos en el útero al ácido valproico. (Consulte Embarazo en Precauciones).

    Interacción con antibióticos carbapenémicos

    Los antibióticos carbapenem (p. ej., ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, lo que resulta en la pérdida del control de las convulsiones. (Consulte Medicamentos específicos y pruebas de laboratorio en Interacciones).

    Somnolencia en pacientes geriátricos

    Somnolencia informada, particularmente en pacientes geriátricos. (Ver Consejos para los pacientes.)

    En pacientes geriátricos con demencia, la somnolencia se produjo en una proporción significativamente mayor de los pacientes que recibieron ácido valproico en comparación con los que recibieron placebo. La deshidratación también se produjo en más pacientes tratados con ácido valproico, aunque la diferencia no fue clínicamente significativa. En algunos pacientes (aproximadamente la mitad) con somnolencia, se produjo una reducción asociada de la ingesta nutricional y pérdida de peso. (Consulte Uso geriátrico en Precauciones).

    En pacientes geriátricos, aumente la dosis más lentamente y controle regularmente a los pacientes para detectar la ingesta de líquidos y nutrientes, la deshidratación, la somnolencia y otros efectos adversos. (Ver Pacientes geriátricos en Posología y administración).

    Trombocitopenia

    La frecuencia de los efectos adversos asociados al ácido valproico, particularmente concentraciones elevadas de enzimas hepáticas y trombocitopenia, puede estar relacionada con la dosis.

    La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar sustancialmente con concentraciones plasmáticas totales de ácido valproico ≥110 mcg/ml (mujeres) o ≥135 mcg/ml (hombres).

    Sopese el beneficio terapéutico de dosis relativamente altas con la posibilidad de trombocitopenia relacionada con la dosis y otros efectos adversos.

    Controle los recuentos de plaquetas y las pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia con ácido valproico y periódicamente durante la terapia. Este seguimiento también se recomienda antes de la cirugía planificada (es decir, electiva).

    Considere la tromboelastografía como un método más confiable para evaluar los efectos del ácido valproico en la coagulación.

    Si durante la terapia se presenta evidencia clínica de hemorragia, hematomas o un trastorno de la hemostasia/coagulación, reducir la dosis o retirar el fármaco en espera de una evaluación adicional.

    Hipotermia

    Hipotermia (descenso involuntario de la temperatura central del cuerpo a <35°C) reportada en asociación con la terapia con ácido valproico, tanto en conjunto con como en ausencia de hiperamonemia (ver Hiperamonemia en Precauciones). También puede ocurrir en pacientes que reciben topiramato y ácido valproico simultáneamente después de comenzar la terapia con topiramato o aumentar la dosis diaria de topiramato. (Consulte Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con topiramato concurrente en Precauciones).

    Considere suspender el tratamiento con ácido valproico en pacientes que desarrollen manifestaciones de hipotermia, incluidos letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos importantes (p. ej. , cardiovascular y respiratorio). Incluir el examen de las concentraciones de amoníaco en sangre en la evaluación clínica y el tratamiento de la hipotermia. (Consulte Trastornos del ciclo de la urea [UCD] en Precauciones).

    Hiperamonemia

    Se informó hiperamonemia; puede estar presente a pesar de que las pruebas de función hepática sean normales. En pacientes que desarrollan letargo y vómitos inexplicables o cambios en el estado mental, considere la posibilidad de encefalopatía hiperamonémica y mida las concentraciones de amoníaco en sangre. También considere la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia.

    Si aumentan las concentraciones de amoníaco, suspenda el tratamiento con ácido valproico e inicie las intervenciones de tratamiento adecuadas. También evalúe a los pacientes hiperamonémicos para detectar un posible UCD subyacente. (Consulte Trastornos del ciclo de la urea [UCD] en Precauciones).

    Las elevaciones asintomáticas de las concentraciones de amoníaco son más comunes y, cuando están presentes, requieren una estrecha vigilancia de las concentraciones plasmáticas de amoníaco.

    Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con topiramato concurrente

    La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que previamente han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva acompañadas de letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia.

    En la mayoría de los casos, los signos y síntomas disminuyeron al suspender cualquiera de los medicamentos. No se sabe si la monoterapia con topiramato está asociada con hiperamonemia. Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía.

    En pacientes que desarrollan letargo inexplicable, vómitos o cambios en el estado mental, considere la posibilidad de encefalopatía hiperamonémica y mida la concentración de amoníaco en sangre. (Consulte Trastornos del ciclo de la urea [UCD] en Precauciones, Hiperamonemia en Precauciones y Fármacos específicos y pruebas de laboratorio en Interacciones).

    Convulsiones postraumáticas

    La tasa de mortalidad fue mayor para el ácido valproico (valproato sódico intravenoso que valproico oral). ácido) versus fenitoína intravenosa en pacientes con lesiones agudas en la cabeza que reciben medicamentos para la prevención de convulsiones postraumáticas; relación causal no establecida.

    Es prudente no utilizar valproato sódico intravenoso en traumatismos craneoencefálicos agudos para la profilaxis de convulsiones postraumáticas en espera de más estudios.

    Reacciones de sensibilidad

    Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica

    Rara vez se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en estrecha asociación temporal con el inicio del tratamiento con ácido valproico en pacientes adultos y pediátricos (tiempo medio de detección: 21 días; rango: 1 a 40 días). Muchos casos reportados resultaron en hospitalización y al menos una muerte.

    Los pacientes suelen presentar, aunque no exclusivamente, fiebre y sarpullido asociados con la afectación de otros sistemas orgánicos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, anomalías hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Este trastorno es variable en su expresión y también pueden ocurrir signos y síntomas asociados con otros sistemas de órganos.

    Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad multiorgánica, suspender el ácido valproico e iniciar un tratamiento alternativo. Aunque no está clara la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este trastorno, la experiencia con fármacos asociados con hipersensibilidad multiorgánica indicaría que esto es una posibilidad.

    Otras reacciones de hipersensibilidad

    Se han notificado anafilaxia, fotosensibilidad, prurito generalizado, síndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso y eritema multiforme.

    Casos raros de necrólisis epidérmica tóxica, incluido un caso mortal en un Lactante de 6 meses en tratamiento con ácido valproico; sin embargo, el bebé estaba recibiendo otros medicamentos de forma concomitante.

    Precauciones generales

    Interrupción del tratamiento

    No interrumpa abruptamente los medicamentos anticonvulsivos en pacientes, incluidas mujeres embarazadas, que estén recibiendo medicamentos para prevenir convulsiones importantes; gran posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza a la vida. (Consulte Embarazo en Precauciones).

    Monitoreo terapéutico de medicamentos

    Dado que el ácido valproico puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente que son capaces de inducir enzimas hepáticas, se recomiendan determiNACiones periódicas de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y medicamentos concomitantes durante las primeras etapas del embarazo. curso de terapia. (Ver Interacciones.)

    Efecto sobre la replicación del VIH y el citomegalovirus (CMV)

    Parece estimular la replicación del VIH y el CMV bajo ciertas condiciones experimentales; sin embargo, se desconoce la importancia clínica.

    Tampoco se conoce la relevancia para los pacientes que reciben terapia antirretroviral de máxima supresión.

    Considere estos efectos al interpretar los resultados de las pruebas relativas a la condición clínica de pacientes con VIH (niveles plasmáticos de ARN del VIH [carga viral]) o infección por CMV.

    Residuos de medicamentos en las heces

    Rara vez se han notificado residuos de medicamentos en las heces con formulaciones de divalproex sódico (p. ej., Depakote, Depakote ER, Depakote Sprinkle Capsules); algunos casos ocurrieron en presencia de diarrea. Algunos pacientes tenían trastornos gastrointestinales anatómicos (p. ej., ileostomía, colostomía) o funcionales que disminuyen los tiempos de tránsito gastrointestinal. Controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y el estado clínico de dichos pacientes; considerar una terapia alternativa si es clínicamente necesario.

