Thuốc Gemcitabin 1000mg/100ml eBewe điều trị ung thư bàng quang, ung thư tuyến tụy

Mã ATC: L01BC05

Hoạt động của tế bào trong nuôi cấy tế bào:

Gemcitabin có tác dụng gây độc tế bào đáng kể đối với nhiều loại tế bào khối u nuôi cấy ở chuột và người. Thuốc có tác dụng pha cụ thể, chẳng hạn như gemcitabin chủ yếu tiêu diệt tế bào trong quá trình tổng hợp DNA (pha S) và, trong một số điều kiện, ngăn chặn sự tiến triển của tế bào ở ranh giới hai pha G1/s. In vitro, tác dụng gây độc tế bào của gemcitabin tùy thuộc vào nồng độ và thời gian.

Tác dụng chống khối u trên mô hình tiền lâm sàng:

Trong các mô hình gây khối u ở động vật, tác dụng chống khối u của gemcitabin phụ thuộc vào cách sử dụng. Sử dụng gemcitabin hàng ngày cho thấy tỷ lệ tử vong cao ở động vật nhưng có tác dụng chống khối u tối thiểu. Tuy nhiên, nếu sử dụng gemcitabin 3 hoặc 4 ngày một lần, bạn có thể sử dụng thuốc với liều lượng không gây chết động vật nhưng có tác dụng chống khối u rộng rãi đối với khối u chuột.

Dược động học động học

Dược động học của Gemcitabin được quan sát thấy ở 353 bệnh nhân trong 7 công trình nghiên cứu, trong đó có 121 nữ và 232 nam, 29 - 79. Trong số những bệnh nhân này, khoảng 45% trường hợp ung thư phổi là không phải tế bào nhỏ và 35% được chẩn đoán có nội tạng. Các thông số sau đã đạt được ở liều 500 - 2592 mg/m2 và truyền trong khoảng thời gian 0,4 - 1,2 giờ.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt khoảng 5 phút sau khi truyền) là 3,2 - 45,5 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của người mẹ sau khi uống liều 1000mg/m2/30 phút là > 5 microgam/ml trong khoảng 30 phút và khi kết thúc truyền và > 0,4 ​​microgam/ml trong giờ tiếp theo.

Phân phối:

Sự phân bố của ngăn chính là 12,4 lít/m2 đối với nữ và 17,5 lít/m2 đối với nam (sự thay đổi giữa các cá nhân là 91,9%). Sự phân bố của khoảng ngoại vi là 47,4 lít/m2. Sự phân bố khoảng ngoại vi không thay đổi theo giới tính.

Sự gắn kết trên protein huyết tương không đáng kể.

Thời gian bán hàng là 42 - 94 phút tùy theo độ tuổi và giới tính. Với phác đồ thuốc đề xuất, khả năng đào thải Gemcitabin gần như hoàn toàn trong vòng 5 - 11 giờ sau khi bắt đầu lây truyền. Gemcitabin không tích lũy nếu sử dụng mỗi tuần một lần.

Trao đổi chất

Gemcitabin chuyển hóa nhanh nhờ chất xúc tác của enzyme cytidin - Desaminase trong gan, thận, máu và các mô khác. Quá trình chuyển hóa nội bào của Gemcitabin sẽ tạo ra các chất chuyển hóa gemcitabin Mono - Di và Triphosphate (DFDCMP, DFDCDP và DFDCTP), trong đó CDFDCDP và DFDCTP được coi là có hoạt tính. Các chất chuyển hóa nội bào không được tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu. Chất chuyển hóa đầu tiên, 2 desoxy-2'-2-difluorouridine (DFDU) không có hoạt tính và được tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu.

