A Trajena Duo Boehringer Ingelheim támogatja a cukorbetegség kezelését (14 tabletta)

Szülő

Linagliptin

5 mg

1 alkalommal

minden nap*

Metformin

500 mg

2 alkalommal

Minden nap

Metformin

1000 mg

2 alkalommal

Minden nap

HBA1C (%)

A betegek száma

n = 65

n = 135

ni 141

n = 137

Kezdeti érték (átlag)

8.7 8.7 8.7 8.7

8.5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1.6

( -0,9; -0,3)

-1.3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

A betegek száma

n = 61

ri = 136

n = 135

Kezdeti érték (átlag)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Az átlagos HBA1C csökkenés az eredeti értéknél általában nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a kezdeti HBA1C érték. A plazma lipidekre gyakorolt ​​hatása általában nem áll rendelkezésre. A linagliptin és metformin kombinálása esetén a fogyás hasonló a metformin egyszeri vagy placebóhoz; A csak linagliptint szedő betegeknél nincs változás a kezelés kezdetéhez képest.

A hipoglikémia aránya hasonló a kezelési csoportokhoz (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, 2,1% és 2,5 mg linagliptin metforminnal naponta kétszer 1,4%).

Ezenkívül ebbe a vizsgálatba olyan betegeket is bevontak (n = 66), akiknél súlyosabb hiperglikémia (HBA1C a kezelés kezdetén>/= 11%), és akiket nyílt kezeléssel naponta kétszer 2,5 mg linagliptinnel és 1000 mg metforminnal kezeltek. Ebben a betegcsoportban az átlagos HBA1C érték kezdetben 11,8%, az átlagos FPG 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l) volt. A HBA1C átlagos csökkenése az eredetihez képest 3,74% (n = 48) és 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) volt az FPG esetében (n = 41) azoknál a betegeknél, akik 24 hétig tartó klinikai teszteket végeztek mentőkezelés nélkül. A LOCF-analízis során minden beteg meghatározta a fő értékelési kritériumokat (n = 65) az utolsó, mentési kezelés nélküli nyomon követéskor, a HBA1C esetében a kezdeti 3,19%-hoz képest a változások 73,6% mg/dl-rel (4,1 mmol/l) csökkentek az FPG esetében.

A napi kétszeri 2,5 mg-os linagliptin hatékonysága és biztonságossága a napi egyszeri 5 mg-hoz képest metforminnal kombinálva olyan betegeknél, akiknél az egyszeri metformin-kezelés nem szabályozza a jó vércukorszintet. Ezt egy kettős vak vizsgálatban értékelték, 12 hétig. A linagliptin (2,5 mg naponta kétszer és 5 mg naponta egyszer) a metformin kezelés mellett jelentősen javítja a vércukorszint paramétereit a placebóhoz képest. A napi egyszeri 5 mg-os és a napi kétszer 2,5 mg-os linagliptin szignifikánsan az egyenértékű szintre csökken a placebóhoz képest (KTC: -0,17; 0,19), 0,80%-kal (az eredeti 7,98%-hoz képest), és 0,74%-kal (az eredeti 7,96%-hoz képest).

A linagliptinnel kezelt betegeknél regisztrált hipoglikémia aránya megegyezik a placebóval (2,2% naponta kétszer 2,5 mg linagliptinnel, 0,9% naponta egyszer 5 mg linagliptinnel és 2,3% placebóval). A testtömeg nem szignifikáns különbség a csoportok között.

A linagliptin kiegészíti a Metformin és a Sulfonyleas kombinált kezelését

Egy 24 hetes placebo-kontroll vizsgálatot végeztek az 5 mg linagliptin placebóhoz viszonyított hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére olyan betegeknél, akiknél a metformin és a szulfonilurea kombinációja nem volt megfelelően kontrollálva. A linagliptin szignifikánsan javítja a HBA1C-szintet (0,62%-os csökkenés a placebóhoz képest) a kezdeti átlagos HBA1C értékről, amely 8,14%.

