Ravenell-62.5 Davipharm gyógyszer Tien Phat pulmonalis hipertónia kezelésére (4 buborékcsomagolás x 14 tabletta)

A boszentán az új ujj-/lábfekélyek számának csökkentésére is javallt merevségben és fekélyes ujj-/lábfekélyben szenvedő betegeknél.

Farmakológiai

Farmakológiai csoport: egyéb anti- ATC-kód: C02K x01

A boszentán egy kettős vezetésű rezervo, amely az endotelin A és B (ETA és ETB) receptorokhoz egyaránt affinitást mutat. A boszentán csökkenti a tüdőerek ellenállását, és az egész test a szívfrekvencia növekedéséhez vezet anélkül, hogy növelné a pulzusszámot. Az endothelin-1 idegtudomány (ET-1) az egyik erős érösszehúzó anyag, amely elősegítheti az érelmeszesedést, a sejtburjánzást, a hipertrófiát és a szív szerkezeti átalakulását, valamint a gyulladást. Az endothelin köztes hatása megköti az ETA és ETB receptorokat, amelyek az endotéliumban és a véredény izomsejtekben találhatók. Az ET-1 koncentrációja a szövetben és a plazmában megemelkedik egyes szív- és érrendszeri betegségekben és kötőszöveti betegségekben, ideértve a pulmonalis hipertóniát, a szklerózist, az akut és krónikus szívelégtelenséget, a szívizom iszkémiát, a szisztémás magas vérnyomást és az ateroszklerózist, ami mutatja az ET-1 kóros szerepét ezekben a betegségekben.

Pulmonális hipertóniában és szívelégtelenségben, amikor nincs antagonista resettlin endotelin, az ET-1 koncentrációja szorosan növekszik e betegségek súlyosságával és prognózisával.

A boszentán verseng az ET-1-gyel és más ET peptidekkel az ETA és ETB receptorokhoz való kapcsolódásban. Az ETA receptorok ügynöksége (k = 4,1 - 43 nanomol) valamivel magasabb, mint az ETB receptoroké (k = 38 - 730 nanomol). A boszentán az ET receptorokra specializálódott, és nem kötődik más receptorokhoz.

Dinamikus farmakokinetika

A boszentán farmakokinetikáját főként egészséges embereken kutatják. A klinikai adatok korlátozottak, amelyek azt mutatják, hogy a pulmonális artériás nyomásban szenvedő felnőtt betegek boszentánkoncentrációja körülbelül kétszerese az egészséges embereknek.

Egészséges emberekben a boszentán farmakokinetikája az adagtól és az időtől függ.

A félig eladási idő és a megoszlási térfogat csökken az intravénás dózis növelésével, és az idő múlásával. Orális adagolás után a szervezet expozíciója arányos az 500 mg-os adaggal. Nagyobb dózisok esetén a CMAX és az AUC kevésbé arányos az adaggal.

Felszívni

Egészséges embereknél körülbelül 50%-ban abszolút biológiailag hozzáférhető, és az élelmiszer nem befolyásolja. A maximális plazmakoncentráció körülbelül 3-5 óra elteltével érhető el.

Elosztás

A boszentán nagymértékben (> 98%-ban) kötődik plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz. A boszentán nem hatol be a vörösvértestekbe. Az eloszlási térfogat (VSS) körülbelül 18 liter 250 mg-os adag intravénás injekciója után.

Metabolizmus és elimináció

250 mg-os dózis intravénás injekciója után a clearance 8,2 l/óra. Az első-végi értékesítés ideje 5,4 óra.

Többadagos alkalmazása után a boszentán plazmakoncentrációja fokozatosan 50-65%-ra csökken az egyszeri adagoláshoz képest. Ez a csökkenés a májban lévő metabolikus enzim automatikus érintésének tudható be. Stabil állapot 3-5 nap után érhető el.

A boszentán az epével választódik ki, miután a CYP450, CYP2C9 és CYP3A4 izenzimek a májban metabolizálják. Az adag kevesebb mint 3%-a, kivéve a vizeletet.

