Trajenta Duo 2.5mg/850mg Boehringer điều trị tiểu đường tuýp 2 (14 viên)

Cha mẹ

Linagliptin

5mg

1 lần

mỗi ngày*

Metformin

500mg

2 lần

Mỗi ngày

Metformin

1000mg

2 lần

Mỗi ngày

HBA1C (%)

Số lượng bệnh nhân

n = 65

n = 135

ni 141

n = 137

Giá trị ban đầu (trung bình)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0.6

-1,2

-1,1 -1.6

( -0,9; -0,3)

-1.3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

Số lượng bệnh nhân

n = 61

ri = 136

n = 135

Giá trị ban đầu (trung bình)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Mức giảm HBA1C trung bình so với giá trị ban đầu nhìn chung lớn hơn ở những bệnh nhân có giá trị HBA1C ban đầu càng cao. Ảnh hưởng lên lipid huyết tương thường không có sẵn. Giảm cân khi kết hợp linagliptin và metformin tương tự như metformin đơn lẻ hoặc giả dược; Không có sự thay đổi so với lúc bắt đầu điều trị ở bệnh nhân chỉ dùng linagliptin.

Tỷ lệ hạ đường huyết tương tự nhóm điều trị (giả dược 1,4%, linagliptin 5mg 0%, 2,1% và linagliptin 2,5mg phối hợp metformin 2 lần/ngày 1,4%).

Ngoài ra, nghiên cứu này bao gồm các bệnh nhân (n=66) bị tăng đường huyết nặng hơn (HBA1C khi bắt đầu điều trị>/= 11%) và đang được điều trị nhãn mở 2 lần mỗi ngày với Linagliptin 2,5mg và Metformin 1000mg. Ở nhóm bệnh nhân này, giá trị HBA1C trung bình lúc đầu là 11,8% và FPG trung bình là 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). Mức giảm trung bình của HBA1C so với ban đầu là 3,74% (n = 48) và 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) đối với FPG (n = 41) được quan sát thấy ở những bệnh nhân hoàn thành các xét nghiệm lâm sàng kéo dài 24 tuần mà không cần điều trị cấp cứu. Trong phân tích LOCF, tất cả các bệnh nhân đã xác định được tiêu chí đánh giá chính (n=65) ở lần theo dõi cuối cùng không điều trị cấp cứu, thay đổi so với đầu 3,19% đối với HBA1C giảm 73,6% mg/dl (4,1 mmol/l) đối với FPG.

Hiệu quả và độ an toàn của Linagliptin 2,5 mg, 2 lần/ngày so với 5 mg, 1 lần/ngày khi dùng kết hợp với Metformin ở những bệnh nhân không được kiểm soát đường huyết tốt bằng Metformin đơn trị liệu, được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, kéo dài 12 tuần. Linagliptin (2,5 mg hai lần mỗi ngày và 5 mg một lần mỗi ngày) bổ sung vào điều trị bằng metformin cải thiện đáng kể các thông số lượng đường trong máu so với giả dược. Linagliptin 5mg một lần/ngày và 2,5mg hai lần/ngày giảm đáng kể về mức tương đương so với giả dược (KTC: -0,17; 0,19), giảm 0,80% (so với ban đầu là 7,98%) và 0,74% (so với ban đầu là 7,96%).

Tỷ lệ hạ đường huyết ghi nhận ở bệnh nhân điều trị bằng linagliptin tương đương với giả dược (2,2% với Linagliptin 2,5 mg 2 lần/ngày, 0,9% với linagliptin 5 mg 1 lần/ngày và 2,3% với giả dược). Khối lượng cơ thể không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Linagliptin bổ sung vào điều trị kết hợp Metformin và Sulfonyleas

Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược kéo dài 24 tuần đã được tiến hành để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của Linagliptin 5 mg so với giả dược ở những bệnh nhân không được kiểm soát tốt bằng Metformin kết hợp sulphonylurea. Linagliptin cải thiện đáng kể HBA1C (giảm 0,62% so với giả dược) so với giá trị HBA1C trung bình ban đầu là 8,14%.

