Valproate/Divalproex

Nomes de marcas: Depakote
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos , Agentes Antineoplásicos

Uso de Valproate/Divalproex

O ácido valpróico (forma ionizada: valproato) é a porção ativa do valproato de sódio e do divalproato de sódio.

Convulsões de ausência (Petit Mal)

Sozinho ou com outros anticonvulsivantes (por exemplo, etossuximida) como terapia de primeira linha no tratamento profilático de crises de ausência simples e complexas (petit mal).

Em conjunto com outros anticonvulsivantes no tratamento de vários tipos de crises que incluem crises de ausência.

Convulsões Parciais Complexas

Sozinhos ou com outros anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenitoína) como terapia de primeira linha no tratamento profilático de crises parciais complexas que ocorrem isoladamente ou em associação com outros tipos de crises .

Convulsões Generalizadas

Terapia de primeira linha para convulsões generalizadas, incluindo tônico-clônicas generalizadas primárias† [off-label], ausência tônico-clônica generalizada primária† [off-label], mioclônicas† [off-label] -label], ou convulsões atônicas† [off-label], especialmente quando mais de um tipo de convulsão generalizada está presente.

Convulsões Parciais Simples

Terapia de primeira linha para o tratamento de crises parciais simples† [off-label].

Status Epilepticus

Foi administrado por via retal† ou por gotejamento intragástrico† com algum sucesso no tratamento do estado de mal epiléptico† refratário ao diazepam IV.

Uma formulação parenteral de ácido valpróico foi estudado e tem sido eficaz quando administrado IV† no tratamento do estado de mal epiléptico.

Convulsões associadas à síndrome de Dravet

Tem sido utilizado no tratamento de convulsões associadas à síndrome de Dravet†. Embora as evidências de estudos controlados sejam limitadas, é considerada uma terapia de primeira linha para esta condição.

Transtorno Bipolar

Sozinho ou como componente de terapia combinada (por exemplo, com lítio, agentes antipsicóticos [por exemplo, olanzapina], antidepressivos, carbamazepina) para o tratamento de episódios maníacos agudos ou episódios mistos associados a transtorno bipolar transtorno, com ou sem características psicóticas.

A Associação Americana de Psiquiatria (APA) recomenda atualmente terapia combinada com ácido valpróico mais um agente antipsicótico ou com lítio mais um agente antipsicótico como terapia medicamentosa de primeira linha para o tratamento agudo de episódios maníacos ou mistos mais graves e monoterapia. com um desses medicamentos para episódios menos graves.

O ácido valpróico ou o lítio também são recomendados para o tratamento agudo inicial da ciclagem rápida.

Alguns médicos recomendam que a terapia com ácido valpróico seja usada em pacientes com transtorno bipolar ou transtorno esquizoafetivo, tipo bipolar, que responderam inadequadamente ou foram incapazes de tolerar o tratamento com sais de lítio ou outra terapia (por exemplo, carbamazepina), especialmente se o paciente apresentar sintomas maníacos residuais ou na presença de sintomas maníacos rápidos -ciclismo, mania disfórica ou hipomania, anormalidades neurológicas associadas ou distúrbio cerebral orgânico.

Enxaqueca

Profilaxia da enxaqueca.

Como o ácido valpróico representa um perigo para o feto (consulte Risco fetal na caixa de advertência e também consulte Gravidez sob precauções), não use em mulheres grávidas para profilaxia da enxaqueca; nesses pacientes, os riscos do medicamento superam quaisquer possíveis benefícios. Use em mulheres com potencial para engravidar somente se o medicamento for essencial.

O US Headache Consortium afirma que o ácido valpróico tem eficácia média a alta na profilaxia da enxaqueca.

Também tem sido usado IV† para o tratamento agudo† (ou seja, terapia abortiva) da enxaqueca; no entanto, o papel do medicamento em relação a outras terapias agudas requer maior elucidação.

Esquizofrenia

Como adjuvante de medicamentos antipsicóticos no tratamento sintomático da esquizofrenia† em pacientes que não respondem suficientemente a um ensaio adequado de um agente antipsicótico isolado.

A APA e alguns médicos afirmam que agentes anticonvulsivantes, como ácido valpróico e divalproato de sódio, podem ser complementos úteis em pacientes esquizofrênicos com instabilidade de humor proeminente ou naqueles com comportamento agitado, agressivo, hostil ou violento.

A APA afirma que, com exceção de pacientes com esquizofrenia cuja doença tem fortes componentes afetivos, a monoterapia com ácido valpróico ou divalproato de sódio não demonstrou ser substancialmente eficaz no tratamento a longo prazo da esquizofrenia.

Relacionar drogas

Como usar Valproate/Divalproex

Geral

Não descontinuar abruptamente os anticonvulsivantes, incluindo o ácido valpróico, em pacientes com distúrbios convulsivos; retirar gradualmente para minimizar o potencial de aumento da frequência de convulsões.

Monitore de perto os pacientes quanto a mudanças marcantes no comportamento que possam indicar o surgimento ou agravamento de penSAMentos ou comportamento suicida ou depressão. (Consulte Risco de suicídio em Cuidados.)

Distribuir guia de medicação explicando os riscos e benefícios da terapia aos pacientes que recebem formulações orais do medicamento.

Administração

Administrar valproato sódio por via oral ou por infusão intravenosa; administrar ácido valpróico e divalproato de sódio por via oral.

O ácido valpróico também tem sido administrado por via retal† por enema ou em supositórios à base de cera, mas uma forma farmacêutica retal não está disponível comercialmente nos EUA.

Administração Oral

Ácido valpróico, valproato de sódio e divalproato de sódio são administrados por via oral.

Se ocorrer irritação gastrointestinal, pode administrar com alimentos ou aumentar gradualmente a doSagem a partir de uma dosagem inicial baixa.

Pacientes incapazes de tolerar os efeitos gastrointestinais do ácido valpróico ou do valproato de sódio podem tolerar o divalproato de sódio.

Se uma dose for esquecida, tome-a o mais rápido possível, a menos que esteja quase na hora da administração. próxima dose. Não duplique uma dose para compensar uma dose esquecida.

Os comprimidos de liberação prolongada de divalproex sódico não são bioequivalentes aos comprimidos de liberação retardada.

Embora a extensão da absorção GI de ácido valpróico de cápsulas contendo partículas revestidas ou comprimidos de divalproato de sódio de liberação retardada seja equivalente, as concentrações plasmáticas máximas e mínimas alcançadas podem variar (por exemplo, as concentrações máximas de ácido valpróico geralmente são mais altas com o ácido valpróico retardado). liberar comprimidos); é recomendado monitoramento aumentado das concentrações plasmáticas de ácido valpróico se uma forma farmacêutica for substituída pela outra.

Instruções de administração específicas da formulação

Administrar comprimidos de liberação prolongada de divalproato de sódio (por exemplo, Depakote ER) uma vez ao dia; para outras formulações orais, administre em doses divididas se a dose diária total for> 250 mg.