A boszentánnak 3 metabolitja van, és ezek közül csak az egyiknek van farmakológiai hatása. Ez a metabolit főként beszélgetés nélkül ürül ki. Felnőtt betegeknél a metabolitok mennyisége aktívabb, mint az egészséges emberekben. Azoknál a betegeknél, akiknél epepangás van, és az aktív metabolitok mennyisége növekedhet.

A boszentán a CYP2CH és a CYP3A4, valamint a CYP2C19 és a P-glikoprotein formáinak indukciója. In vitro a boszentán gátolja a mézkiválasztást a májsejtekben.

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a boszentánnak nincs gátló hatása az izoenzimek (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) tesztelésével. Ezért a boszentán nem növeli a metabolikus gyógyszerek plazmakoncentrációját ezen izenzimek által.

farmakokinetika speciális témákban

Májelégtelenségben szenvedő betegek

Enyhe májelégtelenségben (Child-Pugh a) szenvedő betegeknél nincs farmakokinetikai változás. A boszentán stabil állapotában az AUC
9%-kal magasabb, és a metabolitok AUC értéke aktív
magasabb, mint 33% enyhe májelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint az egészséges betegeknél.

Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C) szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot. A boszentán ellenjavallt közepes és súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh B/C) szenvedő betegeknél.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc)
a boszentán koncentrációja körülbelül 10%-kal csökkent. A boszentán metabolikus plazmakoncentrációja körülbelül kétszeresére nő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkcióhoz képest.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs dózismódosítás. Nincs speciális klinikai tapasztalat hemolízisben szenvedő betegekkel kapcsolatban. Fizikai és kémiai tulajdonságai, valamint magas fehérjekohéziója miatt a boszentán nem távolítható el a dialízis módszeréből.

Óvatosság a használat során

nem igazolta a Boszentán hatékonyságát súlyos pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél. Súlyos betegség esetén javasolt más kezelésekkel (pl. epoprosztenol) váltani, ha a klinikai állapot romlik.

A boszentán előnyei/kockázatainak értékelése nem teljes a WHO osztályozási táblázata szerint, amely a tüdőfunkciót értékeli a tüdőartéria megnövekedett nyomása esetén.

Csak akkor kezelhető boszentánnal, ha a szisztolés vérnyomás magasabb, mint 85 Hgmm.

A Boszentán nem mutatott hatást a meglévő ujjak gyógyítására.

Májfunkció

A boszentán miatt megemelkedett máj aminotranszferázszint, például AST, ALT az adagtól függ. A májenzim megváltozik a kezelés első 26 hetében, de később is bekövetkezhet. A májenzimek emelkedése hátterében állhat az epesók májsejtekből történő eltávolítását célzó kompetitív gátlók, de más ismeretlen mechanizmusok is okozhatják, és májelégtelenséghez vezethet. A boszentán felhalmozódása a májsejtekben súlyos májelhaláshoz vezet, vagy nem zárja ki más fiziológiás immunitás lehetőségét. A májelégtelenség kockázata megnőhet, ha epesó-gátlókat alkalmaznak, például a rifampicint, a glibenklamidot és a ciklosporin A-t a boszentánnal egyidejűleg alkalmazzák, de az adatok korlátozottak.

A máj aminotranszferázszintjének vizsgálata a kezelés megkezdése előtt és havonta a Boszentán-kezelés alatt. Ezenkívül az adag emelése után 2 hétig ellenőrizni kell az aminotranszferáz koncentrációját.

ajánlások AST/ALT esetén

Az AST/ALT a kezelési ajánlások és a monitorozás normál határértékének 3-5-szörösére nő.

Az biztos, hogy a második májtesztet meg kell vizsgálni; Ha határozott, az egyes halakra adott válasz alapján, amely eldönti a Boszentán alkalmazását, csökkentheti az adagot vagy leállíthatja a boszentánt.

