Osimertinib 80mg Astrazeneca รักษามะเร็งปอดโดยไม่มีเซลล์ขนาดเล็ก (1 ตุ่ม x 10 เม็ด)

โอซิเมอร์ตินิบคือสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKI) นี่เป็นตัวยับยั้งที่ไม่พึงประสงค์ของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFRS) ที่มีการกลายพันธุ์ที่ละเอียดอ่อน (EGFRM) และการต้านทานการกลายพันธุ์ T790M ต่อ TKI

ผลกระทบทางเภสัชกรรม

การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า Osimertinib มีตัวรับ EGFR ยับยั้งที่มีประสิทธิภาพสูง โดยมีขั้นตอนในการรักษาเซลล์มะเร็งที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์ของ T790M และ eGFRM ที่มีความไวทางคลินิก (การทดสอบฟอสฟอรัส-EGFR แสดง ICSOS อย่างชัดเจนตั้งแต่ 6 Nm ถึง 54Nm) สิ่งนี้นำไปสู่การยับยั้งการเติบโตของเซลล์ในขณะที่แสดงให้เห็นว่ามีผลกระทบที่มีนัยสำคัญเพียงเล็กน้อยต่อ EGFR ของเซลล์ที่ไม่กลายพันธุ์ (เซลล์ชนิดไวลด์) (การทดสอบฟอสฟอรัส-EGFR แสดงให้เห็นว่า ICSOS มีความชัดเจนตั้งแต่ 480 Nm ถึง 1.8 Um)

เมื่อใช้ Osimertinib ทางปาก ในร่างกาย เนื้องอกจะลดลงทั้งในเนื้องอกภายนอกและเนื้องอกดัดแปลงพันธุกรรมบนปอดที่มีเซลล์มะเร็งปอดเซลล์ขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFRM และ T790M

เภสัชจลนศาสตร์แบบไดนามิก

พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ Osimertinib ได้รับการกำหนดขึ้นในคนที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก (NSCLC) จากการวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในประชากรวิจัย การกวาดล้างพลาสมาที่ชัดเจนของ Osimertinib คือ 14.2 ลิตรต่อชั่วโมง ค่าอินทิกรัลการกระจายที่ชัดเจนคือ 997 ลิตร และเวลาขายในระยะสุดท้ายคือประมาณ 48 ชั่วโมง AUC และ CMAX จะเพิ่มสัดส่วนที่ขนาดยาที่ระดับขนาดยาจาก 20 เป็น 240 มก.

เมื่อใช้ Osimertinib เพิ่มขึ้นวันละครั้ง จะสะสมประมาณ 3 ครั้งโดยมีระดับการสัมผัสคงที่หลังจากใช้ยาเป็นเวลา 15 วัน ในสถานะหนึ่ง ความเข้มข้นของยาในพลาสมาไหลเวียนโลหิตจะรักษาระดับปกติไว้ที่ 1.6 เท่าในเวลาประมาณ 24 ชั่วโมงของการใช้ยา

การดูดซึม

หลังจากใช้ยาทากริสโซแบบรับประทาน ความเข้มข้นสูงสุดของโอซิเมอร์ตินิบในพลาสมาจะเกิดขึ้นที่ระยะเวลามัธยฐานของ TMAX (ต่ำสุด-สูงสุด) คือ 6 ชั่วโมง (3-24 ชั่วโมง) โดยมีจุดยอดเล็กน้อยที่บันทึกไว้ในช่วง 24 ชั่วโมงแรกในผู้ป่วยบางราย

ยังไม่ได้กำหนดการดูดซึมสัมบูรณ์ของ tagrisso จากการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิกกับผู้ป่วยในขนาด 80 มก. อาหารไม่เปลี่ยนการดูดซึมของโอซิเมอร์ตินิบไปสู่ระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก (AUC เพิ่มขึ้น 6% (90% CI -5, 19) และ CMAX ลดลง 7% (90% CI -19, 6)) ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีซึ่งใช้ 80 มก. 1 เม็ด ค่า pH ในกระเพาะอาหารเพิ่มขึ้นเนื่องจากการใช้โอเมปราโซลเป็นเวลา 5 วัน ความเข้มข้นและเวลาสัมผัสของโอซิเมอร์ตินิบไม่ได้รับผลกระทบ (AUC และ CMAX เพิ่มขึ้นตามลำดับ 7% และ 2%) โดยมี 90% CI ในแง่ของอัตราส่วนการสัมผัสภายใน 80-125%

