Thuốc Lixiana 60mg Daiichi-sankyo ngăn ngừa đột quỵ và đông máu (2 vỉ x 14 viên)

Mã ATC: B01AF03.

Cơ chế hoạt động

Edoxaban ức chế cao, trực tiếp và phục hồi, serin protease nằm ở cuối con đường đông máu thông thường. Edoxaban ức chế yếu tố tự do và hoạt động protrombinase. Ức chế yếu tố ở xa trong chuỗi phản ứng đông máu làm giảm sự hình thành huyết khối, kéo dài thời gian tạo cục máu đông và giảm nguy cơ hình thành huyết khối.

Tác dụng dược lý

Edoxaban khởi phát tác dụng nhanh trong vòng 1-2 giờ tương ứng với nồng độ đỉnh của Edoxaban CMAX. Tác dụng dược lý được đo bằng xét nghiệm thử nghiệm chống kháng thuốc có thể dự đoán và tương quan với liều lượng và mức độ Edoxaban. Do có tác dụng ức chế cao nên Edoxaban còn kéo dài thời gian tạo cục máu đông trong các xét nghiệm như thời gian protrombin (PT) và thời gian hoạt động một phần của tromplastin (APTT). Những thay đổi được ghi nhận trong các xét nghiệm đông máu dự kiến ​​ở liều điều trị, tuy nhiên, những thay đổi này nhỏ, có mức độ dao động cao và không có lợi ích gì trong việc theo dõi tác dụng chống đông máu của EDOXABAN.

ảnh hưởng đến điểm đông máu khi chuyển từ Rivaroxaban, Dabigatran hoặc Apixaban sang Edoxaban

Trong các nghiên cứu dược lý lâm sàng, những người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng Rivaroxaban 20 mg một lần/ngày, dabigatran 150 mg 2 lần/ngày hoặc Apixaban 5 mg 2 lần/ngày, tiếp theo là liều duy nhất 80 mg Edoxaban vào ngày thứ 4. Các ảnh hưởng đến thời kỳ protrombin (PT) và các chỉ số sinh học đồng khác (như kháng -APTT ở xa) đã được xác định. Sau khi chuyển sang dùng Edoxaban vào ngày thứ 4, thời gian protrombin tương ứng với ngày thứ 3 dùng Rivaroxaban và Apixaban. Trong trường hợp dùng dabigatran, hoạt tính APTT cao hơn đã được ghi nhận sau khi sử dụng Edoxaban cùng với điều trị bằng Dabigatran trước đó so với điều trị bằng Edoxaban đơn độc. Điều này được coi là do tác dụng điều trị của Dabigatran nhưng không kéo dài thời gian chảy máu.

Dựa trên những dữ liệu này, khi chuyển từ các thuốc chống đông máu này sang Edoxaban, Edoxaban có thể bắt đầu được sử dụng vào lần tiếp theo của thuốc chống đông máu trước đó như đã định (xem liều lượng, phần sử dụng).

Hiệu quả và an toàn lâm sàng

Đột quỵ hệ thống và thuyên tắc mạch

Nghiên cứu lâm sàng Edoxaban trong điều trị rung nhĩ đã được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của hai mức độ Edoxaban so với Warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ do van tim và nguy cơ đột quỵ ở mức độ trung bình đến cao và tắc mạch cơ thể (Xem).

Trong nghiên cứu chính của Engage AF-Timi 48 (nghiên cứu trong nhóm sự kiện, giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, kép mù trên 21.105 bệnh nhân bị suy tim sung huyết, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75, tiểu đường, đột quỵ với điểm ChADS2 trung bình là 2,8, được chia ngẫu nhiên vào nhóm điều trị EDOXABAN 30 mg 1 lần/ngày, điều trị EDOXABANR Warfarin Bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị EDOXABAN được giảm nửa liều nếu có các yếu tố lâm sàng sau: Suy thận trung bình (CRCL 30 - 50 ml/phút), nhẹ cân (Tiêu chí đánh giá là sự kết hợp giữa đột quỵ và thuyên tắc cơ thể. Các tiêu chí đánh giá bổ sung bao gồm: đột quỵ kết hợp, thuyên tắc hệ thống và tử vong do tim mạch (CV); Biến chứng chính trên tim (MACE), kết hợp với nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong, tắc mạch cơ thể không gây tử vong và tử vong do bệnh tim mạch hoặc xuất huyết;

Nghiên cứu có thời gian điều trị Edoxaban trung bình với cả nhóm 60 mg và 30 mg là 2,5 năm. Thời gian theo dõi trung bình của cả hai nhóm Edoxaban 60 mg và 30 mg là 2,8 năm. Thời gian điều trị trung bình hàng năm cho mỗi bệnh nhân là 15.471 và 15.840 tương ứng với nhóm 60 mg và 30 mg; Thời gian theo dõi trung bình hàng năm trên mỗi bệnh nhân là 19,191 và 19,216 tương ứng với nhóm 60 mg và nhóm 30 mg.