Folytassa az aminotranszferáz koncentrációjának ellenőrzését legalább 2 hetente. Ha az aminotranszferáz koncentrációja visszatér a kezelés előtti szintre, fontolja meg a Boszentán folytatását vagy újbóli felhasználását.

Az AST/ALT a normál határérték 5-8-szorosára nő

Az biztos, hogy a második májtesztet meg kell vizsgálni; Ha biztos benne, tanácsos a kezelést abbahagyni és legalább 2 hetente ellenőrizni az aminotranszferáz koncentrációját. Ha az aminotranszferáz koncentrációja visszatér a kezelés előtti szintre, fontolja meg a Boszentán folytatását vagy újbóli felhasználását.

Az AST/ALT 8 normál határérték fölé emelkedik

Hagyja abba a kezelést, és ne fontolja meg a Bosentan ismételt alkalmazását.

A májkárosodás klinikai tünetei, például hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, kóma vagy kóros fáradtság, olyan tünetek esetén, mint az influenza (ízületi fájdalom, izomfájdalom, láz), le kell állítani a kezelést, és nem szabad fontolóra venni a Boszentán újbóli alkalmazását.

Boszentán kezelés

A Boszentán-kezelést csak akkor fontoljuk meg, ha a Boszentán-kezelés előnyei meghaladják a kockázatot, és ha a máj aminotranszferáz-koncentrációja a kezelés előtt a
ártartományba esik. Szükséges a májspecialista konzultáció. A boszentán ismételt felhasználása során kövesse az ajánlott adagot az adagolásban és a felhasználásban.

HAIMOGLOBIN koncentráció

A Boszentán-kezelés a kiegészítő hemoglobin koncentrációjának csökkentésével jár. A referencia-placebo-vizsgálatban a hemoglobin-koncentráció boszentán miatti csökkentése nem halad előre, és nem stabilizálódik a kezelést követő 4-12 hét után. A HAIMOGLOBIN szintet ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, havonta a kezelés első 4 hónapjában,
és ezt követően 3 havonta. A hemoglobinszint jelentős csökkenése esetén alaposabban értékelje és ellenőrizze az okokat és a speciális kezelés szükségességét. A vérszegénység esetét be kell infúziózni.

Tüdővénák

A tüdő esetét értágítók (főleg prosztaciklin) esetében jelentették, amikor tüdővénás betegeknél alkalmazták. Ezért, ha a tüdőödéma jelei megjelennek a boszentán-kezelés során PAH-s betegeknél, figyelembe véve a tüdővénákkal való összefüggés lehetőségét. Beszámoltak arról, hogy a Boszentánnal kezelt betegeknél tüdőembólia gyanúja merül fel.

Tüdőnyomás-hipertóniában és bal kamrai elégtelenségben szenvedő betegek

Nincs speciális kutatás a megnövekedett tüdőnyomású és egyidejűleg bal kamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél. Javasoljuk, hogy a betegek figyelemmel kísérjék a járvány visszatartásának jeleit (például súlygyarapodás), különösen, ha a gyűrű súlyos károsodást szenved. Ha ilyen eset fordul elő, javasolt vízhajtók alkalmazása, vagy a használat során a diuretikum adagjának növelése. Fontolja meg a diuretikumok alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított, hogy a Bosentan-kezelés megkezdése előtt megtartják őket.

Pulmonális hipertóniában és HIV-fertőzésben szenvedő betegek

A klinikai kutatási tapasztalatok korlátozottak a Boszentán olyan betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban, akik PAH-ban szenvednek HIV-fertőzéssel kombinálva, és Retrovirus anti-retrovirus gyógyszerekkel kezelik. A Boszentán és a Lopinavir + Ritonavir közötti gyógyszerkölcsönhatás egészséges csoportban történő vizsgálata azt mutatja, hogy a plazma boszentánkoncentrációja nő, a csúcskoncentráció a kezelés első 4 napja után éri el. A betegek Boszentán-kezelésének kezdetén a proteázgátlóknak a kezelés kezdetétől szorosan ellenőrizniük kell a beteg boszentán-toleranciáját, a hipotenzió kockázatát és a májfunkciós teszteket.