Cápsulas de ácido valpróico: Engula as cápsulas inteiras, não mastigadas, para evitar irritações na boca e na garganta.

Solução oral de valproato de sódio: Não administrar em bebidas carbonatadas.

Comprimidos de divalproato de sódio de liberação retardada (por exemplo, Depakote) ou de liberação prolongada (por exemplo, Depakote ER): Comprimidos para engolir intacto; não mastigue ou esmague.

Cápsulas contendo partículas revestidas de divalproato de sódio (por exemplo, cápsulas Depakote Sprinkle): Engula as cápsulas intactas ou polvilhe todo o conteúdo da(s) cápsula(s) em uma pequena quantidade (cerca de 5 mL) de alimento macio (por exemplo, compota de maçã). , pudim) e engula (não mastigue) imediatamente. Não armazene a mistura para uso futuro.

Administração intravenosa

Para informações sobre compatibilidade de soluções e medicamentos, consulte Compatibilidade em Estabilidade.

A injeção de valproato de sódio é destinada a Apenas para uso intravenoso.

Diluição

Para uso intravenoso, dilua a dose apropriada de injeção de valproato de sódio com pelo menos 50 mL de uma solução intravenosa compatível (por exemplo, injeção de dextrose a 5%, injeção de cloreto de sódio a 0,9%, Ringer com lactato injeção). (Consulte Compatibilidade da solução em Estabilidade.)

Taxa de administração

Infundir soluções IV diluídas durante 60 minutos; o fabricante recomenda que a taxa não exceda 20 mg/minuto.

A infusão intravenosa rápida tem sido associada a um risco aumentado de efeitos adversos.

A experiência de estudos clínicos com taxas >20 mg/minuto ou períodos de infusão <60 minutos é limitada.

Em um estudo sobre a segurança das infusões IV iniciais de valproato de sódio de 5 a 10 minutos (1,5–3 mg/kg por minuto de ácido valpróico), os pacientes geralmente toleravam essas infusões rápidas; no entanto, o estudo não foi desenHADo para avaliar a eficácia do regime.

O uso de infusões rápidas como substituto parenteral do ácido valpróico oral não foi estabelecido.

Dosagem

A dosagem de valproato de sódio e divalproato de sódio é expressa em termos de ácido valpróico.

Deve-se ajustar a dosagem cuidadosamente e lentamente de acordo com as necessidades e respostas individuais.

Foi sugerida uma faixa terapêutica anticonvulsivante de 50–100 mcg/mL; O controle das convulsões ocasionalmente pode ocorrer com concentrações mais baixas ou mais altas, mas >150 mcg/mL geralmente é tóxico.

Para episódios maníacos agudos ou mistos no transtorno bipolar, geralmente dosado de acordo com a resposta clínica com concentrações plasmáticas mínimas de 50– 125 mcg/mL.

A frequência dos efeitos adversos (particularmente concentrações elevadas de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose; pesar cuidadosamente o benefício do efeito terapêutico melhorado que pode acompanhar dosagens mais elevadas contra o risco de efeitos adversos. (Consulte Trombocitopenia em Cuidados.)

Ao mudar para comprimidos de liberação retardada de divalproato de sódio em pacientes que recebem ácido valpróico convencional, use a mesma dosagem diária e esquema. Após a estabilização com a formulação de liberação retardada, pode-se dividir a dose diária e administrar 2 ou 3 vezes ao dia em pacientes selecionados.

Pacientes Pediátricos

Distúrbios Convulsivos Convulsões Parciais Complexas (Monoterapia e Terapia Adjuvante) Oral ( preparações convencionais, de liberação retardada e prolongada)

As dosagens se aplicam às formas farmacêuticas convencionais (cápsulas e solução), de liberação retardada (comprimidos) e de liberação prolongada (comprimidos) de ácido valpróico (porção ativa), valproato de sódio e divalproato de sódio.

Crianças ≥10 anos de idade: Inicialmente, 10–15 mg/kg por dia.

Aumentar a dose em 5–10 mg/kg por dia em intervalos semanais, de acordo com a resposta e tolerabilidade, até a dose máxima recomendada de 60 mg/kg por dia.

Quando usado de forma adjuvante, pode continuar a terapia anticonvulsivante concomitante, ajustando as dosagens de acordo com a resposta e tolerabilidade. (Ver Interações.)

Alternativamente, pode-se tentar diminuir a dosagem do anticonvulsivante atual em 25% a cada 2 semanas, começando concomitantemente com o início da terapia com ácido valpróico ou atrasando 1–2 semanas se houver um preocupação de que as convulsões possam ocorrer com redução.

A velocidade e a duração da retirada do anticonvulsivante atual podem ser altamente variáveis; monitore os pacientes de perto durante esse período quanto ao aumento da frequência de crises.

Ao converter um paciente de um anticonvulsivante atual para terapia com ácido valpróico para o tratamento de crises parciais complexas, inicie a terapia com ácido valpróico nas dosagens iniciais habituais.

IV

Pode empregar terapia intravenosa em pacientes nos quais a terapia oral temporariamente não é viável, mas mudar para administração oral assim que clinicamente possível.

A administração intravenosa pode ser usada como monoterapia ou como terapia adjuvante no tratamento de distúrbios convulsivos.

As dosagens diárias totais usuais são equivalentes para administração intravenosa ou oral, e espera-se que as doses e a frequência de administração empregadas com a terapia oral em distúrbios convulsivos sejam as mesmas com a terapia intravenosa, embora o monitoramento da concentração plasmática e a dosagem ajuste pode ser necessário.

Administrar dosagens diárias >250 mg em doses divididas.

Uso de terapia intravenosa por >14 dias não estabelecido.

O uso de valproato de sódio intravenoso para monoterapia inicial não foi estudado sistematicamente; entretanto, as dosagens e titulações usuais empregadas com terapia oral podem ser empregadas com terapia parenteral.

Monitore de perto os pacientes que recebem dosagens próximas à dose máxima recomendada habitual de 60 mg/kg por dia, especialmente quando medicamentos indutores de enzimas não são usados ​​concomitantemente.

Convulsões de Ausência Simples ou Complexas Orais (convencionais, retardadas). - e preparações de liberação prolongada)

As dosagens se aplicam às formas farmacêuticas convencionais (cápsulas e solução), de liberação retardada (comprimidos) e de liberação prolongada (comprimidos) de ácido valpróico (porção ativa), valproato de sódio e divalproato. sódio.

Inicialmente, 15 mg/kg por dia.

Aumentar a dose em 5–10 mg/kg por dia em intervalos semanais, de acordo com a resposta e tolerabilidade, até a dose máxima recomendada de 60 mg/kg por dia.

IV

Pode empregar terapia intravenosa em pacientes nos quais a terapia oral temporariamente não é viável, mas mudar para administração oral assim que clinicamente possível.

As dosagens diárias totais usuais são equivalentes para administração intravenosa ou oral, e espera-se que as doses e a frequência de administração empregadas com a terapia oral em distúrbios convulsivos sejam as mesmas com a terapia intravenosa, embora o monitoramento da concentração plasmática e a dosagem ajuste pode ser necessário.

