Vonoprazan, Clarithromycin, and Amoxicillin

Reacciones de hipersensibilidad

Se han informado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente fatales (p. ej., anafilaxia, shock anafiláctico, erupción cutánea, eritema multiforme y púrpura de Henoch-Schönlein) con los componentes de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina.

Antes de iniciar el tratamiento con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina, se debe realizar una investigación cuidadosa sobre reacciones de hipersensibilidad previas a penicilinas, cefalosporinas, fármacos antibacterianos macrólidos u otros alérgenos. Suspenda inmediatamente la preparación de combinación fija e instituya el tratamiento adecuado si se produce hipersensibilidad.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), con los componentes de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina. Además, se han notificado reacciones farmacológicas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) con amoxicilina y claritromicina.

Discontinue vonoprazan/claritromicina/amoxicilina ante los primeros signos o síntomas de CICATRIZ u otros signos de hipersensibilidad y considere una evaluación adicional.

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

Se ha informado diarrea asociada a Clostridioides difficile (CDAD) con el uso de terapias supresoras de ácido y casi todos los agentes antibacterianos, incluidas amoxicilina y claritromicina, componentes de la preparación de combinación fija. , y su gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y provoca un crecimiento excesivo de Clostridioides difficile (C. difficile).

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxina causan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias al tratamiento antimicrobiano y pueden requerir colectomía. Se debe considerar CDAD en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que la CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se confirma la CDAD, se debe suspender el tratamiento con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina. Según esté clínicamente indicado, se debe instituir un control adecuado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano para C. difficile y evaluación quirúrgica.

Erupción cutánea en pacientes con mononucleosis

Un alto porcentaje de pacientes con mononucleosis que reciben amoxicilina, un componente de la preparación de combinación fija, desarrollan una erupción cutánea eritematosa. Evite el uso de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en pacientes con mononucleosis.

Interacciones con investigaciones diagnósticas de tumores neuroendocrinos

Los niveles séricos de cromogranina A (CgA) aumentan como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica inducida por fármacos. El aumento del nivel de CgA puede provocar resultados falsos positivos en las investigaciones de diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Evalúe los niveles de CgA al menos 14 días después del tratamiento con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina y considere repetir la prueba si los niveles iniciales de CgA son altos.

Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Es poco probable que prescribir vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada o de una indicación profiláctica proporcione beneficios al paciente y aumenta el riesgo de el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

Prolongación del intervalo QT

La claritromicina se ha asociado con la prolongación del intervalo QT y con casos poco frecuentes de arritmia. Se han notificado espontáneamente casos de torsades de pointes durante la vigilancia poscomercialización en pacientes que reciben claritromicina. Se han reportado muertes. Evite vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en los siguientes pacientes:

Pacientes que reciben medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (p. ej., pimozida).

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles al medicamento -efectos asociados sobre el intervalo QT.

Hepatotoxicidad

Se ha informado disfunción hepática, incluido aumento de las enzimas hepáticas y hepatitis hepatocelular y/o colestásica, con o sin ictericia, con claritromicina, un componente de la preparación de combinación fija. Esta disfunción hepática puede ser grave y suele ser reversible. En algunos casos, se ha informado insuficiencia hepática con desenlace fatal y generalmente se ha asociado con enfermedades subyacentes graves y/o medicamentos concomitantes. Los síntomas de la hepatitis pueden incluir anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor abdominal.

Suspenda vonoprazan/claritromicina/amoxicilina inmediatamente si se presentan signos y síntomas de hepatitis.

Reacciones adversas graves debidas al uso concomitante de claritromicina con otros medicamentos

Fármacos metabolizados por CYP3A4: Se han informado reacciones adversas graves en pacientes que toman claritromicina concomitantemente con sustratos de CYP3A4. Estos incluyen la toxicidad de la colchicina con colchicina; transaminasas notablemente aumentadas con lomitapida; rabdomiolisis con simvastatina, lovastatina y atorvastatina; hipoglucemia y arritmias cardíacas (por ejemplo, torsades de pointes) con disopiramida; e hipotensión y lesión renal aguda con bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4 (p. ej., verapamilo, amlodipino, diltiazem, nifedipino). La mayoría de los informes de lesión renal aguda con bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4 involucraron a pacientes de edad avanzada de 65 años o más.

Colchicina: Se han notificado interacciones farmacológicas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratado con claritromicina. Si es necesaria la coadministración de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina y colchicina en pacientes con función renal y hepática normal, reduzca la dosis de colchicina. Monitoree a los pacientes para detectar síntomas clínicos de toxicidad por colchicina. La administración concomitante de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina y colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Lomitapida: El uso concomitante de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina con lomitapida puede aumentar el riesgo de elevación de las transaminasas debido al componente claritromicina. El uso concomitante de la preparación combinada fija con lomitapida está contraindicado. Si no se puede evitar el tratamiento con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina, se debe suspender el tratamiento con lomitapida durante el curso del tratamiento.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas): uso concomitante de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina con lovastatina o simvastatina pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos debido al componente claritromicina, lo que puede aumentar el riesgo de miopatía, incluida rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes tratados concomitantemente con claritromicina y lovastatina o simvastatina. Está contraindicado el uso concomitante de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina con lovastatina o simvastatina. Si no se puede evitar el tratamiento con la preparación de combinación fija, se debe suspender la terapia con lovastatina o simvastatina durante el curso del tratamiento. Tenga precaución al recetar vonoprazan/claritromicina/amoxicilina con atorvastatina o pravastatina.