การกระจาย

ปริมาณการกระจายค่ามัธยฐานประเมินจากประชากรวิจัยของ Osimertinib ในสถานะ Hang Dinh (VSS/F) ที่ 997 ลิตร ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายากระจายอย่างกว้างขวางในเนื้อเยื่อ การทำงานร่วมกันของโปรตีนไม่ได้วัดในพลาสมาเนื่องจากความไม่เสถียร แต่ตามคุณสมบัติทางกายภาพและเคมีของโอซิเมอร์ตินิบ การทำงานร่วมกันกับโปรตีนในพลาสมาอาจสูงมาก นอกจากนี้ โอซิเมอร์ตินิบยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเทียบเท่ากับพลาสมาโปรตีนในหนูและในมนุษย์ อัลบูมินของซีรั่มของมนุษย์ หนู และเซลล์ตับ

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

การวิจัยในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า Osimertinib ถูกเผาผลาญโดย CYP3A4 และ CYP3A5 เป็นหลัก กระบวนการเผาผลาญผ่าน CYP3A4 อาจเป็นการเปลี่ยนแปลงเสริม การเปลี่ยนแปลงทางเลือกสามารถมีอยู่ได้แต่ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน

จากการศึกษาในหลอดทดลองในหลอดทดลอง พบสารทางเภสัชวิทยา 2 ชนิด (AZ7550 และ AZ5104) ในภายหลังในพลาสมาในการวิจัยพรีคลินิกและในผู้คนหลังจากรับประทานยาโอซิเมอร์ตินิบในขนาดยา AZ7550 แสดงฤทธิ์ทางยาที่คล้ายคลึงกับ Tagrisso ในขณะที่ AZ5104 แสดงประสิทธิภาพที่ดีกว่าใน EGFR ทั้งในรูปแบบกลายพันธุ์และไม่กลายพันธุ์ (ชนิดกว้าง) สารทั้งสองจะปรากฏช้าๆ ภายในพลาสมาหลังจากผู้ป่วยทากริสโซ โดยมี TMAX เฉลี่ย (ต่ำสุด-สูงสุด) สำหรับสารเมตาโบไลต์ AZ7550 และ AZ5104 คือ 24 ชั่วโมง (4-72 ชั่วโมง) และ 24 ชั่วโมง (6-72 ชั่วโมง)

ในพลาสมาของมนุษย์ Osimertinib คิดเป็น 0.8% โดยที่ 2 สารที่กระจายตัวคือ 0.08% และ 0.07% ของจำนวนรังสีทั้งหมด โดยมีสารกัมมันตภาพรังสีที่เกาะติดกันมากที่สุดเทียบเท่ากับโปรตีนในพลาสมา การเปิดรับทางเรขาคณิตโดยเฉลี่ยของทั้ง AZ5104 และ AZ7550 ตาม AUC มีค่าประมาณ 10% ของการสัมผัสของโอซิเมอร์ตินิบเมื่ออยู่ในสภาวะคงที่

เส้นเมตาบอลิซึมหลักของโอซิเมอร์ตินิบคือออกซิเดชันและรีดิวซ์อัลคิเลชัน มีการสังเกตส่วนประกอบอย่างน้อย 12 รายการในตัวอย่างปัสสาวะและปุ๋ย โดยมีส่วนประกอบ 5 รายการคิดเป็น> 1% ของขนาดยาที่ Osimertinib ไม่มีรูปแบบ AZ5104 และ AZ7550 คิดเป็นประมาณ 1.9; 6.6 และ 2.7% ของขนาดยา ในขณะที่ผลิตภัณฑ์ซิสเทนิลแบบปิด (M21) และสารเมตาบอไลต์ที่ไม่รู้จัก (M25) มีสัดส่วน 1.5% และ 1.9% ของขนาดยา

