Clopidogrel-VK 75mg An Thiên 3x10

Dược lý

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế tiểu cầu.

Mã ATC: b01ac04.

Clopidogrel là dẫn xuất thienopyridine có tác dụng dược lý và dược lý tương tự ticlopidin, một chất ức chế kết tập tiểu cầu.

Clopidogrel là tiền chất có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu tùy theo quá trình chuyển hóa ở gan thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính.

Quá trình chuyển hóa sinh học diễn ra qua 2 bước: Clopidogrel ban đầu bị oxy hóa thành chất chuyển hóa trung gian là 2-oxo-clopidogrel, sau đó chuyển thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính. Con đường trao đổi chất liên quan đến một số isenzym cytochrom P450 (như CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel là thuốc ức chế thụ thể Adenosin Triphosphate (ADP Receptor) (ADP Receptor), hoạt tính của clopidogrel có chọn lọc và không cạnh tranh với ái lực thấp với vị trí P2Y12 của thụ thể ADP trên bề mặt tiểu cầu, do đó ức chế sự gắn kết của ADP với thụ thể và dẫn đến ức chế phức hợp Glycoprotein GPILB/Illa trong trường hợp này. Cần thiết phải gắn hai tiểu cầu, tạo và sao chép tiểu cầu. Clopidogrel còn ức chế sự giải phóng hạt tập trung (chứa ADP, canxi và serotonin) tiểu cầu thông qua các chất trung gian ADP và hạt Alfa (chứa fibrinogen và trombrospondin), chứa các chất tăng cường kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu tiếp xúc với Clopidogrel duy trì thời gian tồn tại của tiểu cầu (7 - 10 ngày).

Khác với Aspirin, Clopidogrel ức chế hoạt động của Cycloxygenase ngăn cản sự tổng hợp prostaglandin và Thromboxan a.

Khi dùng clopidogrel liều 75 mg hàng ngày, tác dụng ức chế rèn luyện tiểu cầu xuất hiện vào ngày điều trị đầu tiên và đạt mức ức chế 40-60% ở mức ổn định trong khoảng 3-7 ngày. Sau khi ngừng thuốc, số lượng tiểu cầu và thời gian chảy máu sẽ trở về mức ban đầu trong vòng 5 ngày.

Dược động học

hấp thu

Clopidogrel hấp thu nhanh và không hoàn toàn qua đường uống, hấp thu ít nhất 50% liều uống. Khi dùng liều 75 mg, nồng độ clopidogrel trong huyết tương sau 2 giờ uống rất thấp, thường dưới giới hạn định lượng (0,00025 mg/lít). Nồng độ cao nhất của chất chuyển hóa chính trong huyết tương là 3 mg/lít sau 1 giờ uống rượu.

phân phối

Clopidogrel và các chất chuyển hóa chính liên quan đến tỷ lệ protein huyết tương cao (98% và 94%).

chuyển đổi

Clopidogrel là tiền chất và được chuyển hóa qua gan, chủ yếu thành dẫn xuất axit cacboxylic là chất chuyển hóa không có hoạt tính. Chuyển hóa ở gan bởi isenzymcytochrom P450. Chất chuyển hóa có hoạt tính là chất dẫn thiol nhưng rất không ổn định nếu tách khỏi huyết tương.

Loại bỏ

Clopidogrel và các chất chuyển hóa được thải trừ qua nước tiểu và phân. Khoảng 50% liều uống được thải trừ qua nước tiểu và 46% thải trừ qua phân. Thời gian bán chất chuyển hóa là 8 giờ sau liều đơn và liều lặp lại.

Nghiên cứu dược động học của chất chuyển hóa chính cho thấy sinh khả dụng của Clopidogrel không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

dược lý di truyền

Tính đa hình của gen CYP1C19 có thể ảnh hưởng đến phản ứng thông thường đối với tác động và dược động học của Clopidogrel. CYP2C19 tham gia vào việc tạo ra cả hoạt tính và chất chuyển hóa trung gian 2-olo-clopidogrel. Dược động học và khả năng kháng tiểu cầu của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel khi được định lượng bằng thực nghiệm để ngừng bài tập tiểu cầu trong cơ thể khác nhau tùy thuộc vào kiểu gen của CYP2C19. Các biến thể di truyền của các enzyme CYP450 khác cũng có thể ảnh hưởng đến chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Alen CYP2C19*1 tương ứng với chức năng trao đổi chất đầy đủ, trong khi các alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 không có chức năng. Tỷ lệ người mang alen CYP2C19 làm giảm chức năng trong dân số nói chung tùy thuộc vào chủng tộc. Hầu hết những người có khả năng trao đổi chất ở da kém (85%), Châu Á (99%) đều có các alen làm giảm CYP2C19*2 và CYP2C19*3. Các alen khác ít chức năng hơn và ít phổ biến hơn.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh trong những trường hợp sau:

Xuất huyết và rối loạn huyết học

Do nguy cơ xuất huyết và các phản ứng bất lợi về huyết học, số lượng tế bào máu và/hoặc các xét nghiệm thích hợp khác phải được thực hiện kịp thời bất cứ lúc nào khi có các triệu chứng lâm sàng cho thấy xuất huyết xảy ra trong quá trình điều trị. Giống như các thuốc chống tiểu cầu khác, clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân tăng nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác và ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASA, heparin, thuốc ức chế Glycoprotein ilb/Illa hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID), bao gồm Cyclooxygenase-2 hoặc thuốc điều hòa (SSRI). Bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận mọi dấu hiệu chảy máu kể cả chảy máu trong, đặc biệt là trong những tuần đầu điều trị và/hoặc sau thủ thuật xâm lấn tim hoặc phẫu thuật. Không nên sử dụng đồng thời với thuốc chống đông máu đường uống vì nó có thể làm tăng chảy máu.

Nếu bệnh nhân trải qua phẫu thuật, nên dừng Clopidogrel 7 ngày trước khi phẫu thuật. Cần thông báo cho bệnh nhân biết họ dễ bị bầm tím và chảy máu, thời gian chảy máu kéo dài trong quá trình điều trị bằng clopidogrel. Bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ rằng họ đang sử dụng clopidogrel trước khi phẫu thuật hoặc dùng các loại thuốc khác. Thuốc nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị tổn thương về xu hướng chảy máu (đặc biệt là tiêu hóa và nội nhãn).

Xuất huyết tiểu cầu (trong vòng 2 tuần đầu điều trị) xảy ra ở một số trường hợp dẫn đến tử vong, có trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu cần phải thay thế bằng huyết tương khẩn cấp.

Ở những bệnh nhân có tiền sử thiếu máu thoáng qua hoặc đột quỵ hoặc đột quỵ, có nguy cơ tái phát thiếu máu thiếu máu cục bộ nếu kết hợp điều trị bằng aspirin kết hợp clopidogrel làm tăng hiệu quả so với dùng clopidogrel đơn giản nhưng cũng làm tăng nguy cơ chảy máu ồ ạt.

Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa tăng lên khi sử dụng clopidogrel nên phải thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có tổn thương đường tiêu hóa có xu hướng chảy máu như loét.

Trong quá trình điều trị bằng Clopidogrel cũng cần thận trọng nếu dùng các thuốc khác có nguy cơ gây loét đường tiêu hóa.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Về mặt di truyền: Ở những bệnh nhân nghèo có enzym chuyển hóa CYP2C19, ở liều khuyến cáo, clopidogrel ít được chuyển hóa thành các chất có hoạt tính hơn và làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu. Xét nghiệm xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.

Clopidogrel được CYP2C19 chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần, sử dụng các chất ức chế enzyme có thể dẫn đến giảm nồng độ các chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Để ngăn chặn khuyến cáo của các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình.

Phản ứng chéo giữa thienopyridine

Bệnh nhân cần được đánh giá quá mẫn với Thiênopyridine (như clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) vì phản ứng chéo giữa Thiênopyridine đã được báo cáo. Thiênopyridine có thể gây phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng chéo dạng máu như tiểu cầu và bạch cầu trung tính. Bệnh nhân có tiền sử dị ứng và/hoặc phản ứng về huyết học với một Thiênopyridine khác có thể làm tăng nguy cơ phản ứng với một Thiênopyridine khác.

Khuyến cáo theo dõi các dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân dị ứng với Thiênopyridine.

Suy thận: Kinh nghiệm điều trị bằng clopidogrel ở bệnh nhân suy thận còn hạn chế. Vì vậy Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Suy gan: Kinh nghiệm còn hạn chế ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mức độ trung bình, có thể bị chảy máu nội tạng. Clopidogrel nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân này.

Cảnh báo tự động

Thuốc này có chứa dầu thầu dầu hydro hóa có thể gây đau bụng và tiêu chảy.

Tá dược có chứa chất đỏ erythrosin nên dễ gây dị ứng.

Tác dụng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

thuốc không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai

Độ an toàn của thuốc ở phụ nữ mang thai chưa được nghiên cứu nhưng không nên sử dụng clopidogrel cho phụ nữ mang thai.

phụ nữ cho con bú

Thí nghiệm trên động vật cho thấy Clopidogrel và các chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa. Cho đến nay vẫn chưa có thông tin nào cho thấy Clopidogrel có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì vậy, cần cân nhắc việc ngừng cho con bú trong khi đang dùng thuốc hoặc ngừng clopidogrel tùy theo mức độ cần sử dụng thuốc ở người mẹ đang cho con bú.

