Noklot 75mg Zydus ngăn ngừa xơ vữa động mạch (3 vỉ x 10 viên)

Ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ, có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu, không phù hợp để điều trị bằng thuốc đối kháng vitamin K (VKA) và những người có nguy cơ chảy máu thấp, clopidogrel được chỉ định kết hợp với ASA để ngăn ngừa huyết khối và tắc nghẽn do huyết khối, bao gồm cả đột quỵ.

Dược lý học

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế tiểu cầu, trừ Heparin.

Mã ATC: b01ac04.

Cơ chế hoạt động

Clopidogrel là tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của thuốc là chất ức chế hỗ trợ tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi enzym CYP450 để tạo thành chất chuyển hóa có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Các chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết của adenosin diphosphate (ADP) và thụ thể P2Y12 của tiểu cầu, sau đó kích hoạt phức hợp Glycoprotein GPIIB/IIIA thông qua các chất trung gian ADP, ức chế sự kết tập tiểu cầu. Do sự gắn kết không thể đảo ngược, các tiểu cầu bị lộ ra sẽ bị ảnh hưởng đến phần còn lại của vòng đời (khoảng 7-10 ngày) và quá trình phục hồi bình thường của tiểu cầu diễn ra với tốc độ phù hợp với quá trình sản xuất tiểu cầu. Sự ức chế tiểu cầu do các phương tiện khác không phải là ADP cũng bị ức chế do khóa hoạt hóa tiểu cầu do ADP giải phóng.

Do các chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi enzyme CYP450, một số chất đa hình hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải tất cả bệnh nhân đều có khả năng ức chế tiểu cầu đầy đủ.

Tác dụng dược lý

Liều hàng ngày 75 mg mỗi ngày tạo ra sự ức chế đáng kể việc thu thập tiểu cầu do ADP ngay từ ngày đầu tiên; Sự ức chế này tăng lên và đạt đến trạng thái ổn định trong khoảng thời gian từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7. Ở trạng thái ổn định, nồng độ ức chế trung bình được ghi nhận ở liều 75 mg mỗi ngày trong khoảng từ 40% đến 60%. Thời gian thu thập tiểu cầu và chảy máu dần dần trở lại cơ bản, thường là trong vòng 5 ngày sau khi điều trị.

Dược động học

hấp thu

Sau liều đơn và liều 75 mg mỗi ngày, Clopidogrel được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh của Clopidogrel không đổi (khoảng 2,2-2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi sử dụng. Sự hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự đào thải qua nước tiểu của các chất chuyển hóa của clopidogrel.

phân phối

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn (không có hoạt tính) có thể được đảo ngược bằng potein huyết tương trong ống nghiệm (lần lượt là 98% và 94%). Sự gắn kết không bão hòa trên phạm vi rộng trong ống nghiệm.

chuyển đổi

Clopidogrel được chuyển hóa mạnh ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa dựa trên hai con đường chuyển hóa chính: một qua trung gian esterase và dẫn đến thủy phân thành dẫn xuất axit cacboxylic (85% chất chuyển hóa trong tuần hoàn) và qua chất trung gian đa tế bào P450. Clopidogrel lần đầu tiên được chuyển đổi thành chuyển đổi 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa của chất trung gian sau đó là 2-oxo-clopidogrel, tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn xuất của clopidogrel. Các chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành chủ yếu bởi CYP2C19 với sự góp mặt của nhiều enzyme CYP khác, bao gồm CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4. Các chất chuyển hóa thiol có hoạt tính đã được phân lập in vitro, nhanh và không có khả năng đảo ngược thụ thể tiểu cầu, do đó ức chế kết tập tiểu cầu.

CMAX của chất chuyển hóa có hoạt tính, cao gấp đôi liều duy nhất 300 mg clopidogrel so với liều duy trì 75 mg sau 4 ngày. CMAX đạt được sau khoảng 30 đến 60 phút sử dụng.

Loại bỏ

Sau khi một liều Clopidogrel được đánh dấu 4C ở phía Nam, khoảng 50% được thải trừ qua nước tiểu và khoảng 46% qua phân trong vòng 120 giờ sau khi uống thuốc. Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, Clopidogrel có thời gian tác dụng khoảng 6 giờ. Thời gian bán của chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và sử dụng nhiều lần.

Thận trọng khi sử dụng

cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh trong các trường hợp sau:

chảy máu và rối loạn máu

Do nguy cơ chảy máu và tác dụng không mong muốn trên huyết học, xác định số lượng tế bào máu và/hoặc các xét nghiệm thích hợp khác nên cần cân nhắc kịp thời khi có triệu chứng lâm sàng gợi ý tăng chảy máu trong quá trình điều trị. Giống như các thuốc chống tiểu cầu khác, sử dụng thận trọng Clopidogrel ở bệnh nhân có thể có nguy cơ chảy máu nhiều hơn do chấn thương, phẫu thuật hoặc các bệnh khác và ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASA, Heparin, thuốc ức chế Glycoprotein IIB/IIIA hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm thuốc ức chế COX-2 hoặc SSRRRO (SSRIS), SSRIS. Các loại thuốc khác có liên quan đến nguy cơ chảy máu như pentoxyfyllin. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận bất kỳ dấu hiệu chảy máu nào kể cả chảy máu kín, đặc biệt là trong những tuần đầu điều trị và/hoặc sau phẫu thuật hoặc phẫu thuật tim xâm lấn. Không nên sử dụng đồng thời clopidogrel với thuốc chống đông máu đường uống vì nó có thể làm tăng mức độ nghiêm trọng của chảy máu.

Nếu bệnh nhân cần phẫu thuật và tình trạng kháng tiểu cầu tạm thời không phù hợp thì nên ngừng Clopidogrel 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ hoặc nha sĩ rằng họ đang sử dụng clopidogrel trước khi lên kế hoạch phẫu thuật và trước khi sử dụng bất kỳ loại thuốc mới nào. Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu và nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị tổn thương có xu hướng chảy máu (đặc biệt là ở dạ dày và mắt nội nhãn).

Bệnh nhân cần được thông báo rằng thời gian chảy máu có thể kéo dài hơn bình thường khi sử dụng clopidogrel (đơn lẻ hoặc kết hợp với ASA), và nên báo cáo bất kỳ trường hợp chảy máu bất thường nào (địa điểm hoặc thời gian) cho bác sĩ.

Đối tượng giảm tiểu cầu (TTP)

Giảm tiểu cầu trong máu (TTP) đã được báo cáo rất hiếm sau khi sử dụng clopidogrel, đôi khi sau một thời gian ngắn tiếp xúc. Đặc trưng bởi tình trạng giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết, bệnh mao mạch liên quan đến các dấu hiệu rối loạn thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. TTP là một tình trạng nguy hiểm cần được điều trị kịp thời bao gồm cả việc tách huyết tương.

Máu tụ khó

Máu tụ không cứng đã được báo cáo sau khi sử dụng clopidogrel. Trong trường hợp phần mở rộng của Thromboplastin đã tiếp xúc với phần bị cô lập hoặc không có chảy máu thì khó có thể coi là xuất huyết. Những bệnh nhân được chẩn đoán khó đông máu nên được bác sĩ chuyên khoa đánh giá và điều trị và nên ngừng dùng clopidogrel.

Đột quỵ do thiếu máu cục bộ gần đây

Từ dữ liệu chưa đủ, không nên sử dụng Clopidogrel trong 7 ngày đầu sau đột quỵ do thiếu máu cấp tính.

cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Dược di truyền: Ở những bệnh nhân chuyển hóa kém CYP2C19, Clopidogrel ở liều khuyến cáo sẽ tạo thành một chất chuyển hóa có hoạt tính nhỏ và nhỏ trên chức năng tiểu cầu. Hiện có các xét nghiệm để xác định loại gen CYP2C19 ở bệnh nhân.

Do Clopidogrel được CYP2C19 chuyển hóa thành một phần hoạt chất nên việc sử dụng thuốc ức chế enzym này được cho là dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hóa clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Để phòng ngừa, không nên sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh hoặc trung bình CYP2C19.

CYP2C8

Thận trọng ở bệnh nhân điều trị đồng thời clopidogrel và thuốc là CYP2C8.

Phản ứng chéo trong nhóm thienopyridin

Nên đánh giá vòng ở bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với Thiênopyridin (như Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) do có báo cáo về phản ứng chéo ở nhóm Thiênopyridin. Thiênopyridine có thể gây ra các phản ứng dị ứng từ nặng đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc các phản ứng về huyết học như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Bệnh nhân đã xuất hiện phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng huyết học trước đó với Thiênopyricin, điều này có thể làm tăng nguy cơ phát triển các phản ứng tương tự hoặc phản ứng khác với các Thiênopyricin khác. Khuyến cáo theo dõi các dấu hiệu phản ứng quá mẫn ở bệnh nhân đã biết dị ứng với Thiênopyrin.

suy thận

Kinh nghiệm điều trị clopidogrel còn hạn chế ở bệnh nhân suy thận. Vì vậy Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

suy gan

Kinh nghiệm còn hạn chế ở những bệnh nhân mức độ trung bình mắc bệnh gan có thể bị chảy máu nội tạng. Do đó, clopidogrel nên được sử dụng cẩn thận ở nhóm đối tượng này.

tá dược

Thuốc này có chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề về di truyền hiếm gặp là không dung nạp galactose, thiếu lactase hoặc glucose-galactose không nên sử dụng.

Tác dụng của thuốc đối với việc lái xe và vận hành máy móc

Clopidogrel không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai

Do thiếu dữ liệu lâm sàng về phơi nhiễm Clopidogrel trong thời kỳ mang thai, nên không nên sử dụng clopidogrel trong thời kỳ mang thai như một biện pháp phòng ngừa.

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác dụng trực tiếp hoặc gián tiếp trong quá trình mang thai, sự phát triển của phôi/thai nhi, sinh sản hoặc phát triển sau sinh.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú

khả năng sinh sản

Clopidogrel không làm thay đổi khả năng sinh sản trong các nghiên cứu trên động vật.

Tương tác thuốc

Thuốc liên quan đến nguy cơ chảy máu: Có sự gia tăng nguy cơ chảy máu do tác dụng phụ tiềm ẩn. Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc liên quan đến nguy cơ chảy máu.

Thuốc chống đông máu đường uống: Không nên sử dụng đồng thời clopidogrel với thuốc chống đông máu đường uống vì nó có thể làm tăng mức độ nghiêm trọng của chảy máu. Mặc dù việc sử dụng Clopidogrel 75 mg/ngày không làm thay đổi dược động học của s-warfarin hoặc tỷ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) ở bệnh nhân sử dụng warfarin trong thời gian dài, nhưng việc sử dụng đồng thời clopidogrel với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu do tác dụng độc lập trên cầm máu. Thuốc ức chế Glycoprotein IIB/IIIA: Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời với thuốc ức chế Glycoprotein IIB/IIIA. Acetylsalicylic acid (ASA): Asa không làm thay đổi sự ức chế clopidogrel thu thập tiểu cầu do ADP gây ra, nhưng clopidogrel làm tăng ảnh hưởng của Asa lên sự thu thập tiểu cầu do collagen gây ra. Tuy nhiên, sử dụng đồng thời 500 mg ASA 2 lần/ngày trong 1 ngày không làm tăng đáng kể thời gian chảy máu do clopidogrel gây ra. Có khả năng xảy ra tương tác dược lý giữa clopidogrel và acid acetylsalicylic, dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, hãy cẩn thận khi sử dụng đồng thời. Tuy nhiên, Clopidogrel và ASA đã được sử dụng cùng nhau tới 1 năm.

Heparin: Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên các đối tượng khỏe mạnh, clopidogrel không làm thay đổi liều lượng của heparin hoặc làm thay đổi tác dụng của heparin đối với quá trình đông máu. Sử dụng đồng thời heparin không ảnh hưởng đến việc ức chế thu thập tiểu cầu heparin. Có thể xảy ra tương tác dược lý giữa clopidogrel và heparin, dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, hãy cẩn thận khi sử dụng đồng thời.

Thuốc hòa tan trong máu: Sự an toàn khi sử dụng đồng thời clopidogrel, thuốc tiêu huyết khối cụ thể như fibrin hoặc không phải fibrin và heparin đã được đánh giá ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính. Tỷ lệ chảy máu lâm sàng tương tự như tỷ lệ được chấp nhận khi sử dụng thuốc tan huyết khối và heparin cùng với ASA.

NSAID: Trong một nghiên cứu được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời clopidogrel và Naproxen làm tăng lượng máu mất qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu tương tác với các thuốc NSAID khác nên nguy cơ xuất huyết tiêu hóa xảy ra với tất cả các NSAID. Vì vậy, các NSAID bao gồm thuốc ức chế Cox-2 và Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng.

SSRI: Vì SSRI ảnh hưởng đến hoạt hóa tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời SSRI với Clopidogrel.

Các phác đồ kết hợp khác: Do Clopidogrel được CYP2C19 chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần nên việc sử dụng các chất ức chế hoạt động của enzyme này được cho là dẫn đến giảm nồng độ các chất chuyển hóa clopidogreled. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này vẫn chưa được biết. Là biện pháp ngăn chặn việc sử dụng các chất ức chế mạnh hoặc trung bình CYP2C19.

Các chất ức chế mạnh hoặc trung bình CYP2C19 bao gồm như omeprazol và ecomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine và efavirenz.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI): Omeprazol 80 mg ngày 1 lần được dùng cùng lúc với clopidogrel hoặc trong vòng 12 giờ giữa 2 thuốc làm giảm nồng độ chất chuyển hóa với 45% hoạt chất (liều nạp) và 40% (liều duy trì). Sự giảm này có liên quan đến việc giảm khả năng ức chế kết tập tiểu cầu 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì). Esomeprazol được cho là có tương tác tương tự với clopidogrel.

Dữ liệu thống nhất về ý nghĩa lâm sàng của tương tác dược lý (PK)/Dược phẩm (PD) về mặt biến cố tim mạch đã được báo cáo từ cả hồ sơ và nghiên cứu lâm sàng. Để phòng ngừa, không nên sử dụng đồng thời với omeprazol hoặc esomeprazol.

Pantoprazol và Lanzoprazol ít làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính hơn.

Nồng độ chất chuyển hóa trong huyết tương giảm 20% (liều nạp) và 14% (liều duy trì) khi điều trị đồng thời với pantoprazol 80 mg mỗi ngày một lần. Điều này liên quan đến việc giảm sự ức chế tiểu cầu trung bình lần lượt khoảng 15% và 11%. Những kết quả này chỉ ra rằng clopidogrel có thể được sử dụng với pantoprazol. Không có bằng chứng nào cho thấy các thuốc khác làm giảm axit dạ dày như thuốc kháng H2 hay thuốc kháng axit ảnh hưởng đến hoạt động tiểu cầu của clopidogrel.

Các thuốc khác: Một số nghiên cứu lâm sàng khác được tiến hành với clopidogrel và các thuốc khác dùng để đánh giá khả năng tương tác dược động học và dược động học. Không có tương tác dược lý có ý nghĩa lâm sàng nào được ghi nhận khi clopidogrel được sử dụng đồng thời với Atenolol, Nifedipin hoặc cả Atenolol và Nifedipin. Ngoài ra, tác dụng dược lý của Clopidogrel không bị ảnh hưởng đáng kể khi sử dụng đồng thời phenobarbital hoặc estrogen.

Dược động học digodic của Digoxin hoặc theophyllin không bị thay đổi khi sử dụng đồng thời clopidogrel. Thuốc kháng axit không làm thay đổi mức độ hấp thu clopidogrel.

Dữ liệu từ nghiên cứu của Caprie cho thấy Phenytoin và Tobutamid được chuyển hóa bởi CYP2C9 và có thể được sử dụng đồng thời với Clopidogrel.

Thuốc là CYP2C8: Clopidogrel đã được chứng minh là làm tăng sự tiếp xúc của Repaglinid ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Các nghiên cứu in vitro cho thấy sự gia tăng nồng độ của Repaglinid là do sự ức chế CYP2C8 do chuyển hóa glucuronide của Clopidogrel. Do nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời clopidogrel và các thuốc được đào thải chủ yếu qua chuyển hóa CYP2C8 (như Repaglinid, paclitaxel).

điều cấm kỵ

Do chưa có nghiên cứu về mối tương quan của thuốc nên không trộn thuốc này với thuốc khác.