A linagliptin jelentős javulást mutat azon betegek arányában is, akik elérik a HBA1C célértéket

linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva

Helyreállító vizsgálat placebóval, 24 hétig tartó, a metformin inzulinnal vagy anélkül adott kezeléshez adott linagliptin (5 mg naponta egyszer) biztonságosságának és hatékonyságának értékelése céljából. Ebben a vizsgálatban a betegek 83%-a használt metformint inzulinnal kombinálva. A metforminnal és inzulinnal kombinált linagliptin szignifikáns javulást mutat a HBA1C-értékben ebben a csoportban, az átlagos korrekció a kezdeti értékhez képest 0,68%-kal csökkent (Cl: -0,78; -0,57) (HBA1C kezdeti átlagértéke 8,28%) a placebóhoz képest, ha metformint inzulinnal kombináltak.

A testtömegben nincs jelentős változás az eredetihez képest mindkét csoportban.

24 hónapos adatok a linagliptinről a metforminnal történő kezelés kiegészítésére a glimepiriddel összehasonlítva egy olyan vizsgálatban, amely az 5 mg linagliptin vagy glimepirid (egy szulfonilurea) hozzáadásának biztonságosságát és hatékonyságát hasonlította össze olyan betegeknél, akiknél nem volt jól kontrollált jó vércukorszint egyszeri kezeléssel. A metformin, a linagliptin hasonló a GLIME1-hez. HBA1C, hasonló HBA1C átlagos kezelés a kezdetektől a 104. hétig linagliptin esetében a glimepiridhez képest + 0,20%.

Ebben a vizsgálatban az inzulin és az inzulin aránya, amely az inzulin szintézisének és felszabadulásának hatékonyságát jelzi, statisztikailag szignifikánsan szignifikáns javulást mutat a linagliptin alkalmazásakor a glimepirid kezeléshez képest. A hipoglikémia aránya a linagliptint szedő betegeknél (7,5%) lényegesen alacsonyabb, mint a glimepirid csoportban (36,1%).

A linagliptinnel kezelt betegek átlagos testsúlya szignifikánsan csökkent az eredetihez képest, míg a glimepiridet szedő betegek súlya jelentősen nőtt (-1,39 a +1,29 kg-hoz képest).

A linagliptin kiegészíti a 2-es típusú idős betegek kezelését (70 év felett)

A Linagliptin hatékonyságát és biztonságosságát 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő idős betegeknél (70 év felett) egy kettős vizsgálatban értékelték, összehasonlítva a 24 hetes placebóval. A kutatás során a beteget metforminnal és/vagy szulfonilureával és/vagy inzulinnal kezelik. A rendelkezésre álló cukorbetegség elleni gyógyszerek adagját az első 12 hétben stabilan tartják, majd ezt követően engedélyezik a dózist. A linagliptin szignifikánsan javítja a HBA1C-értéket, 0,64%-kal (KTC 95% -0,81, -0,48; P

A linagliptin szignifikánsan javította az éhségkori vércukorszintet (FPG) is, 20,7 mg/dl-rel (1,1 mmol/l) csökkent (KTC 95% -30,2, -11,2; p

A metforminnal vagy anélkül végzett szulfonilurea-kezelés hátterében azonban a Linagliptinnel kezelt betegek egy csoportjában a hipoglikémiás betegek aránya magasabb (82 betegből 24, 29,3%), mint a placebónál (42 betegből 7, 16,7%). Nincs különbség a Linagliptint és a placebót szedő csoportok között súlyos hipoglikémiás események esetén. -0,61) (A kezdeti átlagos HBA1C érték 8,13%) a metforminnal és inzulinnal kombinált placebo csoporthoz képest. Nincs klinikailag szignifikáns különbség a hipoglikémiás események gyakorisága tekintetében 70 évesnél idősebb betegeknél (37,2 a Linagliptin-csoportban metforminnal és inzulinnal kombinálva, szemben a 39,8%-kal a metforminnal és inzulinnal kombinált placebo-csoportban). A linagliptin és metformin kombinációs kezelésének megkezdésekor olyan betegeknél diagnosztizáltak jelentős hiperglikémiát és kábítószer-használatot.