จากการศึกษาในหลอดทดลอง Osimertinib เป็นตัวยับยั้งการแข่งขันของ CYP 3A4/5 แต่ไม่ยับยั้ง CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 และ 2E1 ที่ความเข้มข้นทางคลินิก จากการศึกษาในหลอดทดลอง พบว่าโอซิเมอร์ตินิบไม่ใช่สารยับยั้ง UGT1A1 และ UGT2B7 ที่ความเข้มข้นของลำสางที่เกี่ยวข้องกับตับ UGT1A1 สามารถทำให้เกิดการยับยั้งในลำไส้แต่ไม่ทราบผลกระทบทางคลินิก

การกำจัด

หลังจากรับประทานยาขนาด 20 มก. เพียงครั้งเดียว พบ 67.8% ของขนาดยาในอุจจาระ (1.2% ในรูปแบบคงที่) ในขณะที่ 14.2% ของขนาดยา (0.8% ในรูปแบบคงที่) พบในปัสสาวะหลังจาก 84 วัน นับจากวันที่เก็บตัวอย่าง ค่าคงที่ของ Osimertinib คิดเป็นประมาณ 2% ของกระบวนการกำจัด โดย 0.8% ในปัสสาวะ และ 1.2% ในอุจจาระ

แจ้งให้แพทย์ทราบถึงผลที่ไม่พึงประสงค์เมื่อใช้ยา

ปฏิกิริยาระหว่างยา

ปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์

โอซิเมอร์ตินิบอาจเพิ่มความเข้มข้นและเวลาสัมผัสของสารตั้งต้น BCRP

สารออกฤทธิ์สามารถเพิ่มความเข้มข้นของโอซิเมอร์ตินิบในพลาสมา

การศึกษานอกร่างกายแสดงให้เห็นว่า osimertinib ได้รับการเผาผลาญส่วนใหญ่ผ่านทาง CYP3A4 และ CYP3A5 ในการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิก เมื่อใช้ร่วมกับ otraconazole 200 มก. (สารยับยั้ง CYP3A4 ที่แข็งแกร่ง) x วันละสองครั้ง จะไม่มีผลทางคลินิกที่มีนัยสำคัญต่อความเข้มข้นและเวลาในการสัมผัสกับ osimertinib (พื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC) เพิ่มขึ้น 24% และ CMAX ลดลง 20%)

ดังนั้น สารยับยั้ง CYP3A4 อาจไม่ส่งผลต่อความเข้มข้นและเวลาสัมผัสของโอซิเมอร์ตินิบ ยังไม่มีการระบุเอนไซม์เร่งปฏิกิริยาเพิ่มเติม

สารออกฤทธิ์สามารถลดความเข้มข้นของโอซิเมอร์ตินิบในพลาสมา

ในการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิกในผู้ป่วย พื้นที่ความเข้มข้นของ Osimertinib ใต้เส้นโค้งที่ระยะคงที่ (AUC Steady State) ลดลง 78% เมื่อใช้ร่วมกับ rifampicin (600 มก./วัน เป็นเวลา 21 วัน) เช่นเดียวกับความเข้มข้นและเวลาในการสัมผัสกับสาร AZ5104 ก็ลดลง 82% (สำหรับค่า AUC) และ 78% (สำหรับค่า CMAX) ขอแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ Tagrisso พร้อมกับสารสัมผัส CYP3A ที่รุนแรง (เช่น Phenytoin, Rifampicin และ Carbamazepine) สารสัมผัส CYP3A4 ขนาดกลาง (เช่น Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) อาจลดความเข้มข้นและเวลาในการสัมผัสโอซิเมอร์ตินิบ และควรใช้อย่างระมัดระวังหรือหลีกเลี่ยงการใช้หากเป็นไปได้

ไม่มีข้อมูลตะแกรงแนะนำให้ปรับขนาดยาของทากริสโซ ห้ามใช้กับสาโทเซนต์จอห์น

ผลของยาที่ลดน้ำย่อยต่อโอซิเมอร์ตินิบ

ในการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิก การใช้ Omeprazole พร้อมกันไม่ได้เปลี่ยนความเข้มข้นและเวลาสัมผัสของโอซิเมอร์ตินิบทางคลินิก สารปรับค่า pH ในกระเพาะอาหารสามารถใช้กับ tagrisso ได้โดยไม่มีข้อจำกัดใดๆ