Univixin Clopidogrel 75mg Korea United giảm biến cố do xơ vữa động mạch (3 vỉ x 10 viên)

Đối với bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp, clopidogrel cho thấy tác dụng làm giảm tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và giảm tỷ lệ tử vong phối hợp do nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Những lợi ích này chưa được biết đến ở những bệnh nhân được phẫu thuật tạo hình mạch máu thô.

Dược lý học

Clopidogrel là một dẫn xuất thienopyridin có cấu trúc và tác dụng dược lý tương tự như ticlopidin, một chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel là tiền chất (Prodrug) có tác dụng ức chế tiểu cầu tùy theo sự chuyển hóa ở gan thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính.

Quá trình chuyển hóa sinh học diễn ra qua 2 bước: Clopidogrel ban đầu bị oxy hóa thành chất chuyển hóa trung gian là 2-oxo-clopidogrel, sau đó chuyển hóa thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính. Con đường chuyển hóa liên kết với một số isenzym cytochrom P450 (như CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel là chất ức chế thụ thể adenosin diphosphate (ADP Receptor), chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel có chọn lọc và không cạnh tranh với ái lực thấp với vị trí P2Y12 của thụ thể ADP trên bề mặt tiểu cầu, do đó ức chế sự gắn kết ADP với thụ thể và dẫn đến chất ức chế phức hợp Glycoprotein GPIIB/III-III. là cần thiết để gắn fibrinogen tiểu cầu để ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel còn ức chế sự giải phóng hạt tập trung (chứa ADP, canxi và serotonin) tiểu cầu thông qua các chất trung gian ADP và hạt Alfa (chứa fibrinogen và trombrospondin), chứa các chất tăng cường kết tập tiểu cầu. Các platase tiếp xúc với Clopidogrel để duy trì sự tồn tại cuối đời của tiểu cầu (7 - 10 ngày). Không giống như Aspirin, clopidogrel và ticlopidin ức chế cyclooxygenase đào tạo tiểu cầu bất hoạt để ngăn chặn sự tổng hợp prostaglandin và Thromboxan A. Khi dùng liều clopidogrel 75 mg hàng ngày, tác dụng ức chế đào tạo tiểu cầu xuất hiện vào ngày đầu điều trị và đạt mức ức chế 40-60% ở mức ổn định trong khoảng 3-7 ngày. Sau khi ngừng thuốc, độ ngừng tiểu cầu và thời gian chảy máu sẽ trở về mức ban đầu trong vòng 5 ngày.

Dược động học

Clopidogrel hấp thu nhanh và không đầy đủ qua đường uống, hấp thu ít nhất 50%. Khi dùng liều clopidogrel 75 mg, nồng độ clopidogrel trong huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau khi uống rất thấp, thường dưới giới hạn định lượng (0,00025 mg/lít). Nồng độ cao nhất của chất chuyển hóa chính trong huyết tương của clopidogrel (chất dẫn axit cacboxylic không có tác dụng kết tập tiểu cầu) là 3 mg/lít vào 1 giờ sau khi uống.

Clopidogrel là tiền chất và được chuyển hóa qua gan, chủ yếu thành dẫn xuất axit cacboxylic là chất chuyển hóa không có hoạt tính. Chuyển hóa qua gan bởi isenzym cytochrom P450 gồm CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Chất chuyển hóa có hoạt tính là dẫn xuất thiol nhưng rất không ổn định nếu tách khỏi huyết tương. Clopidogrel và các chất chuyển hóa chính có tỷ lệ protein huyết tương cao (98% và 94%).

Clopidogrel và các chất chuyển hóa được thải trừ qua nước tiểu và phân. Khoảng 50% liều uống được thải trừ qua nước tiểu và 46% thải trừ qua phân. Một nửa lượng bài tiết của các chất chuyển hóa là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều được lặp lại.

Nghiên cứu dược động học của các chất chuyển hóa chính cho thấy sinh khả dụng của Clopidogrel không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng cắt ngang giữa các thienopyridin (như ticlopidin, prasugrel).

Xin lưu ý bác sĩ về tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.