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Categoría D (epilepsia, trastorno bipolar); categoría X (profilaxis de la migraña). (Consulte Riesgo fetal en el recuadro de advertencia).

    Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED) al 888-233-2334 (para pacientes); Información de registro de la NAAED también disponible en el sitio web [Web].

    Riesgo de malformaciones congénitas importantes, particularmente enfermedades del tubo neural; El riesgo parece ser mayor durante el primer trimestre del embarazo. La tasa de malformaciones graves en lactantes expuestos in utero al ácido valproico es cuatro veces mayor que la observada en lactantes expuestos a otros anticonvulsivos.

    Los CDC estiman que el riesgo fetal de espina bífida en mujeres embarazadas tratadas con ácido valproico es aproximadamente del 1 al 2 %; El riesgo estimado de espina bífida en la población general es de 0,06 a 0,07%.

    La suplementación con ácido fólico en mujeres embarazadas puede disminuir el riesgo de defectos del tubo neural congénitos. No se sabe si el riesgo de defectos del tubo neural en los hijos de mujeres que reciben ácido valproico se reduce específicamente con la suplementación con ácido fólico. Se debe recomendar de forma rutinaria a las mujeres la suplementación con ácido fólico antes de la concepción y durante el embarazo.

    La exposición intrauterina al ácido valproico también parece aumentar el riesgo de efectos cognitivos adversos en los niños. Puntuaciones de CI reducidas y otros déficits cognitivos (p. ej., disminución de la memoria, capacidades verbales y no verbales, fluidez y originalidad cognitivas o funciones ejecutivas; retraso en el desarrollo mental; aumento de las necesidades de educación especial) observados en varios estudios observacionales en niños expuestos en el útero al ácido valproico en comparación con aquellos sin exposición. Se observó un efecto dependiente de la dosis, con dosis más altas asociadas con peores resultados cognitivos. Se desconocen los efectos a largo plazo de dicha exposición; Tampoco se sabe si ocurre riesgo cuando la exposición fetal es limitada con respecto a la duración o el momento (p. ej., primer trimestre) durante el embarazo.

    Posible asociación entre la exposición al ácido valproico en el útero y el retraso en el desarrollo, el autismo y/o los trastornos del espectro autista.

    En raras ocasiones se han producido anomalías de la coagulación neonatal e insuficiencia hepática potencialmente mortales con la exposición materna al fármaco.

    No utilizar en mujeres embarazadas para la prevención de las migrañas; Úselo en mujeres embarazadas con epilepsia o trastorno bipolar solo si otros tratamientos no han logrado proporcionar un alivio adecuado de los síntomas o son inaceptables de otro modo.

    Uso en mujeres en edad fértil sólo si se demuestra claramente que el medicamento es esencial en el tratamiento de su afección médica; utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Considere terapias alternativas en mujeres que estén considerando quedar embarazadas.

    Las pruebas para detectar malformaciones del tubo neural y otras malformaciones mediante procedimientos actualmente aceptados deben considerarse parte de la atención prenatal de rutina y ofrecerse a las mujeres embarazadas que reciben ácido valproico.

    Si se utiliza durante el embarazo, controle estrechamente los parámetros de coagulación.

    No suspenda los anticonvulsivos en mujeres embarazadas a quienes se administran los medicamentos para prevenir convulsiones importantes debido a la gran posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza para la vida.

    Lactancia

    Distribuye en leche. Se recomienda precaución.

    Uso pediátrico

    La experiencia con ácido valproico oral en el tratamiento de las convulsiones indica que los niños <2 años de edad tienen un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal. (Consulte Hepatotoxicidad en el recuadro de advertencia).

    Úselo con extrema precaución y solo como terapia de agente único en estos niños, y compare los beneficios de la terapia con los riesgos.

    La incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores (es decir, >2 años de edad).

    Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben fármacos inductores de enzimas, necesitarán dosis de mantenimiento mayores para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico total y libre para el tratamiento de las convulsiones. La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica de controlar únicamente las concentraciones séricas totales de ácido valproico.