Đào thải

Độ thanh thải của cơ thể khoảng 29,2 lít/giờ/m2 - 92,2 lít/m2 tùy theo giới tính và độ tuổi (sự khác biệt giữa các cá nhân là 52,5%). Độ thanh thải của phụ nữ nhẹ hơn ở nam giới là khoảng 25%. Mặc dù được đào thải nhanh chóng nhưng độ thanh thải ở cả nam và nữ có thể giảm theo tuổi tác. Với liều gemcitabin được khuyến nghị là 1000mg/m2 trong 30 phút, ngay cả khi độ thanh thải thấp ở cả phụ nữ và nam giới thì không cần phải giảm liều gemcitabin.

Thải qua nước tiểu:

Độ thanh thải của thận là 2 - 7 lít/giờ/m2

Trong một tuần sau khi lây truyền đã phát hiện 92% - 98% liều gemcitabin được sử dụng, 99% qua nước tiểu, chủ yếu ở dạng DFDU ​​​​và 1% liều được thải qua phân.

Động lực của DFDU

Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt khoảng 3-15 phút sau 30 phút, 1000mg/m2) là 28 - 52 microgam/ml.

Nồng độ đáy sau 1 tuần: 0,07 - 1,12 microgam/ml, không tích lũy. Nồng độ huyết tương ở 3 pha so với dòng thời gian, thời gian bán thải của pha kết thúc là 65 giờ (33 - 84 giờ).

Tạo dfdu từ chất mẹ: 91% - 98%.

Thể tích phân phối trung bình trong ngăn chính: 18 lít/m2 (11-22 lít/m2).

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái ổn định (VSS): 150 lít/m2 (96 - 228 lít/m2).

Phân bố vào mô: rộng.

Độ thanh thải trung bình: 2,5 lít/giờ/m2 (1 - 4 lít/giờ/m2).

Tan qua nước tiểu: Tất cả.

Kết hợp Gemcitabin + Paclitaxel: không ảnh hưởng đến dược động học của Gemcitabin hoặc Paclitaxel.

Kết hợp Gemcitabin + Carboplatin: Sự kết hợp như vậy không làm thay đổi dược động học của Paclitaxel

suy thận

Suy thận nhẹ và trung bình (tốc độ lọc cầu thận GFR là 30 - 80ml/phút) không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của Gemcitabin.

Thận trọng khi sử dụng

kéo dài thời gian truyền và tăng tần suất liều sẽ làm tăng độc tính.

Độc tính huyết học:

gemcitabin có thể làm giảm chức năng tủy xương biểu hiện bằng giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu.

Bệnh nhân dùng gemcitabin cần được theo dõi trước mỗi liều về số lượng, tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt. Mỗi khi phát hiện suy tủy, nên cân nhắc việc dừng thuốc hoặc thay đổi phương pháp điều trị. Tuy nhiên, tủy bị suy trong thời gian ngắn và thường không cần giảm liều và hiếm khi ngừng điều trị.

Sau khi ngừng gemcitabin, lượng máu ngoại vi có thể tiếp tục giảm. Đối với những bệnh nhân bị suy tủy xương, cần bắt đầu điều trị một cách cẩn thận. Cùng với các loại thuốc kìm tế bào khác, nguy cơ ức chế tủy xương phải được cân nhắc khi sử dụng gemcitabin cùng với các loại thuốc hóa trị khác.

Suy gan và suy thận:

Hãy thận trọng khi dùng gemcitabin cho bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận vì không có đủ thông tin về nghiên cứu lâm sàng để khuyến cáo liều rõ ràng cho những đối tượng này. Sử dụng gemcitabin cho bệnh nhân di căn gan hoặc có tiền sử viêm gan cùng với chứng nghiện rượu hoặc xơ gan có thể kéo theo tình trạng suy gan sẵn có. Cần tiến hành đánh giá thường xuyên chức năng gan, thận (bao gồm cả đánh giá virus).

Phối hợp với bức xạ:

Phối hợp với xạ trị (dùng đồng thời hoặc ≤ 7 ngày): xảy ra độc tính.

