Vonoprazan, Clarithromycin, and Amoxicillin

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano poważne i czasami śmiertelne reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksję, wstrząs anafilaktyczny, wysypkę, rumień wielopostaciowy i plamicę Henocha-Schonleina) po zastosowaniu składników vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny.

Przed rozpoczęciem leczenia vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną należy przeprowadzić dokładny wywiad pod kątem wcześniejszych reakcji nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny, makrolidowe leki przeciwbakteryjne lub inne alergeny. Należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu złożonego i wdrożyć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpi nadwrażliwość.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

W związku ze składnikami vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Ponadto podczas stosowania amoksycyliny i klarytromycyny zgłaszano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP).

Przerwać leczenie vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną w przypadku wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SCAR lub inne oznaki nadwrażliwości i rozważ dalszą ocenę.

Biegunka związana z Clostridioides difficile

Biegunkę związaną z Clostridioides difficile (CDAD) zgłaszano podczas stosowania terapii zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego i prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym amoksycyliny i klarytromycyny, składników preparatu złożonego o ustalonym składzie i może mieć różny stopień nasilenia, od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi zmienia prawidłową florę okrężnicy, prowadząc do nadmiernego wzrostu Clostridioides difficile (C. difficile).

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Wytwarzające hipertoksyny szczepy C. difficile powodują zwiększoną zachorowalność i śmiertelność, ponieważ infekcje te mogą być oporne na terapię przeciwdrobnoustrojową i mogą wymagać kolektomii. CDAD należy wziąć pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka po zastosowaniu środków przeciwbakteryjnych. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu lekarskiego, ponieważ zgłaszano występowanie CDAD po upływie dwóch miesięcy od podania leków przeciwbakteryjnych.

W przypadku potwierdzenia CDAD należy przerwać leczenie vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną. Należy wdrożyć odpowiednią gospodarkę płynami i elektrolitami, suplementację białka, leczenie przeciwbakteryjne C. difficile i ocenę chirurgiczną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wysypka u pacjentów chorych na mononukleozę

U dużego odsetka pacjentów chorych na mononukleozę otrzymujących amoksycylinę, składnik preparatu złożonego, rozwija się rumieniowa wysypka skórna. Należy unikać stosowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u pacjentów z mononukleozą.

Interakcje z badaniami diagnostycznymi guzów neuroendokrynnych

Stężenie chromograniny A (CgA) w surowicy wzrasta w następstwie polekowego zmniejszenia kwasowości żołądka. Podwyższone stężenie CgA może powodować fałszywie dodatnie wyniki badań diagnostycznych w kierunku guzów neuroendokrynnych. Ocenić stężenie CgA co najmniej 14 dni po leczeniu vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną i rozważyć powtórzenie testu, jeśli początkowe stężenia CgA są wysokie.

Rozwój bakterii lekoopornych

Przepisywanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny w przypadku braku potwierdzonego lub silnie podejrzewanego zakażenia bakteryjnego lub wskazań profilaktycznych raczej nie przyniesie korzyści pacjentowi i zwiększa ryzyko rozwój bakterii lekoopornych.

Wydłużenie odstępu QT

Przyjmowanie klarytromycyny wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami arytmii. Przypadki torsades de pointes zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących klarytromycynę. Zgłoszono ofiary śmiertelne. Należy unikać stosowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u następujących pacjentów:

Pacjenci otrzymujący leki wydłużające odstęp QT (np. pimozyd).

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na leki -powiązany wpływ na odstęp QT.

Hepatotoksyczność

W przypadku stosowania klarytromycyny, składnika preparatu złożonego, zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz wątrobowokomórkowe i/lub cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. To zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i zwykle jest odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby ze skutkiem śmiertelnym, zazwyczaj związaną z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi jednocześnie lekami. Objawy zapalenia wątroby mogą obejmować anoreksję, żółtaczkę, ciemny mocz, świąd lub tkliwość brzucha.

W przypadku wystąpienia oznak i objawów zapalenia wątroby należy natychmiast przerwać stosowanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny.