Ở nhóm sử dụng warfarin, ttr trung bình (thời gian trong khoảng điều trị, Inr 2,0 đến 3,0) là 68,4%.

Phân tích chính về hiệu quả nhằm mục đích chỉ ra mức độ tương đương của Edoxa-Ban so với Warfarin trong cơn đột quỵ đầu tiên hoặc tắc mạch cơ thể xuất hiện trong cơn đột quỵ hoặc trong vòng 3 ngày sau liều cuối cùng trong khu phức hợp làm thay đổi xu hướng điều trị (mitt). Edoxaban 60 mg không thua kém Warfarin về tiêu chí đánh giá hiệu quả chính liên quan đến đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống (giới hạn trên của độ tin cậy 97,5% của HR nằm dưới biên độ không thấp hơn đó là 1,38).

Vui lòng xem thêm thông tin về thuốc ở phần hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo.

Mức độ an toàn ở bệnh nhân rung nhĩ không phải do nguyên nhân hở van tim trong nghiên cứu AF-TIMI 48

Cái giá chính để đánh giá sự an toàn là sự kiện chảy máu ồ ạt.

Ở nhóm dùng Edoxaban 60 mg, nguy cơ chảy máu ồ ạt và các loại chảy máu khác là đáng kể so với nhóm dùng warfarin (tương ứng 2,75% và 3,43% mỗi năm) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,80 (0,71; 0,91); P = 0,0009], Ich (tương đương 0,39% và 0,85% mỗi năm) [HR (phạm vi tin cậy 95%): 0,47 (0,34; 0,63); P

Ở nhóm điều trị Edoxaban EDOXABAN 60 mg, biến cố chảy máu dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong so với nhóm điều trị warfarin (0,21% và 0,38%) [HR (khoảng tin cậy 95%): 0,55 (0,36; 0,84); P = 0,0059 về tính ưu việt], chủ yếu là do giảm tỷ lệ tử vong do xuất huyết ICH [HR (phạm vi tin cậy 95 %): 0,58 (0,35; 0,95); P = 0,0312].

Trong phân tích theo nhóm, đối với bệnh nhân thuộc nhóm Edoxa-Ban 80 mg, phải giảm liều xuống 30 mg trong nghiên cứu AF-TIMI 48 do trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, suy thận trung bình hoặc sử dụng đồng thời với thuốc ức chế P-GP, 104 (3,05% mỗi năm) ở nhóm bệnh nhân sử dụng liều 30 mg và 166 (4,85%/năm) Xuất huyết ồ ạt [HR] (khoảng tin cậy 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

Trong nghiên cứu về Engage AF-Timi 48, đã có sự cải thiện đáng kể về kết quả lâm sàng rõ ràng (quy định đầu tiên, tắc mạch cơ thể, xuất huyết ồ ạt hoặc tử vong do mọi nguyên nhân; số lượng găng tay, thời gian nghiên cứu tổng thể) nghiêng về nhóm sử dụng Edoxaban, HR (phạm vi tin cậy 95%): 0,89 (0,83; 0,96); P = 0,0024 khi so sánh nhóm điều trị EDOXABAN 60 mg với Warfarin.

Vui lòng xem thêm thông tin về thuốc ở phần hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo.

Thuyên tắc tĩnh mạch sâu, điều trị tắc mạch phổi và phòng ngừa tắc mạch tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi (huyết khối tĩnh mạch)

Chương trình nghiên cứu lâm sàng Edoxaban trong điều trị tĩnh mạch sâu được thiết kế để chứng minh hiệu quả và độ an toàn của Edoxaban trong điều trị tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi, ngăn ngừa tái phát tĩnh mạch sâu và tắc nghẽn phổi.