Vắc xin sống: Không khuyến cáo sử dụng vắc xin sốt -sốt và các vắc xin giảm độc tính khác cho bệnh nhân sử dụng gemcitabin.

Tim mạch:

Do nguy cơ về tim và/hoặc mạch máu khi sử dụng gemcitabin nên cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử hiện tượng tim mạch.

Hội chứng tổn thương não sau có khả năng hồi phục (PressS):

Đã có báo cáo về các trường hợp mắc hội chứng tổn thương não sau đã được hồi phục (PresS) với những nguy cơ nghiêm trọng được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng gemcitabine đơn độc hoặc dùng chung với các loại thuốc hóa trị khác. Đã có báo cáo về tăng huyết áp cấp tính và co giật ở bệnh nhân sử dụng gemcitabin, các triệu chứng khác như đau đầu, hôn mê, lú lẫn và mù lòa cũng có thể xảy ra. Tốt nhất nên sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) để chẩn đoán. Điển hình là hội chứng kê đơn có thể hồi phục nếu có biện pháp hỗ trợ thích hợp. Nếu trong quá trình điều trị, hội chứng Pres pres nên dừng và không lặp lại điều trị bằng gemcitabine và bổ sung các biện pháp hỗ trợ, bao gồm kiểm soát huyết áp và điều trị chống động kinh.

hội chứng rò rỉ mao mạch:

Đã có báo cáo về hội chứng rò rỉ mao mạch ở bệnh nhân sử dụng gemcitabin đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc hóa trị khác. Hội chứng này có thể được điều trị nếu được phát hiện sớm và kiểm soát thích hợp, tuy nhiên cũng có những báo cáo về trường hợp tử vong. Điều này có liên quan đến sự gia tăng tính thấm của thành mao mạch trong quá trình lỏng và protein từ nội mạc bị rò rỉ vào kẽ. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm phù toàn thân, tăng cân, hạ huyết áp, hạ huyết áp nghiêm trọng, suy thận cấp và phù phổi. Nên ngừng sử dụng gemcitabine và thực hiện các biện pháp hỗ trợ nếu hội chứng rò rỉ mao mạch tiến triển trong quá trình điều trị. Hội chứng rò rỉ mao mạch có thể xuất hiện ở chu kỳ muộn hơn và lý thuyết, liên quan đến hội chứng suy hô hấp ở người lớn.

Phổi:

Khi sử dụng gemcitabin đã gặp hiện tượng ở phổi, đôi khi nghiêm trọng (như phù phổi, viêm phổi kẽ hoặc hội chứng suy hô hấp nặng ở người lớn (ARDS). Hiện chưa rõ nguyên nhân gây ra các tác dụng này.

Thận:

Ở người sử dụng gemcitabin, hiếm khi phát hiện được hội chứng tan máu (HUS) trên lâm sàng. Nên ngừng sử dụng gemcitabin khi họ gặp những dấu hiệu đầu tiên về bằng chứng tan máu vi mô, chẳng hạn như huyết sắc tố nhanh, kèm theo tiểu cầu, tăng bilirubin, creatinine trong huyết thanh, tăng urê máu hoặc LDH. Bệnh thận có thể không hồi phục khi ngừng thuốc và có thể cần phải cách ly.

Sao chép:

Nghiên cứu về sinh sản cho thấy gemcitabin gây thiếu hụt tinh trùng ở chuột đực. Vì vậy, nam giới sử dụng gemcitabin phải được cảnh báo không có con trong thời gian dùng thuốc và cả 6 tháng sau khi điều trị và cần được khuyên nên dự trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị có thể có khả năng bị vô sinh do gemcitabin.

Gemcitabin "ebewe" 200 mg chứa 21,49 mg (0,93 mmol) natri, gemcitabin "eBewe" 1000 mg chứa 107,47 mg (4,67 mmol) natri trong lọ. Vì vậy, cần cân nhắc khi sử dụng ở người bệnh đang ăn muối.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

mang thai:

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng gemcitabin ở người mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc gây độc cho quá trình sinh sản.