Agentes hipoglucemiantes/insulina: Uso concomitante de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina y agentes hipoglucemiantes (como nateglinida, pioglitazona , repaglinida y rosiglitazona) y/o insulina pueden provocar una hipoglucemia significativa debido al componente claritromicina. Controle cuidadosamente los niveles de glucosa cuando estos medicamentos se usen concomitantemente con la preparación de combinación fija.

Quetiapina: El uso concomitante de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina con quetiapina podría provocar somnolencia, hipotensión ortostática, alteración del estado de conciencia, síndrome neuroléptico maligno y prolongación del intervalo QT debido a la claritromicina. componente. Consulte la información de prescripción de quetiapina para conocer la reducción de dosis recomendada si se coadministra con la preparación de combinación fija.

Warfarina: Existe riesgo de hemorragia grave y elevaciones significativas en el índice internacional normalizado (INR) y el tiempo de protrombina cuando se usa claritromicina concomitantemente con warfarina. Controle con frecuencia el INR y los tiempos de protrombina cuando se use warfarina concomitantemente con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina.

Benzodiazepinas: Se ha informado un aumento de la sedación y una prolongación de la sedación con la administración concomitante de claritromicina y triazolobenzodiazepinas. , como triazolam y midazolam. Vigile de cerca a los pacientes para detectar signos o síntomas de efectos aumentados o prolongados en el sistema nervioso central cuando se usan benzodiazepinas como triazolam o midazolam concomitantemente con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina.

Toxicidad embriofetal

Según los hallazgos de estudios en animales y estudios de observación en humanos en mujeres embarazadas con el uso de claritromicina, no se recomienda el uso de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en mujeres embarazadas, excepto en circunstancias clínicas en las que ninguna terapia alternativa es apropiada. Si la preparación de combinación fija se usa durante el embarazo, o si el embarazo ocurre mientras la paciente está tomando este medicamento, informe a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. La claritromicina demostró efectos adversos sobre el resultado del embarazo y/o el desarrollo embrionario fetal en animales preñados a los que se les administró claritromicina oral. Los estudios observacionales en mujeres embarazadas también demostraron efectos adversos sobre los resultados del embarazo, incluido un mayor riesgo de aborto espontáneo y, en algunos estudios, una mayor incidencia de malformaciones fetales.

Exacerbación de la miastenia gravis

Se ha informado exacerbación de los síntomas de la miastenia gravis y nueva aparición de síntomas del síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con claritromicina. Vigile a los pacientes para detectar síntomas.

Poblaciones específicas

Según los hallazgos de estudios en animales y estudios observacionales en mujeres embarazadas con el uso de claritromicina, no se recomienda el uso de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en mujeres embarazadas, excepto en circunstancias clínicas en las que no hay alternativa. la terapia es apropiada. No existen estudios adecuados y bien controlados de la preparación de combinación fija en mujeres embarazadas para evaluar los riesgos asociados al fármaco de defectos congénitos importantes, abortos espontáneos u otros resultados maternos o fetales adversos. Si se usa vonoprazan/claritromicina/amoxicilina durante el embarazo, informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

No se realizaron estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo con la combinación de vonoprazan, amoxicilina y/o claritromicina.

Claritromicina: Los estudios observacionales publicados en mujeres embarazadas han demostrado efectos adversos en los resultados del embarazo, incluido un mayor riesgo de aborto espontáneo y, en algunos estudios, una mayor incidencia de malformaciones fetales. En estudios de reproducción animal, la administración de claritromicina oral a ratones, ratas, conejos y monos preñados durante el período de organogénesis produjo malformaciones en ratas (anomalías cardiovasculares) y ratones (paladar hendido) en dosis clínicamente relevantes. Los efectos fetales en ratones, ratas y monos (p. ej., reducción de la supervivencia fetal, peso corporal, aumento de peso corporal) y las pérdidas de implantación en conejos generalmente se consideraron secundarios a la toxicidad materna.

Vonoprazan: Los datos disponibles de los informes de farmacovigilancia sobre el uso de vonoprazan en mujeres embarazadas no son suficientes para evaluar el riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, abortos espontáneos u otros resultados maternos o fetales adversos. En ratas preñadas, no se observaron efectos adversos después de la administración oral de vonoprazan durante la organogénesis a aproximadamente 27 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) según las comparaciones de exposición del AUC. En un estudio de desarrollo pre y posnatal (PPND), las crías de madres a las que se les administró vonoprazan por vía oral durante la organogénesis y durante la lactancia mostraron decoloración del hígado, que en estudios mecanicistas de seguimiento en animales se asoció con necrosis, fibrosis y hemorragia en una dosis de aproximadamente 22 veces la MRHD basada en comparaciones de AUC que probablemente fueron atribuibles a la exposición durante la lactancia. Estos efectos no se observaron con la siguiente dosis más baja en este estudio, que fue aproximadamente igual a la MRHD según la comparación del AUC; sin embargo, se observaron en exposiciones clínicamente relevantes en estudios de búsqueda de rangos de dosis en ratas.