    La interpretación de la concentración de ácido valproico en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas.

    La seguridad y eficacia del ácido valproico para las convulsiones parciales complejas no están establecidas en pacientes pediátricos <10 años de edad.

    Eficacia de las tabletas de liberación prolongada (p. ej., Depakote ER) para la manía o Profilaxis de la migraña en pacientes pediátricos no demostrada en estudios controlados con placebo.

    La seguridad y tolerabilidad del divalproex sódico en pacientes pediátricos parecen similares a las de los adultos.

    No se ha estudiado la seguridad de la inyección en pacientes pediátricos <2 años de edad. Si se toma la decisión de utilizar la inyección en este grupo de edad, utilícela con extrema precaución y sólo como monoterapia, y sopese los posibles beneficios frente a los posibles riesgos.

    Uso geriátrico

    No se inscribió ningún paciente geriátrico >65 años de edad en ensayos controlados de ácido valproico oral para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. En un estudio de revisión de casos, un porcentaje mayor de pacientes mayores de 65 años informaron lesiones accidentales, infecciones, dolor, somnolencia y temblores en comparación con los pacientes más jóvenes.

    Aumento del riesgo de somnolencia en pacientes geriátricos. (Consulte Somnolencia en pacientes geriátricos en Precauciones).

    No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido valproico para la prevención de las migrañas en pacientes geriátricos >65 años.

    No se identificaron problemas de seguridad únicos en pacientes geriátricos >65 años de edad que recibieron valproato sódico intravenoso en ensayos clínicos.

    Es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes geriátricos. (Consulte Pacientes geriátricos en Posología y administración).

    Controle periódicamente a los pacientes geriátricos para detectar la ingesta de líquidos y nutrientes, la deshidratación, la somnolencia y otros efectos adversos.

    Insuficiencia hepática

    La enfermedad hepática altera la capacidad de eliminar el ácido valproico. (Ver Eliminación: Poblaciones especiales, en Farmacocinética.)

    Fracción del fármaco libre (activo) sustancialmente aumentada debido a la disminución de la albúmina. Debido a la disminución de la unión a proteínas, la monitorización de las concentraciones totales (unidas + libres) del fármaco puede ser engañosa. (Ver Distribución: Poblaciones especiales, en Farmacocinética).

    Contraindicado en pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática sustancial. Usar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. (Consulte Hepatotoxicidad en el recuadro de Advertencia y también consulte Hepatotoxicidad en Precauciones).

    Efectos adversos comunes

    Los efectos adversos más frecuentes después del inicio del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión.

    Eructos, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, flatulencia, Puede producirse hematemesis, absceso periodontal, trastorno dental, sequedad de boca, estomatitis y estreñimiento.

    La somnolencia, la astenia, los mareos y los temblores generalmente son los efectos adversos del sistema nervioso informados con más frecuencia.

    Además, la infusión intravenosa puede causar efectos locales en el lugar de la inyección y efectos asociados con la velocidad de la infusión.

    ¿Qué otras drogas afectarán? Valproate/Divalproex

    La oxidación mediada por microsomales CYP es una vía metabólica relativamente menor.

    Fármacos que afectan las enzimas hepáticas

    Los fármacos que afectan la expresión de las enzimas hepáticas, particularmente las glucuroniltransferasas, pueden aumentar la eliminación del ácido valproico.

    El fenobarbital o la primidona, la fenitoína o la carbamazepina pueden duplicar el aclaramiento del ácido valproico.

    Aumentar la monitorización del ácido valproico y de las concentraciones de los fármacos utilizados concomitantemente siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas.

    Es poco probable que los inhibidores de las isoenzimas CYP tengan un efecto clínicamente importante sobre la eliminación del ácido valproico.