Nem zárható ki a hosszú távú májtoxicitás kockázata és a hematológiai nemkívánatos események fokozódása, ha a boszentánt savlekötő szerekkel együtt alkalmazzák. A boszentán CYP450 érintési hatásával összefüggő kölcsönhatási képessége miatt befolyásolhatja a Retrovirus anti-retrovirus gyógyszerek hatékonyságát, ezért a HIV-fertőzött betegeket szorosan kell monitorozni.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) által okozott másodlagos tüdőnyomás

Elfogadatlan figyelmeztetések

A Ravenell-62.5 ricinusolajat tartalmaz, amely hasi fájdalmat, hasmenést, hányingert és hányást okozhat.

Gyermekek elől elzárva tartandó.

A kábítószerek hatása a gépjárművezetésre és gépek kezelésére

Nincs speciális kutatás a Boszentán gépjárművezetésre és gépek kezelésére gyakorolt ​​hatásáról. A Boszentán azonban csökkentheti a vérnyomást, szédülés vagy ájulás tüneteivel, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Gyógyszerek alkalmazása nők számára terhesség és szoptatás alatt

Terhesség

Állatkísérletek azt mutatják, hogy reprodukciós toxicitás (teratogén, embrióméreg). Nincsenek megbízható adatok a Boszentán terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan. Az embereket érintő kockázat még nem ismert. Ellenjavallt Boszentán terhes nők számára.

A nők valószínűleg terhesek

A boszentán elveszítheti a hormonális fogamzásgátlók fogamzásgátló hatását, és ezáltal a terhesség alatt megnövekedett tüdőnyomás, valamint teratogén hatás kockázatához vezethet (állatoknál megfigyelhető).

Ne kezdje el a Boszentán-kezelést olyan nőknél, akik valószínűleg teherbe esnek, kivéve, ha biztonságos fogamzásgátlást alkalmaznak, és a vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a kezelés előtt nem terhesek.

A hormonális fogamzásgátlók nem lehetnek az egyetlen fogamzásgátló módszer a Bosentan-kezelés során.

A korai terhességi kezelés során havi terhességi teszteket kell végezni.

Szoptatási időszak

Nem világos, hogy a Boszentán bejut-e az anyatejbe vagy sem. Szoptató nőknek nem ajánlott.

reprodukció

Állatkutatások azt mutatják, hogy a gyógyszer hatással van a herékre. A boszentán herefunkcióra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatakor PAH-s betegeknél 24 betegből 8-nál 42%-kal csökkent a spermiumkoncentráció az alapszinthez képest 3 vagy 6 hónapos Boszentán alkalmazása után. Preklinikai vizsgálatok és adatok alapján a boszentán nem befolyásolja a spermiumok mennyiségét férfiaknál. Férfi betegeknél hosszabb ideig hathat a termékenységre a Boszentán-kezelés után.

Gyógyszerkölcsönhatás

A boszentán a citokróm P450 (CYP), CYP3A4 és CYP2C9 izoenzim. Az in vitro adatok azt is mutatják, hogy képes megérinteni a CYP2C19-et. Ezért ezeknek az izenzimeknek a metabolitjainak plazmakoncentrációja csökken, ha boszentánnal együtt alkalmazzák. Fontolja meg, hogy ezek az izenzimek képesek megváltoztatni a metabolikus gyógyszerek hatékonyságát. A kezelés kezdetén módosítani kell a fűzet, módosítani kell az adagot, vagy abba kell hagyni a Bosentan alkalmazását.

A boszentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálja. Ezen izenzimek gátlása növelheti a boszentán koncentrációját. Vizsgálják a CYP2C9-gátlók hatását a boszentán-koncentrációra. Legyen óvatos a koordináció során.

flukonazol és a CYP2C9 és CYP3A4 izenzim inhibitorai

A flukonazollal, a fő CYP2C9 inhibitorral együtt alkalmazzák, de bizonyos mértékig gátolja a CYP3A4-et is, ami a boszentán koncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ne ajánlja közös használatát. Emiatt a CYP3A4 gátlók (például ketokonazol, otrakonazol vagy ritonavir) és a CYP2C9 (pl. vorikonazol) együttadása a boszentánnal nem javasolt.

ciklosporin a

Ellenjavallt a boszentán és a ciklosporin A (kalcineurin-gátló) együttes alkalmazása.

Közös használat esetén a boszentán kezdeti alsó koncentrációja 30-szorosára nőtt az egyszeri boszentán használatához képest. Stabil állapotban a plazma boszentán koncentrációja 3-4-szeresére nőtt az egyszeri boszentán alkalmazáshoz képest. Az interakciós mechanizmus hátterében a boszentán transzportfehérje májsejtekbe történő ciklosporin általi közvetítésével történő felszívódásának gátlása állhat.

takrolimusz, szirolimusz

A takrolimusz vagy szirolimusz boszentánnal történő közös alkalmazását nem vizsgálták, de a boszentánnal együtt történő alkalmazása növelheti a ciklosporin A-ból kivont boszentán plazmakoncentrációját. Boszentánnal együtt alkalmazva csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz koncentrációját. Ezért a boszentán nem alkalmazható szirolimusszal és takrolimuszszal együtt. A betegeknek össze kell hangolniuk ezeket a gyógyszereket. A boszentán 125 mg x 2 x 5 napon keresztül történő megosztott alkalmazása 40%-kal csökkenti a glibenklamid (a CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációját, ami jelentősen csökkentheti a hipoglikémiás hatásokat. A boszentán plazmakoncentrációja szintén 29%-kal csökkent. Ezen túlmenően a megnövekedett aminotranszferáz enzim gyakoriságának növekedését figyelték meg e két gyógyszer kombinációját alkalmazó betegeknél. Mind a glibenklamid, mind a boszentán gátolja az epesó kiáramlását, ami megmagyarázhatja az aminotranszferázt növelő mechanizmust. Ne használja ezt a kombinációt. Nincsenek gyógyszerekkel interaktív adatok - gyógyszerek más szulfonil-gyógyszerekkel.

rifampicin

Kutatás 9 egészséges emberen, akik 7 napon át, napi kétszer 125 mg-os adagban rifampicinnel együtt alkalmazták a Boszentánt, az anyag képes megérinteni a CYP2C9-et és a CYP3A4-et, a Boszentán plazmakoncentrációja 58%-kal csökken, és bizonyos esetekben közel 90%-ra is csökkenthető. Ezért a Boszentán hatása jelentősen csökken, ha rifampicinnel együtt alkalmazzák.

A rifampicin és a boszentán együttes alkalmazása nem javasolt. Nincsenek adatok más CYP3A4-indukciót okozó anyagokról, mint például a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és st. John, de az általános használat csökkentheti a Boszentán koncentrációját, és a klinikai hatás csökkenéséhez vezethet.

lopinavir + ritonavir (és más proteázgátlók fokozzák a ritonavir hatását)

Használja naponta kétszer 125 mg boszentánnal és 400 + 100 mg lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg x 2x/nap 9,5 napig egészséges önkéntesnél, ha a Boszentán első legalacsonyabb koncentrációja 48-szor magasabb, mint a boszentán önmagában történő alkalmazása esetén. 9-én a plazma boszentán koncentrációja körülbelül 5-ször magasabb, mint a boszentán önmagában történő alkalmazása esetén. A ritonavir felszívódásának gátlása a májsejtekbe és a CYP3A4-be jutó fehérjecsatornákon keresztül csökkenti a boszentán clearance-ét, szinte mindegyik kölcsönhatásba lép. Lopinavir + Ritonavir vagy más proteázgátlókkal együtt alkalmazva, amelyek fokozzák a ritonavir hatását, ellenőrizni kell a beteg boszentán toleranciáját.