Linagliptin cũng cho thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ bệnh nhân đạt được mục tiêu HBA1C

linagliptin phối hợp metformin và insulin

Một nghiên cứu phục hồi với giả dược kéo dài 24 tuần được thực hiện để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của linagliptin (5 mg một lần mỗi ngày) được thêm vào điều trị có hoặc không có metformin insulin. 83% bệnh nhân đã sử dụng metformin kết hợp với insulin trong nghiên cứu này. Linagliptin kết hợp metformin cùng với insulin cho thấy sự cải thiện đáng kể về HBA1C ở nhóm này với mức điều chỉnh trung bình so với giá trị ban đầu giảm 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (giá trị trung bình ban đầu HBA1C là 8,28%) so với giả dược khi kết hợp Metformin với insulin.

Trọng lượng cơ thể không có sự thay đổi đáng kể so với ban đầu ở cả hai nhóm.

Dữ liệu 24 tháng về việc bổ sung Linagliptin vào chế độ điều trị bằng Metformin so với Glimepiride trong một nghiên cứu so sánh tính an toàn và hiệu quả của việc bổ sung Linagliptin 5mg hoặc Glimepiride (một loại sulphonylurea) ở những bệnh nhân chưa được kiểm soát tốt đường huyết tốt bằng liệu pháp đơn trị liệu Metformin, Linagliptin tương tự như GLIMEPRIDE trong nghiên cứu HBA1C, khác với HBA1C, tương tự điều trị trung bình HBA1C trong nghiên cứu bắt đầu từ tuần thứ 104 đối với linagliptin so với Glimepiride là +0,20%.

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ insulin trên insulin, biểu thị hiệu quả tổng hợp và giải phóng insulin, cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê khi sử dụng linagliptin so với điều trị bằng Glimepiride. Tỷ lệ hạ đường huyết ở bệnh nhân sử dụng Linagliptin (7,5%) thấp hơn đáng kể so với nhóm Glimepiride (36,1%).

Bệnh nhân điều trị bằng Linagliptin giảm đáng kể cân nặng trung bình so với ban đầu, trong khi bệnh nhân dùng Glimepiride tăng cân đáng kể (-1,39 so với +1,29 kg).

Linagliptin bổ sung vào điều trị ở bệnh nhân cao tuổi typ 2 (tuổi >70)

Hiệu quả và độ an toàn của Linagliptin ở bệnh nhân cao tuổi mắc bệnh tiểu đường Loại 2 (tuổi> 70) được đánh giá trong một nghiên cứu kép so với nhóm dùng giả dược trong 24 tuần. Khi nghiên cứu, bệnh nhân đang được điều trị bằng Metformin và/hoặc sulphonylurea và/hoặc insulin. Liều lượng của các loại thuốc trị tiểu đường hiện có được giữ ổn định trong 12 tuần đầu tiên, sau đó mới cho phép dùng liều đó. Linagliptin cải thiện đáng kể HBA1C, giảm 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

Linagliptin còn cải thiện đáng kể lượng đường huyết lúc đói (FPG) giảm 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

Tuy nhiên, dựa trên nền tảng điều trị bằng Sulphonylurea có hoặc không có metformin, tỷ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết được báo cáo ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Linagliptin cao hơn (24 trên 82 bệnh nhân, 29,3%) so với giả dược (7 trên 42 bệnh nhân, 16,7%). Không có sự khác biệt giữa các nhóm sử dụng Linagliptin và giả dược đối với các trường hợp hạ đường huyết nghiêm trọng. -0,61) (Giá trị HBA1C trung bình ban đầu là 8,13%) so với nhóm dùng giả dược phối hợp metformin và insulin. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tỷ lệ biến cố hạ đường huyết ở bệnh nhân > 70 tuổi (37,2 ở nhóm Linagliptin kết hợp metformin cùng với insulin so với 39,8% ở nhóm giả dược kết hợp metformin với insulin). Bắt đầu điều trị phối hợp linagliptin và metformin ở bệnh nhân vừa được chẩn đoán tăng đường huyết nặng và đang sử dụng thuốc.