Trong nghiên cứu chính của Hokusai-VTE, 8292 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị ban đầu bằng heparin (enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn), sau đó sử dụng Edoxaban 60 mg mỗi ngày một lần hoặc thuốc tham chiếu. Ở nhóm thuốc tham chiếu, điều trị bằng heparin ban đầu đồng thời với Warfarin, điều chỉnh mục tiêu INR từ 2,0 lên 3,0, sau đó dùng đơn trị liệu war-farin. Thời gian điều trị từ 3 tháng đến 12 tháng, được các nhà nghiên cứu theo dõi dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Hầu hết bệnh nhân được điều trị là người da trắng (69,6%) và người châu Á (21,0%), 3,8% là người da đen, 14,3% thuộc các chủng tộc khác.

Thời gian điều trị ít nhất là 3 tháng đối với 3718 (91,6%) bệnh nhân sử dụng Edoxa-Ban so với 3727 (91,4%) bệnh nhân sử dụng Warfarin; Ít nhất 6 tháng đối với 3495 (86,1%) bệnh nhân sử dụng Edoxaban so với 3491 (85,6%) bệnh nhân sử dụng warfarin; và 12 tháng cho 1643 (40,5%) bệnh nhân sử dụng Edoxaban so với 1659 (40,4%) bệnh nhân sử dụng Warfarin.

Tiêu chí đánh giá hiệu quả là sự tái phát các triệu chứng thuyền tĩnh mạch sâu, được định nghĩa là sự kết hợp giữa tái phát các triệu chứng của triệu chứng tắc mạch tĩnh mạch sâu của tắc mạch phổi không gây tử vong và tắc mạch phổi gây tử vong ở những bệnh nhân trong 12 tháng nghiên cứu. Tiêu chí đánh giá tác dụng phụ bao gồm kết quả lâm sàng là tĩnh mạch sâu và tử vong do mọi nguyên nhân.

Edoxaban 30 mg 1 lần/ngày được sử dụng cho bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố lâm sàng dưới đây: Suy thận trung bình (CRCl 30 - 50 ml/phút; thể trọng

Trong nghiên cứu Hokusai-VTE, Edoxaban tỏ ra không thua kém Warfarin về kết quả đánh giá hiệu quả chính, tái phát tĩnh mạch sâu, xuất hiện trên 130/4118 bệnh nhân (3,2%) ở nhóm dùng Edoxaban so với 146/4122 bệnh nhân (3,5%) ở nhóm Warfa-Rin [HR (95 %trusted range) P

Vui lòng xem thêm thông tin về thuốc ở phần hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo.

Dược động học

hấp thu

Edoxaban được hấp thu để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1-2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc là khoảng 62%. Thức ăn làm tăng nồng độ đỉnh ở các mức độ khác nhau nhưng ít ảnh hưởng đến tổng nồng độ của thuốc trong quá trình lưu thông. Edoxaban có được sử dụng hoặc không cùng với thực phẩm trong nghiên cứu của AF-Timi 48 và nghiên cứu của Hokusai-VTE. Edoxaban hòa tan kém ở pH từ 6 trở lên. Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế bơm proton không ảnh hưởng đến nồng độ Edoxaban trong tuần hoàn.

phân phối

Thuốc phân phối 2 pha. Thể tích phân phối trung bình là 107 (19,9) l (SD).

Thuốc on vitro gắn kết với protein huyết tương khoảng 55%. Không có biểu hiện lâm sàng liên quan đến sự tích lũy Edoxaban (tỷ lệ tích lũy 1,14) ở liều 1 lần/ngày.

Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 ngày.

Trao đổi chất sinh học

edgaban không biển là một dạng huyết tương chính. Edoxaban được chuyển hóa theo con đường thủy phân (thông qua chất trung gian carboxy acidase 1), được kết hợp hoặc oxy hóa bởi CYP3A4/5 (

Loại bỏ

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, độ thanh thải tổng thể ước tính là 22 (± 3) l/giờ; 50% độ thanh thải của thận (11 l/giờ). Độ thanh thải qua thận ước tính khoảng 35% liều dùng. Độ thanh thải còn lại bao gồm chuyển hóa và bài tiết qua mật/ruột non. Thời gian thải bỏ thuốc uống là 10-14 giờ.

tuyến tính/phi tuyến tính

Edoxaban cho thấy tỷ lệ dược động học xấp xỉ tỷ lệ liều trong khoảng liều từ 15 mg đến 60 mg trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Dân số đặc biệt

Người già

Sau khi tính đến chức năng thận và trọng lượng cơ thể, ảnh hưởng của tuổi tác không có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của Edoxaban trong phân tích dược động học của tổ hợp nghiên cứu lâm sàng trọng điểm giai đoạn 3 ở bệnh nhân rung nhĩ do nguyên nhân van tim (Engage AF-TIMI 48).