Administrar dosagens diárias >250 mg em doses divididas.

O uso de terapia intravenosa por >14 dias não foi estudado até o momento.

O uso de valproato de sódio intravenoso para monoterapia inicial não foi estudado sistematicamente; entretanto, as dosagens e titulações usuais empregadas com terapia oral podem ser empregadas com terapia parenteral.

Monitore de perto os pacientes que recebem dosagens próximas à dose máxima recomendada habitual de 60 mg/kg por dia, especialmente quando medicamentos indutores de enzimas não são usados ​​concomitantemente.

Convulsões associadas à síndrome de Dravet† Oral

Foram utilizadas dosagens iniciais de 10–15 mg/kg por dia (em 2–3 doses divididas) com doses diárias alvo de 25–60 mg/kg por dia, com base em resposta clínica, tolerabilidade e concentrações sanguíneas.

Adultos

Distúrbios Convulsivos Convulsões Parciais Complexas Orais (preparações convencionais, de liberação retardada e prolongada)

As dosagens se aplicam a convencionais (cápsulas e solução), de liberação retardada (cápsulas e comprimidos ) e formas farmacêuticas de liberação prolongada (comprimidos) de ácido valpróico (porção ativa), valproato de sódio e divalproato de sódio.

Inicialmente, 10–15 mg/kg por dia.

Aumente a dose em 5–10 mg/kg por dia em intervalos semanais até que as convulsões sejam controladas ou os efeitos adversos impeçam novos aumentos de dose, geralmente até 60 mg/kg por dia de acordo com a resposta e tolerabilidade.

Quando usado de forma adjuvante, pode continuar a terapia anticonvulsivante concomitante, ajustando as dosagens de acordo com a resposta e tolerabilidade. (Ver Interações.)

Alternativamente, pode-se tentar diminuir a dosagem do anticonvulsivante atual em 25% a cada 2 semanas, começando concomitantemente com o início da terapia com ácido valpróico ou atrasando 1–2 semanas se houver um preocupação de que as convulsões possam ocorrer com redução.

A velocidade e a duração da retirada do anticonvulsivante atual podem ser altamente variáveis; monitore os pacientes de perto durante este período para aumento da frequência de convulsões.

IV

Pode empregar terapia intravenosa em pacientes nos quais a terapia oral temporariamente não é viável, mas mudar para administração oral assim que clinicamente possível.

A administração intravenosa pode ser usada como monoterapia ou como terapia adjuvante no tratamento de distúrbios convulsivos.

As dosagens diárias totais usuais são equivalentes para administração intravenosa ou oral, e as doses e frequência Espera-se que a dose de administração empregada com a terapia oral em distúrbios convulsivos seja a mesma da terapia intravenosa, embora possa ser necessário monitorar a concentração plasmática e ajustar a dose.

Administrar dosagens diárias >250 mg em doses divididas.

Uso de terapia intravenosa por >14 dias não estabelecido.

O uso de valproato de sódio intravenoso para monoterapia inicial não foi estudado sistematicamente; no entanto, as dosagens e titulações usuais empregadas com terapia oral podem ser empregadas com terapia parenteral.

Monitore de perto os pacientes que recebem dosagens próximas à dosagem máxima recomendada de 60 mg/kg por dia, especialmente quando medicamentos indutores de enzimas não são usado concomitantemente.

Convulsões de Ausência Simples ou Complexas Oral (preparações convencionais, de liberação retardada e prolongada)

As dosagens se aplicam a convencionais (cápsulas e solução), de liberação retardada (comprimidos) e de liberação prolongada ( comprimidos) formas farmacêuticas de ácido valpróico (porção ativa), valproato de sódio e divalproato de sódio.

Inicialmente, 15 mg/kg por dia.

Aumentar a dose em 5–10 mg/kg por dia em intervalos semanais, de acordo com a resposta e tolerabilidade, até a dose máxima recomendada de 60 mg/kg por dia.

IV

Pode empregar terapia intravenosa em pacientes nos quais a terapia oral temporariamente não é viável, mas mudar para administração oral assim que clinicamente possível.

As dosagens diárias totais usuais são equivalentes para administração intravenosa ou oral, e espera-se que as doses e a frequência de administração empregadas com a terapia oral em distúrbios convulsivos sejam as mesmas com a terapia intravenosa, embora o monitoramento da concentração plasmática e a dosagem ajuste pode ser necessário.

Administrar dosagens diárias >250 mg em doses divididas.

Uso de terapia intravenosa por >14 dias não estabelecido.

O uso de valproato de sódio intravenoso para monoterapia inicial não foi estudado sistematicamente; no entanto, as dosagens e titulações usuais empregadas com a terapia oral podem ser empregadas com a terapia parenteral.

Monitore de perto os pacientes que recebem dosagens próximas à dose máxima recomendada de 60 mg/kg por dia, especialmente quando os medicamentos indutores de enzimas não são usado concomitantemente.

Convulsões associadas à síndrome de Dravet† Oral

Dosagens iniciais de 10–15 mg/kg diariamente (em 2–3 doses divididas) com doses diárias alvo de 25–60 mg/kg diariamente têm sido usadas , com base na resposta clínica, tolerabilidade e concentrações sanguíneas.

Conversão de distúrbios convulsivos de comprimidos de liberação retardada de divalproex de sódio (por exemplo, Depakote) para comprimidos de liberação prolongada (por exemplo, Depakote ER) orais

Ao converter um paciente cujo distúrbio convulsivo é controlado com comprimidos de liberação retardada de divalproex de sódio para Para os comprimidos de liberação prolongada, administre o medicamento uma vez ao dia usando uma dose diária total 8–20% maior que a dosagem de liberação retardada correspondente que o paciente estava recebendo.

Para pacientes cuja dose diária de liberação retardada a dosagem não pode ser convertida diretamente em uma dosagem de liberação prolongada correspondente disponível comercialmente, considere aumentar a dosagem diária total de liberação retardada para a próxima dosagem mais alta antes de converter para a dosagem diária total de liberação prolongada apropriada, a critério do médico.

Refratário. Estado de mal epiléptico por via retal†

400–600 mg de ácido valpróico foram administrados por enema ou em supositórios à base de cera em intervalos de 6 horas.

Transtorno bipolar Episódios maníacos ou mistos Oral

Inicialmente, 750 mg por dia em doses divididas como comprimidos de liberação retardada (por exemplo, Depakote) ou 25 mg/kg uma vez ao dia como comprimidos de liberação prolongada (por exemplo, Depakote ER) para episódios agudos.

Para episódios agudos, aumentar a dosagem o mais rápido possível para atingir a dosagem terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado ou a concentração plasmática desejada; entretanto, os fabricantes recomendam que a dosagem não exceda 60 mg/kg por dia.

Em estudos clínicos, dosado de acordo com a resposta clínica com concentrações plasmáticas mínimas de 50–125 mcg/mL.