Hiệu quả và độ an toàn khi bắt đầu điều trị bằng phối hợp Linagliptin 5 mg một lần/ngày và Metformin hai lần mỗi bệnh lỵ (điều chỉnh trong 6 tuần đầu thành 1500 mg hoặc 2000 mg/ngày) so với Linagliptin 5 mg một lần/ngày đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm kéo dài 24 Tuan ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường có lượng đường trong máu đáng kể với lượng đường trong máu đáng kể (HBA1C ban đầu là 8,5-12,0%). Sau 24 tuần, cả điều trị bằng linagliptin đơn sắc và bắt đầu phối hợp với Linagliptin và Metformin đều làm giảm đáng kể HBA1C, lần lượt là 2% và 2,8% so với giá trị HBA1C ban đầu là 9,9% và 9,8%. Sự khác biệt điều trị giảm 0,8% (95% CL -1,1 đến -0,5) cho thấy thời điểm bắt đầu điều trị kết hợp tốt hơn điều trị đơn lẻ (P

nguy cơ tim mạch

Trong phân tích tổng hợp và cứu cứu, các biến cố tim mạch là độc lập với 19 nghiên cứu lâm sàng trên 9459 bệnh nhân đái tháo đường týp 2, điều trị bằng Linagliptin không đi kèm với tăng nguy cơ tim mạch. Tiêu chí chính, bao gồm sự kết hợp giữa biểu hiện hoặc thời gian cho đến khi xuất hiện tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không tử vong hoặc nhập viện do đau thắt ngực không ổn định, không thấp hơn đáng kể khi sử dụng linagliptin so với nhóm đối chứng, nhóm hoạt chất và giả dược [Tỷ lệ tác hại 0,78 (khoảng tin cậy 95% 0,55; 1,12)]. Tổng cộng có 60 biến cố chính ở nhóm Linagliptin và 62 biến cố chính ở nhóm đối chứng.

Các biến cố tim mạch được quan sát với tỷ lệ tương tự giữa nhóm sử dụng linagliptin và giả dược [Tỷ lệ tác hại 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. Trong các nghiên cứu hạn chế với giả dược, tổng số 43 biến cố chính (1,03%) ở nhóm Linagliptin và 29 biến cố chính (1,35%) ở nhóm giả dược.

Dược động học động học

Các nghiên cứu tương đương sinh học được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy viên thuốc kết hợp với Trajenta Duo (Linagliptin/Metformin Hydrochloride) tương đương sinh học với Linagliptin và Metformin Hydrochloride.

Sử dụng Trajenta Duo 2,5mg/850mg với thức ăn không làm thay đổi nồng độ chung của linagliptin. AUC của Metformin không thay đổi, tuy nhiên nồng độ đỉnh của Metformin trong huyết thanh giảm 18% khi dùng cùng với thức ăn. Thời gian đạt nồng độ đỉnh của Metformin trong huyết thanh bị chậm lại 2 giờ khi sử dụng cùng một loại thực phẩm. Những thay đổi này ít quan trọng hơn về mặt lâm sàng.

Những điều được nêu sau đây phản ánh đặc điểm dược động học của từng hoạt chất riêng lẻ trong Trajenta Duo.

linagliptin

Dược động học của Linagliptin đã được mô tả ở người khỏe mạnh và bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Sau khi uống 5mg ở bệnh nhân là tình nguyện viên khỏe mạnh, Linagliptin được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh trong huyết tương (TMAX) xuất hiện sau 1,5 giờ sử dụng.

Nồng độ Linagliptin của Linagliptin giảm theo 2 giai đoạn với thời gian bán hủy dài (thời gian bán hủy thải trừ của Linagliptin là trên 100 giờ), gần như liên quan hoàn toàn đến trạng thái bão hòa, được Linagliptin liên kết chặt chẽ với DPP-4 và không góp phần vào sự tích tụ thuốc. Thời gian bán thải tích lũy của Linagliptin được xác định sau khi uống đa liều Linagliptin 5 mg, khoảng 12 giờ. Sau khi dùng liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của Linagliptin 5mg đạt được sau liều thứ ba.

AUC trong huyết tương Linagliptin tăng khoảng 33% sau khi dùng liều 5mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên ở mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân về AUC của Linagliptin là nhỏ (tương đương 12,6% và 28,5%).