Giới tính

Sau khi tính đến trọng lượng cơ thể, giới tính không ảnh hưởng đến ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của Edoxaban khi phân tích phức hợp dược động học của nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 ở bệnh nhân rung nhĩ không có van tim (Engage AF-TIMI 48).

Cuộc đua

Trong phân tích dược động học của nghiên cứu AF-TIMI 48, nồng độ đỉnh và tổng nồng độ của thuốc trong huyết tương ở bệnh nhân Châu Á và bệnh nhân không phải Châu Á là tương tự nhau.

suy thận

Diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl > 50 - 80 ml/phút), trung bình (CrCl 30 - 50 ml/phút) và nặng (CrCl

Có mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ Edoxaban trong huyết tương và tác dụng kháng yếu tố từ xa không liên quan đến chức năng thận.

Bệnh ép ESRD phải tách phúc mạc với tổng nồng độ thuốc trong tuần hoàn cao hơn người khỏe mạnh trên 93%.

Mô hình dược động học dân số cho thấy nồng độ thuốc ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl 15 - 29 ml/phút) gấp đôi ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Hoạt động của động vật xa dần theo mức độ thanh thải CrCL

Vui lòng xem thêm thông tin về thuốc ở phần hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo.

lọc máu

Lọc máu trong 4 giờ làm giảm 9% tổng nồng độ Edoxaban trong tuần hoàn.

Suy giảm chức năng gan

Dược động học và dược động học của thuốc ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình với nhóm đối chứng khỏe mạnh. Edoxaban chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (xem phần liều lượng, cách sử dụng).

Trọng lượng cơ thể

Trong phân tích dược động học của nghiên cứu Engage AF-TIMI 48 ở bệnh nhân có tâm nhĩ, không có van tim, CMAX và AUC ở bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình thấp (55 kg) tăng 40% và 13% so với bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trung bình cao (84 kg). Trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 (cả trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân do van tim và tắc tĩnh mạch), bệnh nhân có cân nặng ≤ 60 kg, giảm 50% liều Edoxaban để có tác dụng tương tự và ít chảy máu hơn Warfarin.

Tương quan dược động học/dược động học trên thiết bị di động

PT, INR, APTT và khả năng kháng các yếu tố từ xa có mối tương quan tuyến tính với nồng độ Edoxaban.

Chảy máu âm đạo thường gặp ở phụ nữ dưới 50 tuổi, hiếm gặp ở phụ nữ trên 50 tuổi.

Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn

Thiếu máu xuất huyết

Do cơ chế tác dụng dược lý, việc sử dụng Lixiana có thể làm tăng nguy cơ chảy máu không rõ nguyên nhân hoặc chảy máu từ bất kỳ mô hoặc cơ quan nào dẫn đến thiếu máu sau xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nghiêm trọng (bao gồm cả tử vong) khác nhau tùy thuộc vào vị trí và mức độ chảy máu và/hoặc thiếu máu.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu bộ phận sinh dục) và thiếu máu thường xảy ra hơn khi điều trị lâu dài bằng Edoxaban so với các thuốc kháng vitamin K, do đó, ngoài việc theo dõi lâm sàng, nên thực hiện xét nghiệm Haemoglobin/Haematocrit để xác định tình trạng chảy máu không rõ nguyên nhân. Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên ở một số bệnh nhân như bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nặng không kiểm soát được và/hoặc đang được điều trị đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến đông máu. Chu kỳ kinh nguyệt có thể nhiều hơn và/hoặc kéo dài hơn.

Có thể xảy ra các biến chứng xuất huyết như mệt mỏi, xanh xao, chóng mặt, nhức đầu hoặc sưng tấy không rõ nguyên nhân, khó thở và sốc không rõ nguyên nhân.

Các biến chứng thứ phát của mất máu nghiêm trọng được gọi là hội chứng và suy thận do mất tưới máu đã được ghi nhận với Lixiana. Vì vậy, tình trạng xuất huyết nên được xem xét khi đánh giá bệnh nhân đang dùng bất kỳ loại thuốc chống đông máu nào.

Hướng dẫn cách xử lý ADR:

Thông báo cho thầy thuốc những tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.