Eficácia além de 3 semanas não avaliada sistematicamente; se continuar, reavalie periodicamente a utilidade e o risco a longo prazo para cada paciente.

A segurança da terapia antimaníaca de longo prazo é apoiada por dados de revisões de registros envolvendo aproximadamente 360 ​​pacientes tratados por >3 meses.

As diretrizes de dosagem para terapia de manutenção† são menos baseadas em evidências do que aqueles para terapia aguda, e dosagens inferiores às empregadas para terapia aguda ocasionalmente têm sido usadas. Profilaxia de enxaqueca de ataques crônicos Oral Inicialmente, 500 mg uma vez ao dia na forma de comprimidos de liberação prolongada (por exemplo, Depakote ER).

Manutenção: Após 1 semana na dosagem inicial dos comprimidos de liberação prolongada, pode-se aumentar a dosagem para 1 g ao dia. Alguns pacientes podem se beneficiar com dosagens de até 1 g por dia. Não há evidência de benefício adicional com dosagens mais altas.

Se um paciente precisar de um ajuste de dose menor do que o disponível usando os comprimidos de liberação prolongada, use os comprimidos de liberação retardada.

Esquizofrenia† Oral

Em geral, para terapia adjuvante, administre nas mesmas dosagens e com as mesmas concentrações plasmáticas terapêuticas resultantes, como aquelas para o tratamento de distúrbios convulsivos.

Limites de prescrição

Pacientes pediátricos

Distúrbios convulsivos orais

A dosagem máxima recomendada é de 60 mg/kg por dia; se a resposta terapêutica não for alcançada, monitore as concentrações plasmáticas.

Adultos

Distúrbios Convulsivos Oral

A dosagem máxima recomendada é de 60 mg/kg por dia; se a resposta terapêutica não for alcançada, monitore as concentrações plasmáticas.

Transtorno Bipolar Episódios Maníacos ou Misto Oral

A dosagem máxima recomendada é de 60 mg/kg por dia.

Profilaxia de enxaqueca de ataques crônicos Oral

A dose máxima recomendada é de 1 g por dia.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

Devido à diminuição substancial da ligação às proteínas, o monitoramento das concentrações totais (ligadas + não ligadas) do medicamento pode ser enganoso.

Insuficiência Renal

O ajuste da dose não parece necessário.

Devido à diminuição substancial da ligação às proteínas, o monitoramento das concentrações totais (ligadas + não ligadas) do medicamento pode ser enganoso.

Pacientes geriátricos

Reduzir a dose inicial devido a uma diminuição na depuração do ácido valpróico não ligado e à possibilidade de maior sensibilidade a efeitos adversos (por exemplo, sonolência); aumente a dosagem subsequente mais lentamente.

Considere a redução ou descontinuação da dose em pacientes geriátricos com ingestão reduzida de alimentos ou líquidos e naqueles com sonolência excessiva. (Consulte Sonolência em pacientes geriátricos sob precauções e também consulte Uso geriátrico sob precauções.)

Determinar a dose terapêutica final com base na tolerabilidade e na resposta clínica.

Sexo

Não é necessário ajuste de dosagem com base apenas no sexo.

Avisos

Contra-indicações
  • Doença hepática ou disfunção hepática substancial.
  • Pacientes com doenças mitocondriais causadas por mUTAções no POLG e crianças <2 anos de idade com suspeita de ter um distúrbio relacionado ao POLG.
  • Hipersensibilidade conhecida ao ácido valpróico, valproato de sódio, divalproato de sódio ou qualquer ingrediente da respectiva formulação.
  • Distúrbios do ciclo da uréia. (Consulte Distúrbios do ciclo da uréia [UCD] em Cuidados.)
  • Uso para profilaxia de enxaqueca em mulheres grávidas. (Consulte Gravidez sob Cuidados.)
    • Avisos/Precauções

    Advertências

    Hepatotoxicidade

    Pode causar hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal. (Consulte Hepatotoxicidade na caixa Advertência.)

    Crianças e pacientes que recebem vários anticonvulsivantes ou aqueles com distúrbios metabólicos congênitos, distúrbios convulsivos graves acompanhados de retardo mental ou doença cerebral orgânica podem estar em risco particular.

    Maior incidência de insuficiência hepática aguda e mortes resultantes relatadas em pacientes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações POLG do que naqueles sem tais distúrbios; a maioria dos casos identificados em crianças e adolescentes.

    Use com cautela em pacientes com histórico de doença hepática.

    Descontinuar imediatamente o ácido valpróico se houver disfunção hepática substancial, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

    Pancreatite

    Pode causar pancreatite com risco de vida. (Ver Pancreatite na caixa de advertência.) Distúrbios do ciclo da uréia (DCU)

    Encefalopatia hiperamonêmica potencialmente fatal pode ocorrer após o início da terapia em pacientes com DCU, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina transcarbamilase. (Consulte Contra-indicações em Cuidados.)

    As concentrações plasmáticas de amônia não foram estudadas sistematicamente após administração intravenosa; no entanto, hiperamonemia com encefalopatia foi relatada em pelo menos 2 pacientes que receberam infusões intravenosas de valproato de sódio.

    Aconselhe os pacientes a entrar em contato com um médico imediatamente se houver sintomas deste distúrbio (por exemplo, letargia, vômito, alterações no estado mental) desenvolver.

    Se tais sintomas estiverem presentes, determine as concentrações plasmáticas de amônia e, se aumentadas, interrompa a terapia.

    Iniciar o tratamento apropriado para hiperamonemia e avaliar o paciente quanto a uma DCU subjacente.

    Antes do início da terapia, considere avaliar a presença de DCU em pacientes com: histórico de encefalopatia ou coma inexplicável, encefalopatia associada a uma carga proteica, encefalopatia relacionada à gravidez ou pós-parto, retardo mental inexplicável ou histórico de concentrações elevadas de amônia ou glutamina no plasma; pacientes com vômitos cíclicos e letargia, irritabilidade extrema episódica, ataxia, baixa concentração de BUN ou evitação de proteínas; pacientes com histórico familiar de DCU ou mortes infantis inexplicáveis ​​(principalmente do sexo masculino); ou aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU.

    A elevação assintomática das concentrações de amônia é mais comum que a hiperamonemia sintomática. Em pacientes com elevações assintomáticas, monitore de perto as concentrações plasmáticas de amônia e, se as elevações persistirem, considere a descontinuação do medicamento.

    Risco Fetal

    Pode produzir DTN e outras malformações estruturais (por exemplo, defeitos craniofaciais, malformações cardiovasculares, anomalias envolvendo vários sistemas do corpo) após exposição in utero. Além disso, diminuição do QI e outras deficiências cognitivas observadas em crianças expostas no útero. (Consulte Risco fetal na caixa de advertência.)

    Em estudos com animais, efeitos fetais adversos, incluindo malformações estruturais (por exemplo, esqueléticas, cardíacas, urogenitais), defeitos de fechamento do tubo neural, retardo de crescimento intrauterino, anormalidades neurocomportamentais e morte, observada.