AUC trong huyết tương của Linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ. Dược động học của Linagliptin nhìn chung tương đương với đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân tiểu đường Loại 2.

sự hấp thụ

Sinh khả dụng tuyệt đối của Linagliptin khoảng 30%. Uống Linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo mà không ảnh hưởng đến dược động học lâm sàng, Linagliptin có thể dùng hoặc không cùng với thức ăn. Các nghiên cứu in vitro cho thấy Linagliptin là cơ chất của p-Glycoprotein và CYP3A4. Ritonavir, chất ức chế mạnh P-Glycoprotein và CYP3A4, làm tăng nồng độ thuốc (AUC) gấp 2 lần và dùng nhiều lần trong giai đoạn Linagliptin với Rifampicin, gây cảm ứng mạnh P-GP và CYP3A dẫn đến giảm khoảng 40% nồng độ AUC của Linagliptin ở trạng thái ổn định, có lẽ do tăng sử dụng Linagliptin do ức chế P-glycoprotein.

Phân phối

Do liên kết với mô nên thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng một liều duy nhất 5mg Linagliptin truyền tĩnh mạch ở người khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy Linagliptin được phân bố rộng rãi đến các mô. Liên kết protein huyết tương của Linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1nmol/l xuống còn 75 - 89% ở nồng độ > 30nmol/l, phản ánh độ bão hòa liên quan đến DPP -4 khi tăng nồng độ Linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP -4 bão hòa hoàn toàn, 70-80% Linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP -4, do đó 30-20% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa

Sau khi uống một liều [14C] Linagliptin uống 10mg, khoảng 5% chất phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong việc thải trừ linagliptin. Một chất chuyển hóa chính chiếm tương đối 13,3% liều Linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là có hoạt tính phi dược lý và do đó không góp phần vào hoạt tính của thuốc ức chế huyết tương DPP-4 của Linagliptin trong huyết tương.

Đào thải

Sau khi cho người khỏe mạnh uống [14C] Linagliptin, khoảng 85% liều hoạt tính phóng xạ được loại bỏ bằng phân bón (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày kể từ khi dùng thuốc. Tốc độ loại bỏ thận ở trạng thái ổn định là khoảng 70 ml/phút.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

suy thận

Một nghiên cứu nhãn liều mở và đa liều được thực hiện để đánh giá dược động học của Linagliptin (liều 5mg) ở bệnh nhân suy thận mạn ở các mức độ khác nhau so với bằng chứng lành mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân có chức năng thận được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinine nhẹ (50 đến Độ thanh thải creatinine được tính bằng cách đo sự suy giảm creatinine trong nước tiểu 24 giờ hoặc ước tính từ creatinine huyết thanh dựa trên công thức cockcroft-gault:

CRCI = [140 - Tuổi (năm)] x Cân nặng (kg) {x 0,85 đối với bệnh nhân nữ}/[72 x Creatinin huyết thanh (mg/dl)].

Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở bệnh nhân suy thận nhẹ tương đương với người khỏe mạnh. Trường hợp suy thận mức độ trung bình có nồng độ tăng vừa phải khoảng 1,7 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị suy thận nặng tăng khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán AUC của Linagliptin ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối ESRD ở trạng thái ổn định cho thấy nồng độ thuốc tương tự như bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng.

Ngoài ra, Linagliptin ít có khả năng bị đào thải đến mức có ý nghĩa trong điều trị lọc máu hoặc phân phúc mạc. Vì vậy, không cần thiết phải điều chỉnh liều linagliptin ở bệnh nhân suy thận ở mọi mức độ.

Ngoài ra, suy thận nhẹ không ảnh hưởng đến dược động học của Linagliptin ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên đối tượng nghiên cứu.

Suy gan

Chỉ số khối cơ thể (BMI)

Không cần điều chỉnh liều dựa trên chỉ số BMI. Theo phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ giai đoạn I và giai đoạn II, chỉ số khối cơ thể không ảnh hưởng đến ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của Linagliptin.

Giới tính

Không cần điều chỉnh liều lượng theo giới tính. Theo phân tích dược động học trên nghiên cứu dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II, giới tính không ảnh hưởng đến ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của Linagliptin.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều theo tuổi, do phân tích dược động học trên nghiên cứu dân số từ dữ liệu pha I và pha II, độ tuổi không có ảnh hưởng lâm sàng đến dược động học của Linagliptin. Đối tượng người cao tuổi (65 đến 80 tuổi) có nồng độ linagliptin trong huyết tương không khác gì người trẻ.