Thận trọng khi sử dụng

cần hết sức thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh trong các trường hợp sau:

Rối loạn máu và huyết học

Do nguy cơ chảy máu và tác dụng không mong muốn đối với huyết học, việc xác định công thức máu và/hoặc các xét nghiệm thích hợp khác cần được tiến hành ngay lập tức nếu các triệu chứng lâm sàng cho thấy tình trạng xuất huyết tăng lên trong quá trình điều trị. Giống như các thuốc chống tiểu cầu khác, Clopidogrel nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu tăng do chấn thương, phẫu thuật hoặc các bệnh khác và ở những bệnh nhân được điều trị bằng axit acetylsalicylic (ASA), heparin, Glycoprotein IIB/IIIA hoặc các thuốc chống viêm không steroid bao gồm thuốc ức chế COX-2, thuốc hòa giải với thuốc ức chế chọn lọc Serotonin (SSRI) hoặc các thuốc khác liên quan đến nguy cơ chảy máu như pentoxifylin. Bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận bất kỳ dấu hiệu chảy máu nào kể cả chảy máu ẩn, đặc biệt là trong những tuần đầu điều trị và/hoặc sau khi thực hiện các thủ thuật hoặc phẫu thuật xâm lấn tim. Clopidogrel không nên dùng đồng thời với thuốc chống đông đường uống vì có thể làm tăng tình trạng chảy máu.

Nếu bệnh nhân phải phẫu thuật và tạm thời không cần tác dụng chống kết tập tiểu cầu, Clopidogrel nên ngừng sử dụng Clopidogrel 7 ngày trước khi phẫu thuật. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ nếu họ đang dùng clopidogrel trước khi lên kế hoạch phẫu thuật và trước khi sử dụng bất kỳ loại thuốc mới nào. Clopidogrel kéo dài thời gian chảy máu và nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân có vết thương dễ chảy máu (đặc biệt là ở dạ dày và mắt trong).

Bệnh nhân nên biết rằng có thể mất nhiều thời gian hơn bình thường để cầm máu khi sử dụng clopidogrel (riêng lẻ hoặc kết hợp với ASA) và nên thông báo bất kỳ hiện tượng chảy máu bất thường nào (địa điểm hoặc thời gian) cho bác sĩ.

Đối tượng giảm tiểu cầu (TTP)

Xuất huyết xuất huyết (TTP) đã được ghi nhận nhưng rất hiếm gặp sau khi dùng Clopidogrel, đôi khi chỉ sau một thời gian ngắn dùng thuốc. Hiện tượng này được biểu hiện bằng tình trạng giảm tiểu cầu và thiếu máu vi thể kèm theo hoặc có biểu hiện thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. Xuất huyết giảm tiểu cầu là một tình trạng nguy hiểm cần được điều trị kịp thời bao gồm các phương pháp tách huyết tương.

Rối loạn máu đang mắc phải

Rối loạn đông máu đã được ghi nhận khi sử dụng clopidogrel. Rối loạn đông máu nên được xem xét trong trường hợp sự lan rộng của Thromboplastin hoạt động một phần (APTT) kèm theo hoặc không kèm theo chảy máu. Những bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn đông máu phải được các bác sĩ có kinh nghiệm kiểm soát, điều trị và nên ngừng sử dụng clopidogrel.

Khai quật đột quỵ do thiếu máu cục bộ

Do thiếu dữ liệu nên khuyến cáo không nên sử dụng Clopidogrel trong 7 ngày đầu sau đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính.

Cytochrome P4502C19 (CYP2C19)

Dược động học: Ở những bệnh nhân bị thiếu men CYP2C19, Clopidogrel với liều khuyến cáo tạo ra các chất chuyển hóa kém hoạt tính của clopidogrel và ít hiệu quả hơn trên chức năng tiểu cầu. Cần tiến hành xét nghiệm để xác định CYP2C19 ở mỗi bệnh nhân.

Do Clopidogrel được chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa có hoạt tính bởi CYP2C19 nên việc sử dụng các chất ức chế enzym sẽ làm giảm nồng độ các chất chuyển hóa chuyển hóa của clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Vì vậy, không nên sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình.