A napi egyszeri 5 mg linagliptin és kétszer metformin kombinációjával végzett kezelés megkezdésének hatékonyságát és biztonságosságát vérhas esetén (az első 6 hétben 1500 mg-ra vagy 2000 mg/napra igazítva) a napi egyszeri 5 mg-os Linagliptinnel összehasonlítva egy 24 Tuan időtartamig tartó tesztben vizsgálták olyan betegeknél, akiknél jelentős vércukorszinttel diagnosztizáltak. 8,5-12,0%). 24 hét elteltével mind a monokromatikus linagliptin-kezelés, mind a linagliptinnel és metforminnal történő kombináció szignifikánsan csökkentette a HBA1C-t, 2%-kal, illetve 2,8%-kal az eredeti 9,9%-os és 9,8%-os HBA1C-értékhez képest. A kezelési különbség 0,8%-kal csökkent (95% CL -1,1-től -0,5-ig) azt mutatta, hogy a kombinált kezelés kezdete jobb volt, mint az egyszeri kezelés (P

szív- és érrendszeri kockázat

Egy szintetikus és üdvösségi elemzésben a kardiovaszkuláris események függetlenek a 9459, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett 19 klinikai vizsgálattól, és a Linagliptinnel kezelt nem jár együtt a kardiovaszkuláris kockázat növekedésével. A fő kritérium, ideértve a megjelenés vagy a kardiovaszkuláris halál megjelenéséig eltelt idő kombinációját, a szívinfarktus nem okoz halált, nem halálos stroke-ot vagy instabil angina miatt kórházi kezelést, nem szignifikánsan alacsonyabb linagliptin alkalmazásakor a kontroll, az aktív és a placebo csoportjához képest [Harm arány 0,78 (bizalmi tartomány 95% 0,155); Összesen 60 fő esemény van a Linagliptin-csoportban és 62 fő esemény a kontrollcsoportban.

A kardiovaszkuláris eseményeket hasonló arányban figyelték meg a linagliptint és a placebót szedő csoport között [Harm ratio 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. A placebóval végzett korlátozási vizsgálatokban a Linagliptin-csoportban összesen 43 fő esemény (1,03%) és a placebo-csoportban 29 fő esemény (1,35%) történt.

Dinamikus farmakokinetika

Egészséges önkénteseken végzett biológiai ekvivalens vizsgálatok azt mutatják, hogy a Trajenta Duo-val (linagliptin/metformin-hidroklorid) kombinált tabletta biológiailag egyenértékű a linagliptinnel és a metformin-hidrokloriddal.

A Trajenta Duo 2,5/1000 mg-os linaglip-koncentrációját nem változtatja meg étellel. A metformin AUC értéke nem változik, azonban a metformin szérumbeli csúcskoncentrációja 18%-kal csökken, ha étellel együtt alkalmazzák. A metformin szérumbeli csúcskoncentrációjának eléréséig eltelt idő 2 órával késik, ha ugyanazt az ételt használják. Ezek a változások klinikailag kevésbé fontosak.

A következőkben leírtak a Trajenta Duo egyes hatóanyagainak farmakokinetikai jellemzőit tükrözik.

linagliptin

A linagliptin farmakokinetikáját egészséges embereknél és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél írták le. Egészséges önkéntesek 5 mg-os orális bevétele után a linagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentrációja (TMAX) 1,5 órával a használat után jelenik meg.

A linagliptin linagliptin koncentrációja két szakaszban csökken, hosszú felezési idővel (a linagliptin kiválasztási felezési ideje több mint 100 óra), ami szinte teljesen összefügg a telített állapottal, szorosan kapcsolódik a linagliptinhez a DPP-4-hez, és nem járul hozzá a gyógyszer felhalmozódásához. A linagliptin kumulált felezési ideje, 5 mg linagliptin többszöri bevétele után, körülbelül 12 óra. Napi egyszeri adag alkalmazása után az 5 mg-os linagliptin stabil állapotú plazmakoncentrációja a harmadik adag után érhető el.

A linagliptin plazma AUC-értéke körülbelül 33%-kal nőtt 5 mg-os dózisok stabil állapotban történő bevétele után az első adaghoz képest. A linagliptin AUC változó együtthatója az egyes betegeknél és betegek között kicsi (12,6%-nak és 28,5%-nak felel meg).

A linagliptin plazmájában az AUC az arányos szint alá növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában megegyezik az egészséges alanyokkal és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekével.

felszívódás

A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Ha a linagliptint zsírban gazdag étkezéssel együtt fogyasztják, anélkül, hogy klinikailag befolyásolnák a farmakokinetikát, a linagliptin étkezés közben is fogyasztható vagy nem. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a linagliptin a p-glikoprotein és a CYP3A4 szubsztrátja. A ritonavir, a P-glikoprotein és a CYP3A4 erős gátlója, kétszeresére növeli a gyógyszerkoncentrációt (AUC), és többszöröse a rifampicinnel együtt alkalmazott linagliptin periódusnak, ami a P-GP és a CYP3A erős indukciója, ami a linagliptin AUC-koncentrációjának körülbelül 40%-os csökkenéséhez vezet stabil állapotban, talán a pro Linteagliptin fokozott felhasználása miatt.