    Não use em mulheres grávidas para prevenção de enxaquecas; use apenas em mulheres grávidas com epilepsia ou transtorno bipolar, se for absolutamente necessário. (Consulte Gravidez sob Cuidados.)

    Risco de Suicídio

    Risco aumentado de suicídio (ideação ou comportamento suicida) observado em uma análise de estudos usando vários anticonvulsivantes em pacientes com epilepsia, transtornos psiquiátricos (por exemplo, transtorno bipolar, depressão, ansiedade) e outras condições (por exemplo, enxaqueca, dor neuropática); o risco em pacientes que receberam anticonvulsivantes (0,43%) foi aproximadamente duas vezes maior que em pacientes que receberam placebo (0,24%). Foi observado aumento do risco de suicídio ≥1 semana após o início da terapia anticonvulsivante e continuou durante 24 semanas. O risco foi maior para pacientes com epilepsia em comparação com aqueles que receberam anticonvulsivantes para outras condições.

    Monitore de perto todos os pacientes que atualmente recebem ou iniciam terapia anticonvulsivante quanto a mudanças de comportamento que possam indicar o surgimento ou agravamento de pensamentos ou comportamento suicida ou depressão.

    Equilibre o risco de suicídio com o risco de doença não tratada. A epilepsia e outras doenças tratadas com anticonvulsivantes estão associadas à morbidade e mortalidade e a um risco aumentado de suicídio. Se surgirem pensamentos ou comportamentos suicidas durante a terapia anticonvulsivante, considere se esses sintomas podem estar relacionados à própria doença. (Consulte Conselhos aos Pacientes.)

    Atrofia Cerebral

    Atrofia cerebral e cerebelar (ou pseudoatrofia) relatada durante a experiência pós-comercialização; pode ser irreversível ou reversível. Alguns pacientes se recuperaram com sequelas permanentes.

    Monitorar os pacientes rotineiramente quanto a deficiências motoras e cognitivas durante a terapia; se houver desenvolvimento ou suspeita de qualquer manifestação de atrofia cerebral, avalie se a terapia deve ser continuada.

    Atrofia cerebral também foi relatada em crianças expostas in utero ao ácido valpróico. (Consulte Gravidez em Cuidados.) Interação com antibióticos carbapenêmicos

    Os antibióticos carbapenêmicos (por exemplo, ertapenem, imipenem, meropenem) podem reduzir as concentrações plasmáticas de ácido valpróico para níveis subterapêuticos, resultando na perda do controle das convulsões. (Veja Medicamentos Específicos e Testes Laboratoriais em Interações.)

    Sonolência em Pacientes Geriátricos

    Sonolência relatada, particularmente em pacientes geriátricos. (Ver Conselhos aos Pacientes.)

    Em pacientes geriátricos com demência, a sonolência ocorreu em uma proporção significativamente maior de pacientes que receberam ácido valpróico em comparação com aqueles que receberam placebo. A desidratação também ocorreu em mais pacientes tratados com ácido valpróico, embora a diferença não tenha sido clinicamente significativa. Em alguns pacientes (aproximadamente metade) com sonolência, ocorreu redução associada da ingestão nutricional e perda de peso. (Consulte Uso geriátrico em Cuidados.)

    Em pacientes geriátricos, aumente a dosagem mais lentamente e monitore os pacientes regularmente quanto à ingestão de líquidos e nutricionais, desidratação, sonolência e outros efeitos adversos. (Consulte Pacientes geriátricos em Dosagem e Administração.)

    Trombocitopenia

    A frequência dos efeitos adversos associados ao ácido valpróico, particularmente concentrações elevadas de enzimas hepáticas e trombocitopenia, pode estar relacionada à dose.

    A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar substancialmente em concentrações plasmáticas totais de ácido valpróico ≥110 mcg/mL (mulheres) ou ≥135 mcg/mL (homens).

    Avalie o benefício terapêutico de dosagens relativamente altas com a possibilidade de trombocitopenia relacionada à dose e outros efeitos adversos.

    Monitore a contagem de plaquetas e os testes de coagulação antes de iniciar a terapia com ácido valpróico e periodicamente durante a terapia. Esse monitoramento também é recomendado antes da cirurgia planejada (ou seja, eletiva).

    Considere a tromboelastografia como um método mais confiável para avaliar os efeitos do ácido valpróico na coagulação.

    Se ocorrer evidência clínica de hemorragia, hematomas ou distúrbio de hemostasia/coagulação durante a terapia, reduzir a dosagem ou retirar o medicamento enquanto se aguarda avaliação adicional.

    Hipotermia

    Hipotermia (queda não intencional da temperatura corporal central para <35°C) relatada em associação com terapia com ácido valpróico tanto em conjunto com quanto na ausência de hiperamonemia (ver Hiperamonemia em Cuidados). Também pode ocorrer em pacientes que recebem topiramato e ácido valpróico concomitantemente após iniciar a terapia com topiramato ou aumentar a dose diária de topiramato. (Consulte Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao topiramato concomitante em Cuidados.)

    Considere descontinuar a terapia com ácido valpróico em pacientes que desenvolvem manifestações de hipotermia, incluindo letargia, confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas orgânicos importantes (por exemplo, , sistemas cardiovascular e respiratório). Incluir o exame das concentrações de amônia no sangue na avaliação clínica e no manejo da hipotermia. (Consulte Distúrbios do Ciclo da Uréia [DCU] em Cuidados.)

    Hiperamonemia

    Hiperamonemia relatada; pode estar presente apesar dos testes de função hepática normais. Em pacientes que desenvolvem letargia e vômitos inexplicáveis ​​ou alterações no estado mental, considerar encefalopatia hiperamonêmica e medir as concentrações de amônia no sangue. Considere também hiperamonemia em pacientes que apresentam hipotermia.

    Se as concentrações de amônia aumentarem, interrompa a terapia com ácido valpróico e inicie intervenções de tratamento apropriadas. Avalie também pacientes hiperamonêmicos para possível DCU subjacente. (Consulte Distúrbios do ciclo da uréia [DCU] em Cuidados.)

    Elevações assintomáticas nas concentrações de amônia são mais comuns e, quando presentes, requerem monitoramento rigoroso das concentrações plasmáticas de amônia.

    Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao topiramato concomitante

    A administração concomitante de topiramato e ácido valpróico tem sido associada à hiperamonemia com ou sem encefalopatia em pacientes que anteriormente toleraram qualquer um dos medicamentos isoladamente. Os sintomas clínicos da encefalopatia hiperamonêmica geralmente incluem alterações agudas no nível de consciência e/ou função cognitiva acompanhadas de letargia ou vômito. A hipotermia também pode ser uma manifestação de hiperamonemia.

    Na maioria dos casos, os sinais e sintomas diminuíram com a descontinuação de qualquer um dos medicamentos. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada à hiperamonemia. Pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade mitocondrial hepática reduzida podem apresentar risco aumentado de hiperamonemia com ou sem encefalopatia.

    Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável, vômitos ou alterações no estado mental, considerar encefalopatia hiperamonêmica e medir a concentração de amônia no sangue. (Consulte Distúrbios do Ciclo da Uréia [DCU] em Cuidados, consulte Hiperamonemia em Cuidados e consulte Medicamentos Específicos e Testes Laboratoriais em Interações.)

    Convulsões Pós-Traumáticas

    A taxa de mortalidade foi maior para o ácido valpróico (valproato de sódio IV e depois valpróico oral). ácido) versus fenitoína IV em pacientes com traumatismo cranioencefálico agudo que recebem medicamentos para prevenção de convulsões pós-traumáticas; relação causal não estabelecida.

    É prudente não usar valproato de sódio IV em traumatismo cranioencefálico agudo para profilaxia de convulsões pós-traumáticas, enquanto se aguarda um estudo mais aprofundado.

    Reações de Sensibilidade

    Reações de Hipersensibilidade Multiorgânica

    Reações de hipersensibilidade multiorgânicas relatadas raramente em estreita associação temporal com o início da terapia com ácido valpróico em pacientes adultos e pediátricos (tempo médio para detecção: 21 dias; intervalo: 1–40 dias). Muitos casos relatados resultaram em hospitalização e pelo menos uma morte.

    Os pacientes normalmente, embora não exclusivamente, apresentam febre e erupção cutânea associadas ao envolvimento de outros órgãos e sistemas. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite, anormalidades nos testes de função hepática, anormalidades hematológicas (por exemplo,. eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligúria, síndrome hepatorrenal, artralgia e astenia. Esse distúrbio é variável em sua expressão e também podem ocorrer sinais e sintomas associados a outros sistemas orgânicos.

    Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos, interrompa o ácido valpróico e inicie um tratamento alternativo. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outros medicamentos que produzem este distúrbio não seja clara, a experiência com medicamentos associados à hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que esta é uma possibilidade.

    Outras reações de hipersensibilidade

    Anafilaxia, fotossensibilidade, prurido generalizado, síndrome de Stevens-Johnson, eritema nodoso e eritema multiforme foram relatados.

    Casos raros de necrólise epidérmica tóxica, incluindo um caso fatal em um Bebê de 6 meses recebendo terapia com ácido valpróico; no entanto, o bebê estava recebendo outros medicamentos concomitantemente.

    Precauções Gerais

    Descontinuação da terapia

    Não descontinuar medicamentos anticonvulsivantes abruptamente em pacientes, incluindo mulheres grávidas, que estejam recebendo os medicamentos para prevenir convulsões maiores; forte possibilidade de precipitar estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e ameaça à vida. (Consulte Gravidez sob Cuidados.)

    Monitoramento Terapêutico de Medicamentos

    Como o ácido valpróico pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente que são capazes de induzir enzimas hepáticas, determinações periódicas das concentrações plasmáticas de ácido valpróico e medicamentos concomitantes são recomendadas durante o início da gravidez. curso de terapia. (Ver Interações.)

    Efeito sobre a replicação do HIV e do citomegalovírus (CMV)

    Parece estimular a replicação do HIV e do CMV sob certas condições experimentais; no entanto, a importância clínica não é conhecida.

    A relevância para os pacientes que recebem terapia antirretroviral supressiva máxima também não é conhecida.

    Considere esses efeitos ao interpretar os resultados dos testes relativos à condição clínica de pacientes com HIV (níveis plasmáticos de RNA do HIV [carga viral]) ou infecção por CMV.

    Resíduos de medicamentos nas fezes

    Resíduos de medicamentos nas fezes raramente relatados com formulações de divalproato de sódio (por exemplo, Depakote, Depakote ER, Depakote Sprinkle Capsules); alguns casos ocorreram na presença de diarreia. Alguns pacientes apresentavam distúrbios gastrointestinais anatômicos (por exemplo, ileostomia, colostomia) ou funcionais que diminuem o tempo de trânsito gastrointestinal. Monitorar as concentrações plasmáticas de ácido valpróico e o estado clínico desses pacientes; considerar terapia alternativa se clinicamente necessário.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Categoria D (epilepsia, transtorno bipolar); categoria X (profilaxia da enxaqueca). (Consulte Risco fetal na caixa de advertência.)

    Registro de gravidez de medicamentos antiepilépticos norte-americanos (NAAED) pelo telefone 888-233-2334 (para pacientes); Informações de registro da NAAED também estão disponíveis no site [Web].

    Risco de malformações congênitas graves, particularmente DTN; o risco parece ser maior durante o primeiro trimestre da gravidez. A taxa de malformações graves em bebês expostos in utero ao ácido valpróico é quatro vezes maior do que a observada em bebês expostos a outros anticonvulsivantes.

    O CDC estima que o risco fetal de espinha bífida em mulheres grávidas tratadas com ácido valpróico seja de aproximadamente 1–2%; o risco estimado de espinha bífida na população em geral é de 0,06–0,07%.

    A suplementação de ácido fólico em mulheres grávidas pode diminuir o risco de DTNs congênitas. Não se sabe se o risco de DTN nos filhos de mulheres que recebem ácido valpróico é especificamente reduzido pela suplementação de ácido fólico. A suplementação de ácido fólico antes da concepção e durante a gravidez deve ser recomendada rotineiramente em mulheres.

    A exposição in utero ao ácido valpróico também parece aumentar o risco de efeitos cognitivos adversos em crianças. Pontuações de QI reduzidas e outros déficits cognitivos (por exemplo, diminuição da memória, habilidades verbais e não-verbais, fluência e originalidade cognitivas ou funções executivas; atraso no desenvolvimento mental; aumento das necessidades de educação especial) observados em vários estudos observacionais em crianças expostas no útero ao ácido valpróico em comparação com com aqueles sem exposição. Efeito dependente da dose observado, com dosagens mais elevadas associadas a piores resultados cognitivos. Os efeitos a longo prazo dessa exposição não são conhecidos; também não se sabe se o risco ocorre quando a exposição fetal é limitada em relação à duração ou momento (por exemplo,. primeiro trimestre) durante a gravidez.

    Possível associação entre exposição in utero ao ácido valpróico e atraso no desenvolvimento, autismo e/ou transtornos do espectro do autismo.

    Anormalidades de coagulação neonatal potencialmente fatais e insuficiência hepática ocorreram raramente com exposição materna ao medicamento.

    Não use em mulheres grávidas para prevenção de enxaquecas; uso em mulheres grávidas com epilepsia ou transtorno bipolar somente se outros tratamentos não fornecerem alívio adequado dos sintomas ou forem iNACeitáveis.

    Uso em mulheres com potencial para engravidar somente se o medicamento for claramente demonstrado como essencial no tratamento de sua condição médica; use métodos contraceptivos eficazes. Considere terapias alternativas em mulheres que pretendem engravidar.