Poważne działania niepożądane związane z jednoczesnym stosowaniem klarytromycyny z innymi lekami

Leki metabolizowane przez CYP3A4: Zgłaszano poważne działania niepożądane u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z substratami CYP3A4. Należą do nich toksyczność kolchicyny w przypadku kolchicyny; znacznie zwiększona aktywność aminotransferaz w przypadku lomitapidu; rabdomioliza z symwastatyną, lowastatyną i atorwastatyną; hipoglikemia i zaburzenia rytmu serca (np. torsades de pointes) podczas stosowania dyzopiramidu; oraz niedociśnienie i ostre uszkodzenie nerek podczas stosowania blokerów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem, nifedypina). Większość zgłoszeń dotyczących ostrego uszkodzenia nerek podczas stosowania antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 dotyczyła pacjentów w podeszłym wieku, w wieku 65 lat lub starszych.

Kolchicyna: Zgłaszano u pacjentów interakcje leków zagrażające życiu i prowadzące do zgonu. leczonych klarytromycyną. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny i kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby, należy zmniejszyć dawkę kolchicyny. Monitoruj pacjentów pod kątem klinicznych objawów toksyczności kolchicyny. Jednoczesne podawanie vonoprazanu, klarytromycyny, amoksycyliny i kolchicyny jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Lomitapid: Jednoczesne stosowanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny z lomitapidem może zwiększać ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz ze względu na składnik klarytromycyny. Jednoczesne stosowanie preparatu złożonego o ustalonej kombinacji z lomitapidem jest przeciwwskazane. Jeżeli nie można uniknąć leczenia vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną, należy przerwać leczenie lomitapidem na czas leczenia.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny):: jednoczesne stosowanie Wonoprazan/klarytromycyna/amoksycylina w połączeniu z lowastatyną lub symwastatyną mogą zwiększać stężenia tych leków w osoczu ze względu na składnik klarytromycyny, co może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów leczonych jednocześnie klarytromycyną i lowastatyną lub symwastatyną. Jednoczesne stosowanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane. Jeżeli nie można uniknąć leczenia preparatem złożonym, należy na czas leczenia przerwać leczenie lowastatyną lub symwastatyną. Należy zachować ostrożność przepisując vonoprazan/klarytromycynę/amoksycylinę z atorwastatyną lub prawastatyną.

Leki hipoglikemizujące/insulina: Jednoczesne stosowanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny i leków hipoglikemizujących (takich jak nateglinid, pioglitazon) , repaglinid i rozyglitazon) i (lub) insulina mogą powodować znaczną hipoglikemię ze względu na składnik klarytromycyny. Należy uważnie monitorować stężenie glukozy, gdy leki te są stosowane jednocześnie z preparatem złożonym.

Kwetiapina: Jednoczesne stosowanie vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny z kwetiapiną może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, zmiany stanu świadomości, złośliwy zespół neuroleptyczny i wydłużenie odstępu QT w wyniku stosowania klarytromycyny część. Informacje na temat zalecanego zmniejszenia dawki kwetiapiny podawanej jednocześnie z preparatem złożonym o ustalonym składzie znajdują się w informacjach dotyczących przepisywania kwetiapiny.

Warfaryna: Istnieje ryzyko poważnego krwotoku i znacznego podwyższenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i czasu protrombinowego, gdy klarytromycyna jest stosowana jednocześnie z warfaryną. Często monitoruj INR i czas protrombinowy, gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną.

Benzodiazepiny: Zgłaszano zwiększoną sedację i przedłużenie sedacji podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin takie jak triazolam i midazolam. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów nasilonego lub długotrwałego działania na ośrodkowy układ nerwowy, gdy benzodiazepiny, takie jak triazolam lub midazolam, są stosowane jednocześnie z vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną.

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i badań obserwacyjnych u kobiet w ciąży stosujących klarytromycynę, nie zaleca się stosowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u kobiet w ciąży, z wyjątkiem sytuacji klinicznych, w których żadna alternatywna terapia nie jest właściwa. Jeśli preparat złożony jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli w czasie stosowania tego leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Wykazano niekorzystny wpływ klarytromycyny na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka i płodu u ciężarnych zwierząt, którym podawano klarytromycynę doustnie. Badania obserwacyjne u kobiet w ciąży wykazały również niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, w tym zwiększone ryzyko poronienia, a w niektórych badaniach zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu.