Elosztás

A szöveti kötések miatt az átlagos megoszlási térfogat stabil állapotban van a Linagliptin intravénás vezetékének egyszeri, 5 mg-os dózisának, körülbelül 1110 literes, egészséges embereknél történő alkalmazása után, ami azt mutatja, hogy a linagliptin széles körben eloszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje kötései a koncentrációtól függenek, 1 nmol/l-nél körülbelül 99%-ról 75-89%-ra csökkennek 30 nmol/l-nél nagyobb koncentrációnál, ami a DPP-4-hez kapcsolódó telítettséget tükrözi, ha a linagliptin koncentrációja emelkedik. Magas koncentrációban, amikor a DPP-4 teljesen telített, a linagliptin 70-80%-a a DPP-4-en kívül más plazmafehérjékhez kapcsolódik, tehát 30-20%-a nem kötődő formában a plazmában.

Metabolizmus

Egy adag [14C] orális 10 mg linagliptin bevétele után a radioaktív anyagok körülbelül 5%-a ürül a vizelettel. A metabolizmus másodlagos szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. A fő metabolitok, amelyeknél a linagliptin dózisának viszonylag 13,3%-a stabil állapotban van, nem farmakológiai aktivitást mutat, ezért nem járul hozzá a linagliptin plazma DPP-4 plazma inhibitorainak aktivitásához.

Elimináció

Egészséges emberek szájon át történő [14C] linagliptin beadása után a radioaktív aktivitás körülbelül 85%-a ürül ki műtrágyával (80%) vagy vizelettel (5%) a gyógyszer bevételét követő 4 napon belül. A vese eltávolítása stabil állapotban körülbelül 70 ml/perc.

Speciális betegcsoport

veseelégtelenség

Nyílt dózisú és többadagos vizsgálat, amelyet a Linagliptin (5 mg-os dózis) farmakokinetikájának értékelésére végeztek krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az egészséges bizonyítékokhoz képest eltérő mértékben. A vizsgálat olyan vesefunkciójú betegeket foglal magában, akik enyhe kreatinin-clearance (50- A kreatinin-clearance kiszámítása a vizelet kreatininszintjének 24 órán belüli romlásának mérésével történik, vagy a szérum kreatininszintjéből a cockcroft-gault képlet alapján:

CRCI = [140 – életkor (év)] x testtömeg (kg) {x 0,85 nőbetegeknél}/[72 x kreatinin szérum (mg/dl)].

Stabil állapotban az enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegek linagliptinszintje megegyezik az egészséges emberével. Közepes veseelégtelenség esetén a koncentráció mérsékelten, körülbelül 1,7-szeresére emelkedik a kontrollcsoporthoz képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek koncentrációja körülbelül 1,4-szeresére nő a normál veseműködésű, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekéhez képest. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő, ESRD-ben szenvedő betegek stabil állapotában a linagliptin AUC előrejelzése a közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekéhez hasonló gyógyszerek koncentrációját mutatja.

Ezenkívül a linagliptin kevésbé valószínű, hogy a dialízis vagy a peritoneális műtrágya kezelésében jelentős mértékben eltávolítható. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél semmilyen szinten nem szükséges módosítani a linagliptin adagját.

Ezenkívül az enyhe veseelégtelenség nem befolyásolja a linagliptin farmakokinetikáját 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a kutatási populáción végzett farmakokinetikai elemzés alapján.

Májelégtelenség

Testtömegindex (BMI)

Nincs szükség az adag módosítására a BMI alapján. Az I. és II. fázisú kutatás populációjának farmakokinetikai elemzése szerint a testtömeg-index nem befolyásolja klinikai jelentőségét a linagliptin farmakokinetikájában.

Nem

Nincs szükség az adag módosítására a nem alapján. Az I. és II. fázisú adatokból származó populációs kutatás farmakokinetikai elemzése szerint a nem nem befolyásolja klinikai jelentőségét a linagliptin farmakokinetikájában.

Idősek

Nincs szükség az adag koronkénti módosítására, mivel a populáció kutatásának farmakokinetikai elemzése az I. és a II. fázisú adatokból, a Linagliptin farmakokinetikájára gyakorolt ​​klinikai hatás hiányának életkora miatt történt. Az idősek (65-80 évesek) plazma linagliptinszintje nem különbözik a fiatalokétól.