    Os testes para detectar o tubo neural e outras malformações usando procedimentos atualmente aceitos devem ser considerados parte dos cuidados pré-natais de rotina e ser oferecidos a mulheres grávidas que recebem ácido valpróico.

    Se usado durante a gravidez, monitore atentamente os parâmetros de coagulação.

    Não descontinuar os anticonvulsivantes em mulheres grávidas nas quais os medicamentos são administrados para prevenir convulsões graves devido à forte possibilidade de precipitar estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e ameaça à vida.

    Lactação

    Distribui em leite. Aconselha-se cautela.

    Uso Pediátrico

    A experiência com ácido valpróico oral no tratamento de convulsões indica que crianças <2 anos de idade apresentam risco aumentado de desenvolver hepatotoxicidade fatal. (Consulte Hepatotoxicidade na caixa Advertência.)

    Use com extremo cuidado e apenas como terapia de agente único nessas crianças e avalie os benefícios da terapia em relação aos riscos.

    A incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupos de pacientes progressivamente mais velhos (ou seja, >2 anos de idade).

    Crianças mais novas, especialmente aquelas que recebem medicamentos indutores de enzimas, precisarão de dosagens de manutenção maiores para atingir as concentrações desejadas de ácido valpróico total e não ligado para o tratamento de convulsões. A variabilidade na fração livre limita a utilidade clínica da monitorização isolada das concentrações séricas totais de ácido valpróico.

    A interpretação da concentração de ácido valpróico em crianças deve incluir a consideração de fatores que afetam o metabolismo hepático e a ligação às proteínas.

    Segurança e eficácia do ácido valpróico para crises parciais complexas não estabelecidas em pacientes pediátricos <10 anos de idade.

    Eficácia de comprimidos de liberação prolongada (por exemplo, Depakote ER) para mania ou profilaxia da enxaqueca em pacientes pediátricos não demonstrada em estudos controlados por placebo.

    A segurança e a tolerabilidade do divalproato de sódio em pacientes pediátricos parecem semelhantes às dos adultos.

    A segurança da injeção não foi estudada em pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade. Se for tomada a decisão de usar a injeção nesta faixa etária, use-a com extrema cautela e apenas como monoterapia, e pondere os benefícios potenciais contra os possíveis riscos.

    Uso geriátrico

    Nenhum paciente geriátrico >65 anos de idade foi incluído em ensaios controlados de ácido valpróico oral para o tratamento de episódios maníacos associados ao transtorno bipolar. Num estudo de revisão de caso, uma percentagem mais elevada de pacientes com mais de 65 anos de idade relatou lesões acidentais, infecção, dor, sonolência e tremores em comparação com pacientes mais jovens.

    Aumento do risco de sonolência em pacientes geriátricos. (Consulte Sonolência em pacientes geriátricos sob precauções.)

    Segurança e eficácia do ácido valpróico para a prevenção de enxaquecas em pacientes geriátricos >65 anos de idade não estabelecidas.

    Nenhuma preocupação única de segurança foi identificada em pacientes geriátricos >65 anos de idade que receberam valproato de sódio IV em ensaios clínicos.

    São necessários ajustes de dose em pacientes geriátricos. (Consulte Pacientes geriátricos em Dosagem e administração.)

    Monitore regularmente pacientes geriátricos quanto à ingestão de líquidos e nutricionais, desidratação, sonolência e outros efeitos adversos.

    Insuficiência Hepática

    A doença hepática prejudica a capacidade de eliminar o ácido valpróico. (Consulte Eliminação: Populações Especiais, em Farmacocinética.)

    Fração de medicamento não ligado (ativo) substancialmente aumentada devido à diminuição da albumina. Devido à diminuição da ligação às proteínas, o monitoramento das concentrações totais (ligadas + não ligadas) do medicamento pode ser enganoso. (Ver Distribuição: Populações Especiais, em Farmacocinética.)

    Contraindicado em pacientes com doença hepática ou disfunção hepática substancial. Use com cautela em pacientes com histórico de doença hepática. (Consulte Hepatotoxicidade na caixa de advertência e também consulte Hepatotoxicidade em Cuidados.)

    Efeitos adversos comuns

    Os efeitos adversos mais frequentes após o início da terapia são náuseas, vômitos e indigestão.

    Eructação, incontinência fecal, gastroenterite, glossite, flatulência, podem ocorrer hematêmese, abscesso periodontal, distúrbio dentário, boca seca, estomatite e constipação. Sonolência, astenia, tontura e tremor geralmente são os efeitos adversos do sistema nervoso relatados com mais frequência.

    Além disso, a infusão intravenosa pode causar efeitos locais no local da injeção e efeitos associados à taxa de infusão.

    Que outras drogas afetarão Valproate/Divalproex

    A oxidação mediada por microssomas do CYP é uma via metabólica relativamente menor.

    Medicamentos que afetam as enzimas hepáticas

    Os medicamentos que afetam a expressão das enzimas hepáticas, particularmente as glicuroniltransferases, podem aumentar a depuração do ácido valpróico.

    Fenobarbital ou primidona, fenitoína ou carbamazepina podem duplicar a depuração do ácido valpróico.

    Aumentar o monitoramento do ácido valpróico e das concentrações de medicamentos usados ​​concomitantemente sempre que medicamentos indutores enzimáticos forem introduzidos ou retirados.

    >

    É improvável que os inibidores das isoenzimas CYP tenham um efeito clinicamente importante na depuração do ácido valpróico.

    Medicamentos e testes laboratoriais específicos

    Medicamento ou teste

    Interação

    Comentários

    Acetaminofeno

    Estudos farmacocinéticos limitados revelam pouca ou nenhuma interação após administração concomitante

    Aciclovir

    Pode reduzir as concentrações plasmáticas de anticonvulsivantes para níveis subterapêuticos; pode ser observado um aumento na frequência das crises e uma piora no EEG

    Uso concomitante com cautela

    Álcool

    Pode ocorrer depressão do SNC por aditivos

    Usar concomitantemente com cautela

    Amitriptilina

    Redução da depuração plasmática de amitriptilina e nortriptilina (o metabólito farmacologicamente ativo da amitriptilina)

    Considere monitorar as concentrações e reduzir a dosagem de amitriptilina durante uso concomitante

    Antácidos

    Estudos farmacocinéticos limitados revelam pouca ou nenhuma interação durante a administração concomitante

    Anticoagulantes orais (varfarina)

    Podem aumentar a fração não ligada da varfarina

    Relevância clínica desconhecida ; monitorar os testes de coagulação durante o uso concomitante

    Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e primidona)

    Aditivos, pode ocorrer depressão do SNC potencialmente grave (particularmente com fenobarbital e primidona)

    A administração concomitante de ácido valpróico e fenobarbital (ou primidona que é metabolizada em fenobarbital) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de fenobarbital e sonolência excessiva

    Pode deslocar a fenitoína da ligação às proteínas e inibir seu metabolismo

    Observe atentamente quanto a possível neurotoxicidade se fenobarbital ou primidona forem usados ​​concomitantemente