< b>Amoxicilina: Los datos disponibles de estudios epidemiológicos publicados e informes de casos de farmacovigilancia durante varias décadas con el uso de amoxicilina no han establecido riesgos asociados con el fármaco de defectos congénitos importantes, abortos espontáneos o resultados maternos o fetales adversos. Se han realizado estudios de reproducción con amoxicilina en ratones y ratas (5 y 10 veces la dosis humana de 2 g para ratones y ratas, respectivamente, 3 y 6 veces la dosis humana de 3 g para ratones y ratas, respectivamente). No hubo evidencia de daño al feto debido a la amoxicilina.

Se desconocen los riesgos antecedentes estimados de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al ​​20%, respectivamente.

Informe los embarazos a Phathom Pharmaceuticals, Inc. Línea de notificación de eventos adversos al 1-888-775-PHAT (7428).

No hay datos sobre la presencia de vonoprazan en la leche humana, los efectos en el lactante ni los efectos en la producción de leche. . Vonoprazan y sus metabolitos están presentes en la leche de rata. Se produjo lesión hepática en crías de ratas preñadas y lactantes a las que se les administró vonoprazan oral con exposiciones AUC aproximadamente iguales y mayores que la MRHD. Cuando un fármaco está presente en la leche animal, es probable que esté presente en la leche humana. Debido al riesgo potencial de efectos hepáticos adversos mostrados en estudios en animales con vonoprazan, una mujer debe extraerse y desechar la leche materna durante el tratamiento con vonoprazan/claritromicina/amoxicilina y durante 2 días después de finalizar el tratamiento, y alimentar a su bebé con leche humana almacenada. (recogida antes del tratamiento) o fórmula.

Según datos de un estudio de lactancia publicado, la claritromicina y su metabolito activo 14-OH claritromicina están presentes en la leche humana en menos del 2% del peso materno ajustado. dosis. En un estudio observacional separado de mujeres lactantes expuestas a claritromicina, los efectos adversos informados en niños amamantados (erupción cutánea, diarrea, pérdida de apetito, somnolencia) fueron comparables a los de la amoxicilina. No hay datos disponibles para evaluar los efectos de la claritromicina o la claritromicina 14-OH en la producción de leche.

Los datos de un estudio clínico publicado sobre lactancia informan que la amoxicilina está presente en la leche humana. No hay datos sobre los efectos de la amoxicilina en la producción de leche.

Según los hallazgos de estudios de fertilidad en animales para claritromicina, vonoprazan/claritromicina/amoxicilina puede afectar la fertilidad en hombres con potencial reproductivo.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en pacientes pediátricos.

Se sabe que la amoxicilina y la claritromicina se excretan sustancialmente por el riñón, y el El riesgo de reacciones adversas a estos medicamentos puede ser mayor en pacientes con función renal alterada y puede ser útil controlar la función renal.

Vonoprazan: Hubo 218 pacientes de 65 años o más en el estudio clínico de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina para el tratamiento de la infección por H. pylori. Del número total de sujetos tratados con vonoprazan (N=694), hubo 153 (22,0%) pacientes de 65 años o más y 18 (2,6%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes adultos más jóvenes.

Amoxicilina: Se realizó un análisis de estudios clínicos de amoxicilina para determinar si los sujetos de 65 años o más responden de manera diferente que los sujetos más jóvenes. Estos análisis no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, puede ser útil controlar la función renal.

Claritromicina: En un estudio en estado estacionario en el que participaron sujetos de edad avanzada sanos (65 años a 81 años de edad) recibieron 500 mg de claritromicina cada 12 horas, las concentraciones séricas máximas y las AUC de claritromicina y 14-OH claritromicina aumentaron en comparación con las alcanzadas en adultos jóvenes sanos. Estos cambios en la farmacocinética son paralelos a las disminuciones conocidas de la función renal relacionadas con la edad. En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada no tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas en comparación con los pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles al desarrollo de arritmias tipo torsade de pointe que los pacientes más jóvenes. La mayoría de los informes de lesión renal aguda con el uso concomitante de claritromicina y bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4 (p. ej., verapamilo, amlodipino, diltiazem, nifedipino) involucraron a pacientes de edad avanzada de 65 años o más. Especialmente en pacientes de edad avanzada, ha habido informes de toxicidad de colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han reportado muertes en algunos pacientes.

No se recomienda ajustar la dosis de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (TFGe de 30 a 89 ml/min). Evite el uso de la preparación de combinación fija en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/min).

No se recomienda ajustar la dosis de vonoprazan/claritromicina/amoxicilina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Evite el uso de la preparación de combinación fija en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).