Zaostrzenie miastenii

U pacjentów otrzymujących klarytromycynę zgłaszano zaostrzenie objawów miastenii i pojawienie się nowych objawów zespołu miastenicznego. Monitoruj pacjentów pod kątem objawów.

Określone populacje

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i badań obserwacyjnych u kobiet w ciąży stosujących klarytromycynę, nie zaleca się stosowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u kobiet w ciąży, z wyjątkiem sytuacji klinicznych, w których nie ma innego wyjścia terapia jest właściwa. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania preparatu złożonego u kobiet w ciąży, pozwalających ocenić związane ze stosowaniem leku ryzyko poważnych wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Jeśli vonoprazan/klarytromycyna/amoksycylina jest stosowana w czasie ciąży, należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój skojarzenia vonoprazanu, amoksycyliny i/lub klarytromycyny.

Klarytromycyna: Opublikowane badania obserwacyjne u kobiet w ciąży wykazały niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, w tym zwiększone ryzyko poronienia, a w niektórych badaniach zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podawanie klarytromycyny ciężarnym myszom, szczurom, królikom i małpom w okresie organogenezy powodowało wady rozwojowe u szczurów (anomalie układu sercowo-naczyniowego) i myszy (rozszczep podniebienia) w klinicznie istotnych dawkach. Ogólnie uważa się, że wpływ na płód myszy, szczurów i małp (np. zmniejszona przeżywalność płodu, masa ciała, przyrost masy ciała) oraz utratę implantacji u królików ma charakter wtórny do toksyczności u matki.

Wonoprazan: Dostępne dane z raportów dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczące stosowania vonoprazanu u kobiet w ciąży nie są wystarczające do oceny związanego ze stosowaniem leku ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. U ciężarnych szczurów nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych po doustnym podaniu vonoprazanu podczas organogenezy w dawce około 27-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) na podstawie porównania ekspozycji AUC. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego (PPND) u młodych matek, którym w czasie organogenezy i laktacji podawano doustnie vonoprazan, wykazano przebarwienie wątroby, które w dalszych mechanistycznych badaniach na zwierzętach wiązało się z martwicą, zwłóknieniem i krwotokiem po dawce około 22 razy większej niż MRHD na podstawie porównań AUC, które prawdopodobnie można przypisać ekspozycji podczas laktacji. Efektów tych nie zaobserwowano w tym badaniu po kolejnej niższej dawce, która była w przybliżeniu równa MRHD na podstawie porównania AUC, jednakże zaobserwowano je przy klinicznie istotnych ekspozycjach w badaniach ustalających zakres dawek u szczurów.

< b>Amoksycylina: dostępne dane z opublikowanych badań epidemiologicznych i raportów przypadków nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii na przestrzeni kilkudziesięciu lat związanych ze stosowaniem amoksycyliny nie wykazały związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronień lub niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania wpływu amoksycyliny na reprodukcję przeprowadzono na myszach i szczurach (odpowiednio 5 i 10-krotność dawki u ludzi wynoszącej 2 g dla myszy i szczurów, odpowiednio 3 i 6-krotność dawki u ludzi wynoszącej 3 g dla myszy i szczurów). Nie wykazano szkodliwego działania amoksycyliny na płód.

Szacowane podstawowe ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień we wskazanej populacji jest nieznane. Każda ciąża wiąże się z ryzykiem wystąpienia wady wrodzonej, utraty lub innych niekorzystnych skutków. W ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronienia w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Ciąże należy zgłaszać firmie Phathom Pharmaceuticals, Inc. Linia zgłaszania zdarzeń niepożądanych pod numerem 1-888-775-PHAT (7428).