    A combinação pode produzir depressão do SNC (possivelmente grave), mesmo sem aumentos substanciais nas concentrações séricas de qualquer um dos medicamentos

    Observar se há crises convulsivas durante o uso concomitante de fenitoína; ajustar a dosagem de acordo

    Como o ácido valpróico também pode interagir com outros anticonvulsivantes, é aconselhável monitorar as concentrações plasmáticas de anticonvulsivantes administrados concomitantemente durante a terapia inicial com ácido valpróico

    Aspirina

    A aspirina pode aumentar em quatro vezes o ácido valpróico não ligado (ativo)

    Possíveis efeitos combinados nas plaquetas

    Usar concomitantemente com cautela

    Canabidiol

    Aumentou risco de elevações das enzimas hepáticas

    Nenhum efeito na exposição sistêmica do valproato

    Se ocorrerem elevações das enzimas hepáticas, considere a redução da dose ou a descontinuação do canabidiol e/ou valproato

    Carbamazepina

    Redução das concentrações séricas de carbamazepina e aumento das concentrações do metabólito carbamazepina-10,11-epóxido

    Pode diminuir a concentração plasmática de ácido valpróico alterando sua depuração, o que pode ser clinicamente importante

    Foi relatado que a descontinuação da carbamazepina após terapia concomitante com carbamazepina/ácido valpróico resulta em aumento das concentrações de ácido valpróico

    Uso concomitante com cautela; observar possível toxicidade da carbamazepina no SNC (por exemplo, reação psicótica aguda)

    Monitorar de perto as concentrações de ácido valpróico sempre que a carbamazepina for iniciada ou descontinuada

    Antibióticos carbapenêmicos (por exemplo, ertapenem, imipenem, meropenem)

    Pode causar uma diminuição clinicamente importante e acentuada nas concentrações plasmáticas de ácido valpróico, o que pode resultar na perda do controle das crises

    Evite terapia combinada, se possível

    Se concomitante a terapia for necessária, monitore frequentemente as concentrações de ácido valpróico após o início ou descontinuação do carbapenem; monitoramento mais frequente durante a terapia concomitante também é recomendado por alguns médicos

    Considere terapia anti-infecciosa ou anticonvulsivante alternativa se as concentrações de ácido valpróico diminuírem substancialmente ou o controle das convulsões se deteriorar

    Clorpromazina

    Pode aumentar as concentrações plasmáticas mínimas de ácido valpróico (por exemplo, em 15%)

    Clonazepam

    O uso concomitante pode precipitar o estado de ausência em pacientes com histórico de convulsões do tipo ausência

    Considere evitar o uso concomitante

    Clozapina

    Interação improvável

    Depressores do SNC

    Possível depressão aditiva do SNC

    Use concomitantemente com cautela

    Diazepam

    Desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina e também inibe seu metabolismo; aumenta a fração livre de diazepam

    Possível depressão aditiva do SNC

    Usar concomitantemente com cautela

    Etossuximida

    Inibe o metabolismo da etossuximida

    Monitore atentamente as concentrações plasmáticas de ácido valpróico e etossuximida durante o uso concomitante, especialmente se estiver recebendo outra terapia anticonvulsivante concomitante

    Felbamato

    Pode aumentar o pico médio da concentração plasmática de ácido valpróico

    Pode ser necessária uma diminuição na dosagem de ácido valpróico ao iniciar a terapia concomitante com felbamato

    Haloperidol

    Nenhum efeito clinicamente importante nas concentrações mínimas de ácido valpróico

    H2- antagonistas dos receptores (cimetidina, ranitidina)

    Depuração do ácido valpróico não afetada

    Lamotrigina

    O ácido valpróico inibe o metabolismo da lamotrigina; a meia-vida de eliminação da lamotrigina aumenta (em 165%) durante a administração concomitante

    Reações cutâneas graves (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) também relatadas durante a administração concomitante

    Reduzir a dosagem de lamotrigina durante a administração concomitante

    Lítio

    A farmacocinética do lítio no estado estacionário não é afetada

    Lorazepam

    Pode diminuir a depuração do lorazepam (por exemplo, em 17%); improvável que seja clinicamente importante

    Inibidores da MAO e outros antidepressivos

    O ácido valpróico pode potencializar os efeitos dos inibidores da MAO e outros antidepressivos.

    A redução da dose desses medicamentos pode ser necessário se ácido valpróico for administrado a pacientes recebendo antidepressivos

    Nortriptilina

    Durante a administração concomitante de ácido valpróico e amitriptilina, diminuição da depuração plasmática de amitriptilina e nortriptilina (o metabólito farmacologicamente ativo da amitriptilina) relatado

    Considere monitorar as concentrações de nortriptilina e reduzir a dosagem de nortriptilina durante o uso concomitante

    Contraceptivos orais

    Interação farmacocinética improvável

    Fenitoína

    O ácido valpróico tem sido associado à diminuição das concentrações plasmáticas de fenitoína e ao aumento da frequência de convulsões e ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína livre e à intoxicação por fenitoína

    É importante monitorar as concentrações plasmáticas de fenitoína sempre que o ácido valpróico for adicionado ou retirado da terapia do paciente e ajustar a dosagem de fenitoína conforme necessário

    Rifampicina

    Pode aumentar a depuração do ácido valpróico (por exemplo, em 40%)

    Pode ser necessário ajuste de dosagem de ácido valpróico durante a terapia concomitante com rifampicina

    Teste para cetonas urinárias

    Um metabólito de cetona na urina dos pacientes que recebem ácido valpróico podem produzir resultados falso-positivos para cetonas na urina

    Teste de função tireoidiana

    O ácido valpróico supostamente altera os resultados dos testes de função tireoidiana, mas a importância clínica não é conhecida

    Tolbutamida

    In vitro, a adição de tolbutamida a amostras de plasma de pacientes que receberam ácido valpróico resultou em aumento na fração de tolbutamida não ligada de 20% para 50%

    Relevância clínica desconhecida

    Topiramato

    Administração concomitante de ácido valpróico e topiramato associada à hiperamonemia com ou sem encefalopatia em pacientes que toleraram qualquer um dos medicamentos isoladamente

    Os sintomas clínicos da encefalopatia hiperamonêmica geralmente incluem alterações agudas no nível de consciência e/ou função cognitiva com letargia ou vômito; a hipotermia também pode ser uma manifestação de hiperamonemia

    Medir as concentrações de amônia no sangue em pacientes que desenvolvem possíveis sintomas de hiperamonemia (letargia inexplicável, vômitos ou alterações no estado mental) ou hipotermia; tratar imediatamente a hiperamonemia, se presente, e descontinuar o ácido valpróico; considerar a descontinuação do ácido valpróico em pacientes com hipotermia (ver Cuidados).

    Zidovudina

    O ácido valpróico inibe a glicuronidação da zidovudina e aumenta sua biodisponibilidade oral; tal administração concomitante pode alterar o perfil de eficácia e toxicidade da zidovudina

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