A boszentánnal együtt 9,5 napig történő alkalmazás után a lopinavir koncentrációja 14%-kal, a ritonavir pedig 17%-kal csökkent. Előfordulhat azonban, hogy a boszentán nem érte el teljesen az érintés szintjét, ezért a proteázgátlók koncentrációja tovább csökkenhet. A HIV-kezelés javasolt monitorozása. Ugyanez a hatás jelentkezhet más proteázgátlók alkalmazásakor is.

Egyéb retrovírus elleni szerek

Az adatok hiánya ezért nem javasolt más retrovírus-ellenes gyógyszerekhez. A Nevirapin májtoxicitása és a Boszentán májmérgezése miatt nem javasolt ennek a kombinációnak a használata.

Hormonális fogamzásgátlók

Napi kétszer 125 mg boszentán megosztott alkalmazása 7 napon keresztül 1 mg + 35 mikrogramm etinil-ösztradiol tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt 14%-kal csökkenti a noretiszteron és az etinilösztradiol AUC értékét 31%-kal. Egyéntől függően a koncentráció 56%-kal és 66%-kal is csökkenhet. Ezért az összes alkalmazott fogamzásgátló hormon módszer (orális, injekciós, szubkután vagy transzplantált) nem tekinthető biztonságos fogamzásgátlásnak.

warfarin

Naponta kétszer 500 mg Boszentán 6 napon keresztül történő alkalmazása 29%-kal csökkenti az S-warfarin (a CYP2C9 szubsztrátja) és az R-Warfarin (a CYP3A4 szubsztrátja) plazmakoncentrációját 38%-kal. A boszentán és a warfarin gyakori klinikai alkalmazása pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél nem mutat változást a nemzetközi normalizációs indexben (INR) vagy a warfarin dózisában. Ezenkívül a warfarin adagjának változtatásának gyakorisága az Inr-től vagy a boszentán-warfarint és a warfarin-placeboot alkalmazó csoport azonos mellékhatásaitól függ. Boszentán alkalmazásakor nincs szükség a warfarin és az orális antikoagulánsok adagjának módosítására, de javasolja az Inr szoros monitorozását, különösen a Boszentán kezelésének megkezdésekor vagy a dózis növelésekor.

Simvastatin

Naponta kétszer 125 mg boszentánnal 5 napon keresztül alkalmazva a szimvasztatin (a CYP3A4 szubsztrát) koncentrációja 34%-kal, aktív B-hidroxi metabolitjai pedig 46%-kal csökkentek. A boszentán plazmakoncentrációja nem csökken, ha szimvasztatinnal együtt alkalmazzák. Figyelje a koleszterinszintet, és fontolja meg az adag módosítását.

ketokonazol

Használjon 62,5 mg Boszentánt naponta kétszer 6 napon át ketokonazollal, a CYP3A4 gátlóval, növelve a boszentán koncentrációját körülbelül 2-szeresére. Nem szükséges módosítani a Boszentán adagját. Bár a Vivo kutatásban nem mutatták ki, a boszentán koncentrációja azonos mértékben megemelkedhet, ha más CYP3A4-gátlókkal (például: itrakonazol, ritonavir) együtt alkalmazzák. Azonban CYP3A4 gátlókkal kombinálva a kevesebb CYP2C9 enzimet tartalmazó betegeknél nagyobb a boszentánkoncentráció növekedésének kockázata, és a mellékhatások kockázata is nagyobb.

EPPROSTENOL

Ha az EPPROSTENOL-t egyszeri vagy többadagos boszentánnal kombinálják, a Boszentán CMAX és AUC értéke hasonló azoknál a betegeknél, akiknél folyamatosan vagy nem EproStenol-transzmisszió áll fenn.

Szildenafil

Alkalmazása naponta kétszer 125 mg boszentánnal (stabil állapot) 80 mg szildenafillel naponta háromszor (stabil állapot) 6 napon belül egészséges önkénteseknél, akiknél a szildenafil AUC 63%-kal, a boszentán AUC pedig 50%-kal csökken. Óvintézkedések együttes használat esetén.

digoxin