Trẻ em

Các nghiên cứu về dược động học của linagliptin ở bệnh nhân có trẻ em chưa được tiến hành.

Cuộc đua

Không cần điều chỉnh liều dựa trên yếu tố chủng tộc. Chủng tộc không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ Linagliptin trong huyết tương dựa trên phân tích tổng hợp từ dữ liệu dược động học hiện có, bao gồm da trắng, người Tây Ban Nha, người Mỹ gốc Phi, người châu Á. Ngoài ra, đặc tính dược động học của Linagliptin được ghi nhận trong các nghiên cứu chuyên biệt giai đoạn I ở người tình nguyện khỏe mạnh người Nhật, người Trung Quốc và người da trắng và bệnh nhân tiểu đường người Mỹ da trắng.

metformin

sự hấp thụ

Sau khi uống 1 liều metformin, TMAX đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên Metformin Hydrochloride 500mg hoặc 850mg ở người tình nguyện khỏe mạnh là khoảng 50^60%. Sau một liều uống, lượng thuốc không hấp thu được tìm thấy ở mức 20 - 30%. Sau khi uống, Metformin Hydrochloride được hấp thu không hoàn toàn và bão hòa. Dược động học của giai đoạn hấp thu metformin hydrochloride được cho là không chắc chắn, ở liều lượng và cách dùng metformin hydrochloride, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ và thường thấp hơn 1 microgam/ml. Trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng, nồng độ tối đa của metformin hydrochloride (CMAX) trong huyết tương không vượt quá 5 microgam/ml ngay cả ở liều tối đa.

Thức ăn làm giảm nồng độ và làm chậm đáng kể quá trình hấp thu Metformin Hydrochloride. Sau khi dùng 850mg, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương giảm 40%, AUC (diện tích dưới đường cong) giảm 25% và thời gian cho đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài thêm 35 phút. Ý nghĩa lâm sàng của sự giảm này vẫn chưa được biết rõ.

Phân phối

thuốc không đáng kể với protein huyết tương. Metformin hydrochloride được phân phối vào phòng cầu răng. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn nồng độ đỉnh trong huyết tương và xuất hiện cùng lúc. Nhiều khả năng là một ngăn phân phối thứ cấp. Thể tích phân phối trung bình (VD) nằm trong khoảng 63 - 276L.

Trao đổi chất

metformin hydrochloride loại bỏ nước tiểu ở dạng không đổi. Không có chất chuyển hóa ở người.

Loại bỏ

Chất thải qua thận của metformin hydrochloride > 400 ml/phút cho thấy metformin hydrochloride loại bỏ quá trình lọc ở cầu thận và đào thải qua ống thận. Sau một liều uống, thời gian tác dụng rõ ràng là khoảng 6,5 giờ.

Khi chức năng thận suy giảm, khả năng đào thải thuốc qua thận giảm tỷ lệ thuận với độ thanh thải creatinin nên thời gian bán thuốc cũng kéo dài dẫn đến nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương tăng cao.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Trẻ em

Nghiên cứu về liều đơn: Sau khi dùng liều duy nhất Metformin 500mg, dược động học ở bệnh nhi tương tự như người lớn khỏe mạnh.

Nghiên cứu về sử dụng đa liều: dữ liệu được giới hạn trong một nghiên cứu. Sau khi lặp lại liều 500 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày ở bệnh nhân có trẻ em, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương (CMAX) và nồng độ thuốc toàn thân (ACO-T) giảm lần lượt 33% và 40% so với bệnh nhân đái tháo đường trưởng thành dùng liều 500 mg, 2 lần/ngày trong 14 ngày. Liều lượng của thuốc được điều chỉnh dựa trên lượng đường trong máu, phát hiện này ít có ý nghĩa lâm sàng.

suy thận

Dữ liệu về bệnh nhân suy thận trung bình rất hiếm và không đủ tin cậy để ước tính mức phơi nhiễm toàn thân với Metformin ở nhóm bệnh nhân này so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Vì vậy, khi điều chỉnh liều nên xem xét đến tác dụng lâm sàng/dung nạp thuốc.