Osimertinib 80mg Astrazeneca điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (1 vỉ x 10 viên)

osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế bất lợi thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFRS) với đột biến nhạy cảm (EGFRM) và đột biến T790M kháng TKI.

Tác dụng dược lý

Các nghiên cứu in vitro cho thấy Osimertinib có tác dụng ức chế thụ thể EGFR hiệu quả cao với các bước điều trị tế bào ung thư không phải tế bào nhỏ mang đột biến T790M và eGFRM nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm Phosphorus-EGFR cho thấy rõ ICSOS từ 6 Nm đến 54Nm). Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy có ít tác động đáng kể đến EGFR của các tế bào không đột biến (Dòng tế bào loại hoang dã) (Thử nghiệm Phốt pho-EGFR cho thấy ICSOS rõ ràng là từ 480 Nm đến 1,8 Um).

Khi sử dụng Osimertinib bằng đường uống in vivo, khối u co lại ở cả khối u lạ và biến đổi gen trên phổi với các tế bào ung thư phổi tế bào nhỏ mang đột biến EGFRM và T790M.

Dược động học động

Các thông số dược động học của Osimertinib được thiết lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích dược động học ở đối tượng nghiên cứu, độ thanh thải biểu kiến ​​trong huyết tương của Osimertinib là 14,2 l/h, tích phân phân bố biểu kiến ​​là 997 L và thời gian bán ra ở pha cuối là khoảng 48 giờ. AUC và CMAX làm tăng tỷ lệ ở các mức liều từ 20 lên 240mg.

Khi dùng Osimertinib ngày 1 lần tăng dần, tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc liên tục đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái bình thường, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì ở mức điển hình là 1,6 lần trong khoảng 24 giờ dùng thuốc.

sự hấp thụ

Sau khi dùng tagrisso đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian TMAX trung vị (Min-Max) là 6 giờ (3-24 giờ), với một số đỉnh được ghi nhận trong 24 giờ đầu ở một số bệnh nhân.

Khả dụng sinh học tuyệt đối của tagrisso chưa được xác định. Dựa trên nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân dùng liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng của osimertinib đến mức có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và CMAX giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng 1 viên 80 mg, pH dạ dày đã tăng lên do sử dụng omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib không bị ảnh hưởng (AUC và CMAX tăng lần lượt là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ phơi nhiễm trong khoảng 80-125%.

phân phối

Thể tích phân bố trung bình được ước tính dựa trên quần thể nghiên cứu của Osimertinib ở trạng thái Hàng Đình (VSS/F) là 997 L cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Độ gắn kết protein không đo được trong huyết tương vì không ổn định, nhưng theo tính chất vật lý và hóa học của osimertinib, độ gắn kết với protein huyết tương có lẽ rất cao. Osimertinib cũng đã được chứng minh là tương đương với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin trong huyết thanh người và chuột và tế bào gan.

Thay đổi sinh học

Nghiên cứu in vitro cho thấy Osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Quá trình trao đổi chất thông qua CYP3A4 có thể là sự biến đổi phụ trợ. Sự biến đổi thay thế có thể tồn tại nhưng chưa được mô tả đầy đủ.

Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm Vitro, 2 chất chuyển hóa dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau khi uống một liều osimertinib; AZ7550 cho thấy dược tính tương tự như Tagrisso trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả đột biến và không đột biến (Type Wide). Cả hai chất chuyển hóa đều xuất hiện chậm trong huyết tương sau bệnh nhân Tagrisso, với TMAX (Min-Max) trung bình của chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ).

Trong huyết tương người, Osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% trong tổng lượng phóng xạ có độ kết dính cao nhất tương đương với protein huyết tương. Mức phơi nhiễm hình học trung bình của cả AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.

Đường chuyển hóa chính của osimertinib là quá trình oxy hóa và khử alkyl hóa. Ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong các mẫu nước tiểu và phân, trong đó có 5 thành phần chiếm >1% liều dùng trong đó Osimertinib dạng vô cơ là AZ5104 và AZ7550 chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cysteinyl kín (M21) và chất chuyển hóa không xác định (M25) chiếm 1,5% và 1,9% liều.

Dựa trên các nghiên cứu In vitro, Osimertinib là chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở nồng độ lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu In vitro, osimertinib không phải là chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ Lam Sang liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ức chế ở ruột nhưng tác động lâm sàng chưa rõ.

Loại bỏ

Sau khi dùng một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều dùng được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều (0,8% ở dạng không đổi) được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày lấy mẫu. Hằng số Osimertinib chiếm khoảng 2% quá trình đào thải với 0,8% qua nước tiểu và 1,2% qua phân.

Hãy thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.

Tương tác thuốc

Tương tác dược động học

osimertinib có thể làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của chất nền BCRP.

Hoạt chất có thể làm tăng nồng độ osimertinib trong huyết tương

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng osimertinib được chuyển hóa chủ yếu thông qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, khi dùng 200 mg otraconazol (chất ức chế CYP3A4 mạnh) x 2 lần/ngày không có tác dụng lâm sàng đáng kể đến nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và CMAX giảm 20%).

Do đó, chất ức chế CYP3A4 có thể không ảnh hưởng đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Không có enzyme xúc tác nào khác chưa được xác định.

Hoạt chất có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích dưới đường cong nồng độ Osimertinib ở giai đoạn ổn định (AUC Steady State) giảm 78% khi dùng chung với rifampicin (600 mg/ngày trong 21 ngày). Tương tự, nồng độ và thời gian tiếp xúc với chất chuyển hóa AZ5104 cũng giảm 82% (đối với giá trị AUC) và 78% (đối với giá trị CMAX). Nên tránh sử dụng Tagrisso đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh (E.G. Phenytoin, Rifampicin và Carbamazepine). Các chất tiếp xúc CYP3A4 trung bình (E.G. Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) cũng có thể làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib và nên sử dụng cẩn thận hoặc tránh sử dụng nếu có thể.

Không có dữ liệu sàng lọc nào để khuyến nghị điều chỉnh liều tagrisso. Chống chỉ định với St. John's Wort.

Tác dụng của thuốc làm giảm dịch vị trên osimertinib

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc sử dụng đồng thời Omeprazole không làm thay đổi nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib trên lâm sàng. Các chất điều chỉnh độ pH dạ dày có thể được sử dụng với tagrisso mà không có bất kỳ hạn chế nào.