Thuốc tương tác

Thuốc chống đông đường uống: không nên sử dụng đồng thời clopidogrel với thuốc chống đông máu vì có thể làm tăng cường độ chảy máu. Mặc dù sử dụng Clopidogrel 75 mg/ngày không làm thay đổi dược động học của s-warfarin hoặc chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) ở bệnh nhân điều trị bằng warfarin dài hạn, việc sử dụng đồng thời clopidogrel với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu do tác dụng độc lập đối với đông máu.

Thuốc ức chế Glycoprotein IIB/IIIA: Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế Glycoprotein Ilb/Illa.

Acetylsalicylic Acid (ASA): Asa không làm thay đổi khả năng ức chế clopidogrel thông qua chất trung gian ADP gây tập trung tiểu cầu, nhưng clopidogrel làm cho ASA có khả năng tác động lên collagen gây kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, sử dụng đồng thời ASA 500 mg hai lần một ngày không làm tăng đáng kể thời gian chảy máu do clopidogrel gây ra. Tương tác dược động học giữa clopidogrel và Asa có thể xảy ra dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời. Tuy nhiên, Clopidogrel và ASA được sử dụng đồng thời tới 1 năm.

Heparin: Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên người khỏe mạnh, không cần phải thay đổi liều heparin hoặc thay đổi tác dụng của heparin đối với quá trình đông máu. Dùng đồng thời với heparin không ảnh hưởng đến sự ức chế tiểu cầu do clopidogrel gây ra.

Tương tác dược động học di động giữa clopidogrel và heparin có thể xảy ra, dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, hãy cẩn thận khi sử dụng đồng thời clopidogrel và heparin.

Liệu pháp máu: Tính an toàn khi sử dụng đồng thời clopidogrel, fibrin hoặc non-fibrin và heparin được đánh giá ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa lâm sàng tương tự như việc sử dụng huyết khối và heparin kết hợp với ASA.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời clopidogrel và Naproxen làm tăng sự mất mát qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu tương tác với các NSAID khác nên vẫn chưa rõ liệu nó có làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa với tất cả các NSAID hay không. Vì vậy, nên thận trọng khi sử dụng NSAID bao gồm các chất ức chế chọn lọc Cycloxygenase-2 và Clopidogrel.

SSRI: SSRI ảnh hưởng đến hoạt hóa tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời SSRI với Clopidogrel.

Điều trị đồng thời khác: Clopidogrel được CYP2C19 chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần, sử dụng các chất ức chế enzyme có thể dẫn đến giảm nồng độ chuyển hóa hoạt động của clopidogrel. Sự tham gia lâm sàng của các tương tác không chắc chắn. Để thận trọng, không nên sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình với Clopidogrel. Các chất ức chế trung bình hoặc CYP2C19 bao gồm, ví dụ, omeprazol và esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetin, moclobemid, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine và efavirenz.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI): Omeprazol 80 mg ngày 1 lần dùng cùng lúc với clopidogrel hoặc trong vòng 12 giờ giữa 2 lần dùng thuốc sẽ làm giảm tiếp xúc của chất chuyển hóa có hoạt tính ở mức 45% (liều nạp) và 20% (liều duy trì). Điều này dẫn đến giảm khả năng ức chế thu thập tiểu cầu 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì).

Esomeprazol cũng có tương tác tương tự với clopidogrel.

Dữ liệu từ cả nghiên cứu quan sát và nghiên cứu lâm sàng không có tính không đồng nhất về dược động học (PK)/Dược lý học (PD) về các biến cố tim mạch đã được báo cáo. Để phòng ngừa và sử dụng đồng thời với omeprazol hoặc esomeprazol thì không nên.

Đã quan sát thấy việc giảm phơi nhiễm của các chất chuyển hóa ít rõ ràng hơn với Pantoprazol hoặc Lansoprazol.

Nồng độ chất chuyển hóa trong huyết tương giảm 20% (liều nạp) và giảm 14% (liều duy trì) khi điều trị đồng thời với Pantoprazol 80 mg mỗi ngày một lần.

Điều này dẫn đến giảm chất ức chế thu thập tiểu cầu, tương đương 15% và 11%. Những kết quả này cho thấy Clopidogrel có thể sử dụng đồng thời với Pantoprazol.

Không có bằng chứng cho thấy các sản phẩm thuốc khác làm giảm axit dạ dày như Histamine h, hoặc thuốc kháng axit ngăn chặn hoạt động kháng tiểu cầu của clopidogrel.