Thuốc cảm ứng P-GP

Sử dụng đồng thời Edoxaban với Rifampicin gây cảm ứng P-GP làm giảm diện tích dưới đường cong trung bình của Edoxaban và rút ngắn thời gian bán, có thể dẫn đến giảm tác dụng dược lý của thuốc. Việc sử dụng đồng thời Edoxa-Ban với các thuốc cảm ứng P-GP khác (như Phenytoin, Carbamazepin, Pheno-Barbital hoặc St. Johns Wort) có thể dẫn đến giảm nồng độ edoxaban trong huyết tương. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cảm ứng Edoxaban và P-GP.

Chất nền của P-GP

Digoxin: Edoxaban 60 mg 1 lần/ngày từ 1 đến 14 Sử dụng đồng thời với liều Digoxin 0,25 mg 2 lần/ngày (8 và 9) và 0,25 mg 1 lần/ngày (10 đến 14) làm tăng cmax của Edoxaban 17%, tác động không đáng kể đến diện tích dưới đường cong hoặc mức độ thanh thải của thận ở trạng thái ổn định. Ảnh hưởng của EDOXABAN lên dược động học của Digoxin cũng đã được nghiên cứu, CMAX của Digoxin tăng khoảng 28% và AUC tăng khoảng 7%.

Điều này dường như không có ảnh hưởng lâm sàng. Không cần thay đổi liều khi sử dụng Lixiana với Digoxin.

thuốc chống đông máu, thuốc chống tiểu cầu, NSAID và thuốc chống đông máu SSRI/SSRI/SNRRSS: chống chỉ định sử dụng Edoxaban với các thuốc chống đông máu khác do tăng nguy cơ chảy máu.

Acetylsalicylic acid (ASA): dùng đồng thời ASA (100 mg hoặc 325 mg) và Edoxaban làm tăng thời gian chảy máu so với khi chỉ dùng các thuốc này. Sử dụng đồng thời ASA liều cao (325 mg) làm tăng CMAX và AUC của Edoxaban ở trạng thái ổn định lần lượt là 35% và 32%. Không nên sử dụng đồng thời ASA liều cao (325 mg) với Edoxaban. Chỉ sử dụng đồng thời với liều cao trên 100 mg ASA khi có sự theo dõi y tế.

Trong các nghiên cứu lâm sàng đồng thời (liều thấp ≤ 100 mg/ngày), các thuốc chống tiểu cầu khác và thienopyridine được phép sử dụng, dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu ồ ạt so với sử dụng đồng thời, mặc dù mức độ gặp phải tương tự ở nhóm sử dụng Edoxaban và Warfarin. Dùng đồng thời ở liều thấp ASA (

Edoxaban có thể được sử dụng với liều thấp ASA (

Ức chế thu thập tiểu cầu: Trong nghiên cứu AF-Timi 48, sử dụng đồng thời solicitin (như clopidogrel), được cho là dẫn đến tăng chảy máu trên lâm sàng mặc dù nguy cơ chảy máu của Edoxaban thấp hơn Warfarin.

Kinh nghiệm sử dụng Edoxaban với phương pháp điều trị kép chống tiểu cầu hoặc với thuốc hạn chế chất xơ.

NSAIDS: Dùng đồng thời Naproxen và Edoxaban làm tăng thời gian chảy máu so với các thuốc này. Naproxen không ảnh hưởng đến CMAX và AUC của Edoxaban. Trong các nghiên cứu lâm sàng, sử dụng đồng thời với các thuốc NSAID làm tăng chảy máu trên lâm sàng. Không khuyến cáo sử dụng lâu dài thuốc NSAID với Edoxaban.

SSRI/SNRLS: Tương tự như các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân có thể tăng nguy cơ chảy máu khi sử dụng đồng thời với SSRI hoặc SNRIS do tiểu cầu.

Tác dụng của Edoxaban đối với các thuốc khác

Edoxaban tăng CMAX khi dùng đồng thời với 28%Digoxin; Tuy nhiên, diện tích dưới đường cong không bị ảnh hưởng. Edoxaban không ảnh hưởng đến CMAX và AUC của Quinidin.

Edoxaban làm giảm CMAX và AUC khi sử dụng đồng thời với Verapamil, lần lượt là 14% và 16%.

Điều này được coi là không có ý nghĩa lâm sàng. Trong nghiên cứu của Engage AF-Timi 48 trên bệnh nhân rung nhĩ không do nguyên nhân van tim, hiệu quả và độ an toàn đạt được tương tự trên bệnh nhân có sử dụng hay không sử dụng Amiodaron.