Chất nền CYP2C8

Hãy thận trọng khi sử dụng clopidogrel với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C8.

Phản ứng chéo giữa thienopyridin

Bệnh nhân cần được đánh giá quá mẫn với Thiênopyridin (như clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) để ghi nhận phản ứng dị ứng chéo giữa Thiênopyridin. Thiênopyricin có thể gây phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng chéo máu như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Những bệnh nhân trước đây đã từng có phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng về huyết học với Thiopyridin có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng tương tự hoặc các phản ứng khác với một Thiênopyridin khác. Nên theo dõi các dấu hiệu quá mẫn ở những bệnh nhân đã biết dị ứng với thienopyrin.

suy thận

Kinh nghiệm còn hạn chế ở bệnh nhân suy thận. Vì vậy nên thận trọng khi sử dụng clopidogrel ở những bệnh nhân này.

Suy gan

Kinh nghiệm còn hạn chế ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình, vừa có nguy cơ chảy máu nội tạng. Vì vậy nên thận trọng khi sử dụng clopidogrel ở những bệnh nhân này.

Tác dụng của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc

Clopidogrel không ảnh hưởng hoặc không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:

Các nghiên cứu về sinh sản được tiến hành trên chuột và thỏ với liều lên tới 500 và 300 mg/kg/ngày (gấp 65 và 78 lần liều khuyến cáo hàng ngày cho người lớn tính bằng mg/m2 diện tích da cơ thể), không phát hiện bằng chứng giảm khả năng sinh sản hoặc ngộ độc thai kỳ do clopidogrel. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát chặt chẽ ở phụ nữ mang thai. Vì các nghiên cứu về sinh sản trên động vật thường không được dự đoán sẽ gặp ở người nên Clopidogrel chỉ được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết.

Dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú:

Các nghiên cứu trên chuột cho thấy Clopidogrel và/hoặc chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa chuột mẹ. Người ta không biết liệu Clopidogrel có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do khả năng gây phản ứng có hại nghiêm trọng cho con bú nên cần quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Thuốc tương tác

Thuốc có nguy cơ chảy máu: Tăng nguy cơ chảy máu do tác dụng hiệp đồng có thể xảy ra. Cần thận trọng khi dùng đồng thời các thuốc có nguy cơ gây chảy máu.

Thuốc chống đông đường uống: không nên dùng đồng thời clopidogrel với thuốc chống đông đường uống vì có thể làm tăng lưu lượng máu. Mặc dù Clopidogrel với liều 75 mg/ngày không làm thay đổi dược động học của s-warfarin hoặc Inr (Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế) ở bệnh nhân điều trị lâu dài bằng warfarin, nhưng việc sử dụng clopidogrel với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu do tác động độc lập lên quá trình cầm máu. Thuốc ức chế Glycoprotein IIB/IIIA: Clopidogrel nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế Glycoprotein IIB/IIIA.

Acetylsalicylic acid (ASA): ASA không làm thay đổi khả năng ức chế thu thập tiểu cầu do ADP của Clopidogrel. Tuy nhiên, dùng đồng thời với ASA 500 mg 2 lần/ngày trong 1 ngày không làm tăng đáng kể thời gian chảy máu do clopidogrel gây ra. Tương tác dược lý giữa clopidogrel và acid acetylsalisylic có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng kết hợp. Tuy nhiên, phối hợp clopidogrel và ASA đã được chỉ định sử dụng đồng thời trong tối đa 1 năm.

Heparin: Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trên người khỏe mạnh, việc sử dụng kết hợp với clopidogrel cho thấy không cần phải thay đổi liều lượng của heparin hoặc thay đổi tác dụng của heparin trên quá trình đông máu. Dùng đồng thời với heparin không ảnh hưởng đến tác dụng ức chế thu thập tiểu cầu của clopidogrel. Tương tác dược lý giữa clopidogrel và heparin có thể xảy ra và làm tăng nguy cơ chảy máu. Vì vậy cần thận trọng khi sử dụng kết hợp.

Độ hòa tan trong máu: An toàn khi sử dụng clopidogrel, thuốc fibrin và heparin đặc hiệu hoặc không đặc hiệu đã được đánh giá ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Tỷ lệ xuất huyết lâm sàng tương tự như khi dùng đồng thời thuốc điều trị huyết khối và heparin với ASA.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ở người khỏe mạnh, việc sử dụng clopidogrel với naproxen làm tăng tình trạng mất dạ dày tiềm ẩn. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu tương tác với các NSAID khác nên vẫn chưa rõ liệu sự kết hợp này có làm tăng nguy cơ xuất huyết dạ dày ở tất cả các NSAID hay không. Do đó nên thận trọng khi dùng phối hợp clopidogrel với các thuốc NSAID kể cả thuốc ức chế COX-2. Thuốc ức chế phục hồi chức năng serotonin có chọn lọc (SSRI): Vì SSRI ảnh hưởng đến hoạt hóa tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu nên cần thận trọng khi sử dụng SSRI với clopidogrel.

Điều trị đồng thời khác: Clopidogrel được chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa có hoạt tính bởi CYP2C19, do đó việc sử dụng các chất ức chế hoạt động của enzyme này sẽ làm giảm nồng độ các chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Vì vậy, không nên sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình.

Thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình, chẳng hạn như omeprazol và Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazole, Fluconazol, Ticlopidine, Carbamazepin và Efavirenz.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI): Omeprazol 80 mg mỗi ngày một lần hoặc cùng lúc với clopidogrel hoặc 12 giờ giữa việc sử dụng hai loại thuốc làm giảm nồng độ chất chuyển hóa 45% (liều nạp) và 40% (liều duy trì). Sự giảm này đi kèm với việc giảm 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì) thuốc ức chế kết tập tiểu cầu. Esomeprazol được cho là có tương tác tương tự với Clopidogrel.

Theo các nghiên cứu được quan sát và lâm sàng, dữ liệu chưa thống nhất về tác dụng lâm sàng của các tương tác dược động học/dược động học đối với các tác động chính lên tim. Vì vậy không nên dùng đồng thời với omeprazol hoặc esomeprazol.

Sự giảm đáng kể nồng độ trao đổi chất đã được ghi nhận với Pantoprazol hoặc Lansoprazol. Nồng độ chất chuyển hóa trong huyết tương giảm 20% (liều nạp) và giảm 14% (liều duy trì) trong thời gian điều trị cùng với pantoprazol 80 mg x 1 lần/ngày. Điều này có liên quan đến việc giảm chất ức chế kết tập tiểu cầu trung bình, lần lượt là 15% và 11%. Kết quả này cho thấy Clopidogrel có thể sử dụng được với Pantoprazol.

Không có bằng chứng nào cho thấy các thuốc khác làm giảm axit dạ dày như thuốc ngăn chặn sự hạ thấp thụ thể hay thuốc kháng axit liên quan đến tác dụng chống bán phá giá của clopidogrel.

Các thuốc khác: Một số nghiên cứu lâm sàng khác đã được tiến hành với clopidogrel và các thuốc khác dùng để khảo sát khả năng tương tác dược động học và dược động học. Không có tương tác dược lý lâm sàng khi dùng clopidogrel đồng thời với Atenolol, Nifedipin hoặc cả Atenolol và Nifedipine. Hơn nữa, hoạt tính dược lý của Clopidogrel không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng đồng thời với phenobarbital, cimetidine hoặc estrogen.

Dược động học của Digoxin hoặc Theophyllin không bị thay đổi khi dùng kết hợp với clopidogrel. Thuốc kháng axit không làm thay đổi mức độ hấp thu của clopidogrel.

Dữ liệu từ các nghiên cứu của Caprie cho thấy Phenytoin và Tolbutamid được chuyển hóa bởi CYP2C9 và có thể được sử dụng an toàn với Clopidogrel.

Thuốc chuyển hóa bởi CYP2C8: Clopidogrel làm tăng mức độ repaglinid ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Các nghiên cứu in vitro cho thấy nồng độ Repaglinid tăng lên là do sự chuyển hóa glucuronid của clopidogrel ức chế CYP2C8. Do nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời clopidogrel với các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 (ví dụ: Repaglinid, paclitaxel).