    Fármacos específicos y pruebas de laboratorio

    Medicamento o prueba

    Interacción

    Comentarios

    Acetaminofén

    Estudios farmacocinéticos limitados revelan poca o ninguna interacción después de la administración concomitante

    Aciclovir

    Puede reducir las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivos a niveles subterapéuticos; se puede observar un aumento en la frecuencia de las convulsiones y un empeoramiento en el EEG

    Utilizar concomitantemente con precaución

    Alcohol

    Puede producirse depresión aditiva del SNC

    Utilizar concomitantemente con precaución

    Amitriptilina

    Disminución del aclaramiento plasmático de amitriptilina y nortriptilina (el metabolito farmacológicamente activo de la amitriptilina)

    Considerar controlar las concentraciones y reducir la dosis de amitriptilina durante el uso concomitante

    Antiácidos

    Estudios farmacocinéticos limitados revelan poca o ninguna interacción durante la administración concomitante

    Anticoagulantes orales (Warfarina)

    Pueden aumentar la fracción libre de warfarina

    Se desconoce la relevancia clínica ; controle las pruebas de coagulación durante el uso concomitante

    Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoína y primidona)

    Puede producirse una depresión aditiva y potencialmente grave del SNC (particularmente con fenobarbital y primidona)

    La administración concomitante de ácido valproico y fenobarbital (o primidona que se metaboliza a fenobarbital) puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital y somnolencia excesiva

    Puede desplazar la unión de la fenitoína a las proteínas e inhibir su metabolismo

    Observe de cerca una posible neurotoxicidad si se usan fenobarbital o primidona concomitantemente

    La combinación puede producir depresión del SNC (posiblemente grave) incluso sin aumentos sustanciales en las concentraciones séricas de cualquiera de los fármacos

    Observar si hay convulsiones irruptivas durante el uso concomitante de fenitoína; ajuste la dosis en consecuencia

    Dado que el ácido valproico también puede interactuar con otros anticonvulsivos, es aconsejable controlar las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivos administrados concomitantemente durante la terapia inicial con ácido valproico

    Aspirina

    La aspirina puede multiplicar por cuatro el ácido valproico libre (activo)

    Posibles efectos combinados sobre las plaquetas

    Utilizar concomitantemente con precaución

    Cannabidiol

    Aumento riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas

    Sin efecto sobre la exposición sistémica del valproato

    Si se producen elevaciones de las enzimas hepáticas, considere reducir la dosis o suspender el cannabidiol y/o el valproato

    Carbamazepina

    Disminución de las concentraciones séricas de carbamazepina y aumento de las concentraciones del metabolito carbamazepina-10,11-epóxido

    Puede disminuir la concentración plasmática de ácido valproico al alterar su aclaramiento, lo que puede ser clínicamente importante

    Se ha informado que la interrupción de la carbamazepina después del tratamiento concomitante con carbamazepina/ácido valproico produce un aumento de las concentraciones de ácido valproico

    Úselo concomitantemente con precaución; observe la posible toxicidad del SNC por carbamazepina (p. ej., reacción psicótica aguda)

    Controle de cerca las concentraciones de ácido valproico siempre que se inicie o interrumpa la carbamazepina

    Antibióticos carbapenémicos (p. ej., ertapenem, imipenem, meropenem)

    Puede causar una disminución marcada y clínicamente importante en las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, lo que puede provocar la pérdida del control de las convulsiones.

    Evite la terapia combinada, si es posible.

    Si es concurrente es necesario el tratamiento, controlar con frecuencia las concentraciones de ácido valproico después de iniciar o suspender el carbapenem; Algunos médicos también recomiendan una monitorización más frecuente durante el tratamiento simultáneo.

    Considere un tratamiento antiinfeccioso o anticonvulsivo alternativo si las concentraciones de ácido valproico disminuyen sustancialmente o el control de las convulsiones se deteriora.

    Clorpromazina

    Puede aumentar las concentraciones plasmáticas mínimas de ácido valproico (por ejemplo, en un 15%)

    Clonazepam

    El uso concomitante puede precipitar el estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de tipo ausencia.