Brak danych dotyczących obecności vonoprazanu w mleku kobiecym, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka . Wonoprazan i jego metabolity są obecne w mleku szczurów. Uszkodzenie wątroby wystąpiło u potomstwa ciężarnych i karmiących piersią szczurów, którym podawano doustnie vonoprazan przy ekspozycji AUC w przybliżeniu równej lub większej niż MRHD. Jeżeli lek występuje w mleku zwierzęcym, prawdopodobne jest, że będzie on obecny w mleku ludzkim. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na wątrobę, wykazane w badaniach na zwierzętach z użyciem vonoprazanu, kobieta powinna odciągać i wyrzucać mleko kobiece na czas leczenia vonoprazanem/klarytromycyną/amoksycyliną oraz przez 2 dni po zakończeniu leczenia, a także karmić dziecko przechowywanym mlekiem kobiecym. (zebrane przed leczeniem) lub mieszankę modyfikowaną.

Na podstawie danych z opublikowanego badania laktacji stwierdzono, że klarytromycyna i jej aktywny metabolit 14-OH klarytromycyna przenikają do mleka kobiecego w ilości mniejszej niż 2% dostosowanej do masy ciała matki dawka. W oddzielnym badaniu obserwacyjnym kobiet karmiących piersią narażonych na klarytromycynę, zgłoszone działania niepożądane u dzieci karmionych piersią (wysypka, biegunka, utrata apetytu, senność) były porównywalne z działaniem amoksycyliny. Brak danych umożliwiających ocenę wpływu klarytromycyny lub 14-OH klarytromycyny na produkcję mleka.

Dane z opublikowanych badań klinicznych dotyczących laktacji wskazują, że amoksycylina przenika do mleka kobiecego. Brak danych dotyczących wpływu amoksycyliny na produkcję mleka.

Na podstawie wyników badań dotyczących płodności zwierząt dotyczących klarytromycyny, vonoprazan/klarytromycyna/amoksycylina może upośledzać płodność samców w wieku rozrodczym.

Bezpieczeństwo i skuteczność vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Wiadomo, że amoksycylina i klarytromycyna są w znacznym stopniu wydalane przez nerki, a ryzyko działań niepożądanych tych leków może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.

Wonoprazan: W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny w leczeniu zakażenia H. pylori wzięło udział 218 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Spośród całkowitej liczby pacjentów leczonych vonoprazanem (N=694) było 153 (22,0%) pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a 18 (2,6%) pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a młodszymi dorosłymi pacjentami.

Amoksycylina: Przeprowadzono analizę badań klinicznych amoksycyliny w celu ustalenia, czy osoby w wieku 65 lat i starsze reagują inaczej niż młodsze osoby. Analizy te nie wykazały różnic w odpowiedziach pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób. Wiadomo, że lek ten jest wydalany głównie przez nerki, a ryzyko reakcji toksycznych na ten lek może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko pogorszenia czynności nerek jest bardziej prawdopodobne, przydatne może być monitorowanie czynności nerek.

Klarytromycyna: W badaniu stanu stacjonarnego, w którym zdrowi ochotnicy w podeszłym wieku (65 do 81 lat) otrzymywały 500 mg klarytromycyny co 12 godzin, maksymalne stężenia w surowicy i AUC klarytromycyny i 14-OH klarytromycyny były zwiększone w porównaniu z wartościami osiąganymi u zdrowych młodych dorosłych. Te zmiany farmakokinetyki są równoległe do znanego związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku nie występowała większa częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na rozwój zaburzeń rytmu typu torsades de pointe niż młodsi pacjenci. Większość zgłoszeń dotyczących ostrego uszkodzenia nerek podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem, nifedypina) dotyczyła pacjentów w podeszłym wieku, w wieku 65 lat i starszych. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku zgłaszano toksyczność kolchicyny podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i kolchicyny, przy czym część z nich wystąpiła u pacjentów z niewydolnością nerek. Zgłaszano przypadki zgonów niektórych pacjentów.

Nie zaleca się dostosowywania dawkowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30 do 89 ml/min). Należy unikać stosowania preparatu złożonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min).

Nie zaleca się dostosowywania dawkowania vonoprazanu/klarytromycyny/amoksycyliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Należy unikać stosowania preparatu złożonego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (B lub C w skali Child-Pugh).