Az Osimertinib 80 mg Astrazeneca kis sejtek nélkül kezeli a tüdőrákot (1 buborékcsomagolás x 10 tabletta)

Az osimertinib egy tirozin-kináz inhibitor (TKI). Ez az epidermális növekedési faktor receptorok (EGFRS) kedvezőtlen inhibitora, érzékeny mutációkkal (EGFRM) és T790M mutációkkal, amelyek ellenállnak a TKI-vel szemben.

Gyógyszerészeti hatás

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az osimertinib rendkívül hatékonyan gátolja az EGFR receptort a T790M mutációt és klinikailag érzékeny eGFRM-et tartalmazó nem kissejtes rákos sejtek kezelési lépéseivel (a foszfor-EGFR teszt egyértelműen 6 Nm és 54 Nm között mutatja az ICSOS-t). Ez a sejtnövekedés gátlásához vezet, miközben azt mutatja, hogy nincs jelentős hatása a nem mutáns sejtek EGFR-ére (vad típusú sejtvonalak) (a foszfor-EGFR teszt azt mutatja, hogy az ICSOS egyértelműen 480 Nm és 1,8 Um között van).

Az Osimertinib szájon át történő in vivo alkalmazása esetén a daganat zsugorodik mind az idegen, mind a genetikailag módosított tüdődaganatokban, kissejtes tüdőráksejtekkel, EGFRM és T790M mutációkkal.

Dinamikus farmakokinetika

Az osimertinib farmakokinetikai paraméterei egészségesek, LClung betegek és kis sejtes daganatos betegek. A kutatási populációban végzett farmakokinetikai elemzés alapján az osimertinib látszólagos plazma-clearance-e 14,2 l/óra, a látszólagos megoszlási integrál 997 l, az utolsó fázis értékesítési ideje pedig körülbelül 48 óra. Az AUC és CMAX 20-ról 240 mg-ra növeli az arányt a dózisszinteknél.

Az Osimertinib napi egyszeri alkalmazása esetén az osimertinib mennyisége körülbelül 3-szorosára nő, és a 15 napos gyógyszeres kezelés után elért állandó érintkezési szint mellett. Státuszban a gyógyszerek koncentrációja a keringő plazmában körülbelül 24 órás gyógyszeres kezelés alatt tipikusan 1,6-szeres szintet tart fenn.

felszívódás

Az orális tagrisso alkalmazása után az osimertinib csúcskoncentrációja a plazmában a medián TMAX (Min-Max) periódusban 6 óra (3-24 óra) alatt érhető el, és egyes betegeknél néhány csúcsot az első 24 órában rögzítettek.

A tagrisso abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A 80 mg-os dózisú betegeken végzett klinikai farmakokinin-vizsgálat alapján az étel nem változtatja meg az osimertinib biohasznosulását klinikai jelentőségű szintre. (Az AUC 6%-kal nőtt (90% CI -5, 19), a CMAX pedig 7%-kal csökkent (90% CI -19, 6)). Egészséges önkénteseknél 1 80 mg-os tablettát alkalmazva a gyomor pH-ja az omeprazol 5 napos alkalmazása miatt megemelkedett, az osimertinib koncentrációja és érintkezési ideje nem változott (az AUC és a CMAX 7%-kal, illetve 2%-kal nőtt, 90%-os CI mellett az expozíciós arány 80-125% között volt).

terjesztés

A medián eloszlási térfogatot az osimertinib 997 literes Hang Dinh (VSS/F) állapotú kutatási populációjára becsülték, ami azt mutatja, hogy a gyógyszer széles körben eloszlik a szövetekben. A fehérjekohéziót a plazmában nem mérik, mert az instabil, de az osimertinib fizikai és kémiai tulajdonságai alapján a plazmafehérjékkel való kohézió valószínűleg nagyon magas. Az osimertinib egyenértékűnek bizonyult egerekben és emberekben a plazmafehérjékkel, az emberi szérum albuminjával és a patkányokkal és a májsejtekkel.

Biológiai változás

In vitro kutatások azt mutatják, hogy az osimertinib főként a CYP3A4 és a CYP3A5 által metabolizálódik. A CYP3A4-en keresztüli metabolikus folyamat lehet segédtranszformáció. Az alternatív transzformáció létezhet, de nem írták le teljesen.