    Considerar evitar el uso concomitante

    Clozapina

    Interacción improbable

    Depresores del SNC

    Posible depresión aditiva del SNC

    Utilizar concomitantemente con precaución

    Diazepam

    Desplaza el diazepam de sus sitios de unión a la albúmina y también inhibe su metabolismo; aumenta la fracción libre de diazepam

    Posible depresión aditiva del SNC

    Utilizar concomitantemente con precaución

    Etosuximida

    Inhibe el metabolismo de la etosuximida

    Controle estrechamente las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y etosuximida durante el uso concomitante, especialmente si recibe otra terapia anticonvulsivante concomitante.

    Felbamato

    Puede aumentar la concentración plasmática máxima media de ácido valproico

    Es posible que sea necesaria una disminución de la dosis de ácido valproico al iniciar el tratamiento concomitante con felbamato

    Haloperidol

    No hay efectos clínicamente importantes sobre las concentraciones mínimas de ácido valproico

    H2- antagonistas de los receptores (cimetidina, ranitidina)

    El aclaramiento del ácido valproico no se ve afectado

    Lamotrigina

    El ácido valproico inhibe el metabolismo de lamotrigina; la vida media de eliminación de lamotrigina aumenta (en un 165 %) durante la administración concomitante.

    También se han notificado reacciones cutáneas graves (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) durante la administración concomitante.

    Reducir la dosis de lamotrigina durante la administración concomitante

    Litio

    La farmacocinética del litio en estado estacionario no se ve afectada

    Lorazepam

    Puede disminuir la eliminación de lorazepam (p. ej., en un 17 %); poco probable que sea clínicamente importante

    Los inhibidores de la MAO y otros antidepresivos

    El ácido valproico puede potenciar los efectos de los inhibidores de la MAO y otros antidepresivos.

    La reducción de la dosis de estos medicamentos puede ser necesario si se administra ácido valproico a pacientes que reciben antidepresivos

    Nortriptilina

    Durante la administración concomitante de ácido valproico y amitriptilina, disminución del aclaramiento plasmático de amitriptilina y nortriptilina (el metabolito farmacológicamente activo de la amitriptilina) informado

    Considerar monitorear las concentraciones de nortriptilina y reducir la dosis de nortriptilina durante el uso concomitante

    Anticonceptivos orales

    Interacción farmacocinética poco probable

    Fenitoína

    El ácido valproico se ha asociado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína y un aumento de la frecuencia de las convulsiones y con un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína libre y de la intoxicación por fenitoína

    Es importante controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cada vez que se agrega o retira ácido valproico del tratamiento del paciente y ajustar la dosis de fenitoína según sea necesario

    Rifampicina

    Puede aumentar el aclaramiento de ácido valproico (p. ej., en un 40%)

    Es posible que sea necesario ajustar la dosis de ácido valproico durante el tratamiento simultáneo con rifampicina

    Prueba de cetonas en orina

    Un metabolito de cetona en la orina de los pacientes que reciben ácido valproico pueden producir resultados falsos positivos para las cetonas en la orina

    Prueba de función tiroidea

    Se informa que el ácido valproico altera los resultados de las pruebas de función tiroidea, pero se desconoce su importancia clínica

    Tolbutamida

    In vitro, la adición de tolbutamida a muestras de plasma de pacientes que recibieron ácido valproico resultó en una aumento de la fracción de tolbutamida libre del 20 % al 50 %

    Relevancia clínica desconocida

    Topiramato

    Administración concomitante de ácido valproico y topiramato asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos

    Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómitos; la hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia

    Mida las concentraciones de amoníaco en sangre en pacientes que desarrollan posibles síntomas de hiperamonemia (letargo inexplicable, vómitos o cambios en el estado mental) o hipotermia; tratar rápidamente la hiperamonemia, si está presente, y suspender el ácido valproico; considere la interrupción del tratamiento con ácido valproico en pacientes con hipotermia (ver Precauciones)

    Zidovudina

    El ácido valproico inhibe la glucuronidación de zidovudina y aumenta su biodisponibilidad oral; dicha administración concomitante puede alterar el perfil de eficacia y toxicidad de zidovudina

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