Gyermekek

A linagliptin farmakokinetikáját illetően nem végeztek vizsgálatokat gyermekes betegeknél.

Verseny

Nincs szükség az adag módosítására faji tényezők alapján. A rassznak nincs szignifikáns hatása a Linagliptin plazmakoncentrációjára a meglévő farmakokinetikai adatok szintetikus elemzése alapján, beleértve a fehér bőrű, spanyol, afro-amerikai, ázsiai adatokat. Ezenkívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzőit az egészséges japán, kínai és fehér önkénteseken, valamint fehér-amerikai cukorbetegeken végzett speciális I-stádiumú vizsgálatokhoz hasonlóan rögzítették.

metformin

felszívódás

1 orális metformin adag bevétele után a TMAX 2,5 óra múlva érhető el. A Metformin Hydrochloride 500 mg vagy 850 mg tabletta abszolút biohasznosulása egészséges önkéntesekben körülbelül 50^60%. Orális adagolás után a nem felszívódó gyógyszer 20-30%-ban található. Szájon át történő alkalmazás után a metformin-hidroklorid hiányosan és telítve szívódik fel. A metformin-hidroklorid felszívódásának fázis-farmakokinetikája bizonytalannak tekinthető, a metformin-hidroklorid dózisa és adagolási módja mellett a plazmakoncentráció stabil állapotában 24-48 órán belül érhető el, és általában 1 mikrogramm/ml-nél alacsonyabb. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a plazma metformin-hidroklorid (CMAX) maximális koncentrációja a maximális dózis mellett sem haladja meg az 5 mikrogramm/ml-t.

Az étel csökkenti a metformin-hidroklorid szintjét és jelentősen lelassítja a felszívódási folyamatát. 850 mg alkalmazása után a hatóanyag csúcskoncentrációja a plazmában 40%-kal, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentrációjának eléréséig eltelt idő további 35 percig tartott. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Elosztás

a gyógyszerek elhanyagolhatóak a plazmafehérjékhez képest. A metformin-hidrokloridot a hídterembe osztják. A vérben a csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentrációja, és ezzel egy időben jelenik meg. Számos lehetőség a másodlagos elosztó rekesz. Az átlagos eloszlási térfogat (VD) a 63 és 276 liter közötti tartományba esik.

Anyagcsere

A metformin-hidroklorid állandó formában üríti ki a vizeletet. Emberben nincsenek metabolitok.

Megszüntetés

A metformin-hidroklorid vesehulladéka> 400 ml/perc azt mutatja, hogy a metformin-hidroklorid megszünteti a glomeruláris szűrést, és a vesetubulusokon keresztül választódik ki. Orális adag után a látszólagos eladási idő körülbelül 6,5 óra.

Ha a veseműködés csökken, a gyógyszerek vesén keresztül történő eltávolítása a kreatinin-clearance-el arányosan csökken, így az értékesítési idő is meghosszabbodik, ami a plazma metformin-hidroklorid szintjének emelkedését eredményezi.

Speciális betegcsoport

Gyermekek

Egyszeri adaggal kapcsolatos kutatások: Az 500 mg-os metformin egyszeri adagjának alkalmazása után a farmakokinetikája hasonló az egészséges felnőttekhez hasonló gyermekgyógyászati ​​betegeknél.

Többadagos felhasználásra vonatkozó kutatás: az adatok egy tanulmányra korlátozódnak. Az 500 mg-os adag napi kétszeri, 7 napon át történő ismétlése után gyermekes betegeknél a plazma csúcsértéke (CMAX) és a szisztémás gyógyszerek koncentrációja (ACO-T) 33%-kal és 40%-kal csökkent a cukorbeteg felnőtt betegekhez képest, akiket 500 mg-os adaggal, naponta kétszer 14 napon keresztül ismételtek. A gyógyszer adagját a vércukorszint alapján állítják be, ennek a megállapításnak kevésbé van klinikai jelentősége.

veseelégtelenség

Az átlagos veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozó adatok ritkák, és nem elég megbízhatóak ahhoz, hogy megbecsüljék a rendszer metformin-expozícióját ebben a betegcsoportban a normál vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. Ezért az adag beállításakor figyelembe kell venni a klinikai hatást/gyógyszer-toleranciát.