Vitro kémcsövekben végzett vizsgálatok alapján 2 farmakológiai metabolitot (AZ7550 és AZ5104) határoztak meg a plazmában a preklinikai kutatások során, illetve emberekben orális osimertinib adag után; Az AZ7550 hasonló gyógyászati ​​erőt mutat, mint a Tagrisso, míg az AZ5104 erősebb EGFR hatékonyságot mutat mutáns és nem mutáns (Type Wide) esetén is. Mindkét metabolit lassan jelenik meg a plazmában a beteg Tagrisso után, az AZ7550 és AZ5104 metabolitok átlagos TMAX (Min-Max) értéke 24 óra (4-72 óra) és 24 óra (6-72 óra).

A humán plazmában az osimertinib a plazmafehérjékkel egyenértékű legtöbb kohéziós radioaktív anyaggal 0,8%-át teszi ki, 2 megoszló metabolitja pedig 0,08%-a és 0,07%-a. Mind az AZ5104, mind az AZ7550 átlagos geometriai expozíciója, az AUC alapján, az osimertinib érintkezésének körülbelül 10%-a stabil állapotban.

Az osimertinib fő metabolikus vonala az oxidáció és az alkilezés redukálása. Legalább 12 komponenst figyeltek meg a vizelet- és trágyamintákban, amelyek közül 5 komponens a dózis > 1%-át teszi ki, amelyekben az Osimertinib formátlan, az AZ5104 és az AZ7550, ami körülbelül 1,9; az adag 6,6 és 2,7%-a, míg a zárt ciszteinil termék (M21) és egy ismeretlen metabolit (M25) az adag 1,5%-át és 1,9%-át teszi ki.

In vitro vizsgálatok alapján az osimertinib a CYP 3A4/5 kompetitív inhibitora, de nem gátolja a CYP1A2, 2A21C, 2B, 2A6, 2C, 9, 2 2D6 és 2E1 klinikai koncentrációkban. In vitro vizsgálatok alapján az osimertinib nem UGT1A1 és UGT2B7 inhibitor a májhoz kapcsolódó Lam Sang koncentrációban. Az UGT1A1 gátlást okozhat a bélben, de klinikai hatása nem ismert.

Megszüntetés

Egyszeri 20 mg-os adag bevétele után a mintavételtől számított 84 nap elteltével a dózis 67,8%-a volt kimutatható a székletben (állandó formában 1,2%), míg a vizeletben a dózis 14,2%-a (állandó formában 0,8%). Az osimertinib konstans az eliminációs folyamat körülbelül 2%-át teszi ki, 0,8% a vizeletben és 1,2% a székletben.

Értesítse orvosát a gyógyszer alkalmazása során jelentkező nem kívánt hatásokról.

Gyógyszerkölcsönhatás

Farmakokinetikai interakció

az osimertinib növelheti a BCRP szubsztrát koncentrációját és érintkezési idejét.

A hatóanyagok növelhetik az osimertinib koncentrációját a plazmában

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az osimertinib főként a CYP3A4 és a CYP3A5 enzimeken keresztül metabolizálódik. Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban napi kétszeri 200 mg otrakonazollal (erős CYP3A4 inhibitorok) együtt alkalmazva nem volt jelentős klinikai hatása az osimertinibbel való koncentrációra és az érintkezés idejére (a görbe alatti terület (AUC) 24%-kal nőtt és a CMAX 20%-kal csökkent).

Ezért a CYP3A4 inhibitorok valószínűleg nem befolyásolják az osimertinib koncentrációját és érintkezési idejét. További katalitikus enzimeket nem azonosítottak.

A hatóanyagok csökkenthetik az osimertinib koncentrációját a plazmában

Egy betegeken végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban az osimertinib-koncentráció görbe alatti területe stabil stádiumban (egyensúlyi AUC) 78%-kal csökkent rifampicinnel (600 mg/nap 21 napig) együtt alkalmazva. Az AZ5104 metabolitok koncentrációjához és érintkezési idejéhez hasonlóan szintén 82%-kal (AUC-értékeknél) és 78%-kal (CMAX-értékeknél) csökkentek. Javasoljuk, hogy kerülje a Tagrisso egyidejű alkalmazását erős CYP3A hatású anyagokkal (pl. fenitoin, rifampicin és karbamazepin). A közepes CYP3A4-érintő anyagok (pl. Boszentán, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) szintén csökkenthetik az osimertinib koncentrációját és az expozíció idejét, ezért óvatosan kell őket használni, vagy lehetőség szerint kerülni kell a használatukat.

Nincs olyan szitaadat, amely javasolná a tagrisso adagjának módosítását. Ellenjavallt orbáncfűvel.

A gyomornedv-csökkentő gyógyszerek hatása az osimertinibre

Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban az omeprazol egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a klinikai osimertinib koncentrációját és érintkezési idejét. A gyomor pH-ját szabályozó szerek korlátozás nélkül használhatók a tagrissóval.