Dựa trên kết quả trên động vật và cơ chế tác dụng của gemcitabin, không nên sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai, trừ khi thực sự cần thiết.

Phụ nữ cần được lưu ý không được mang thai trong thời gian sử dụng gemcitabin và cần báo ngay cho bác sĩ khi có thai, mặc dù để đề phòng.

Thời kỳ cho con bú:

Hiện chưa rõ sự bài tiết của sữa mẹ qua sữa mẹ và không loại trừ tác dụng không mong muốn của thuốc này đối với trẻ bú mẹ. Phải ngừng cho con bú trong thời gian bà mẹ sử dụng gemcitabin.

Sao chép:

Trong các nghiên cứu về sinh sản, gemcitabin nhận thấy làm giảm khả năng tạo tinh trùng ở chuột đực. Vì vậy, nam giới sử dụng gemcitabin không được có con trong thời gian sử dụng và cả 6 tháng sau khi sử dụng thuốc này và được khuyến cáo nên trữ tinh trùng trước khi điều trị vì có thể bị vô sinh do gemcitabin.

ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa tiến hành nghiên cứu về tác động của thuốc này lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, gemcitabin gây buồn ngủ ở mức độ nhẹ đến trung bình, đặc biệt khi uống cùng rượu.

Bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy cho đến khi không còn buồn ngủ.

Tương tác thuốc

chưa tiến hành các nghiên cứu tương tác chuyên biệt.

Xạ trị:

Khi kết hợp với xạ trị (dùng hoặc ≤ 7 ngày): Có nhiều phương pháp điều trị tùy thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm liều gemcitabin, tần suất sử dụng, gemcitabine, liều tia, kỹ thuật xạ trị, mô đích và thể tích mô đích, nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy Gemcitabin làm tăng độ nhạy cảm với bức xạ.

Trong một thử nghiệm duy nhất, khi sử dụng gemcitabin với liều 1000 mg/m2 trong cùng 6 tuần liên tục với điều trị vùng ngực cho bệnh nhân không mắc bệnh ung thư phổi - Bệnh nhân ung thư phổi tế bào có tế bào nhỏ, có độc tính rõ rệt dưới dạng viêm niêm mạc nặng, đe dọa tính mạng, đặc biệt là viêm thực quản và viêm phổi, nhất là ở những bệnh nhân có lượng phóng xạ lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy liều gemcitabine thấp hơn có thể được sử dụng với phương pháp chiếu tia để dự đoán độc tính, như trong nghiên cứu về tế bào không nhỏ pha II, sử dụng liều 66 gy làm liều tia ngực kết hợp với Gemcitabin (600 mg/m2, 4 lần) và Cisplatin (80 mg/m2, hai lần), tiến hành trong 6 tuần. Hiện nay vẫn chưa xác định được chế độ tối ưu cho tất cả các loại khối u sử dụng gemcitabin an toàn cùng với liều lượng tia xạ.

Khi không phối hợp (sử dụng> 7 ngày): Phân tích dữ liệu không cho thấy sự gia tăng độc tính khi sử dụng gemcitabin hơn 7 ngày trước hoặc sau khi chiếu tia. Dữ liệu cho thấy có thể bắt đầu sử dụng gemcitabin sau khi có tác dụng cấp tính của tia xạ hoặc ít nhất 1 tuần sau khi chiếu tia.

Các biến chứng do tia gây ra gặp ở mô đích (ví dụ: viêm thực quản, viêm đại tràng và viêm phổi) khi sử dụng monome và điều trị kết hợp với gemcitabine.

Các tương tác khác:

Không nên sử dụng vắc xin sốt vàng da và các vắc xin giảm độc tính khác do nguy cơ mắc các bệnh toàn thân, có thể gây tử vong, đặc biệt ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch.