VIXCAR 75mg BRV ngăn ngừa huyết khối do xơ vữa động mạch (3 vỉ x 10 viên)

Ở bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ, có ít nhất một yếu tố nguy cơ biến cố mạch máu, không phù hợp để điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, có nguy cơ chảy máu thấp, được sử dụng kết hợp với aspirin để ngăn ngừa huyết khối do xơ vữa động mạch và tắc nghẽn huyết khối, bao gồm cả đột quỵ.

Dược lý

Mã ATC: B01A C04

Nhóm thuốc: Thuốc ức chế tiểu cầu

Clopidogrel là tiền chất mà một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel sau khi được chuyển hóa bởi enzyme CYP450 tạo ra chất chuyển hóa có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa này ức chế chọn lọc sự gắn kết của adenosin diphosphate (ADP) vào thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu và do đó ức chế sự kích hoạt phức hợp Glycoprotein GPIIB/LLA (thông qua ADP là chất trung gian) nên quá trình đào tạo tiểu cầu bị ức chế.

Do tính gắn kết âm nên tiểu cầu tiếp xúc với thuốc bị ảnh hưởng đến hết tuổi thọ (khoảng 7-10 ngày) và chức năng bình thường của tiểu cầu diễn ra với tốc độ không đổi. Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận khác gây ra cũng bị ức chế bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt tiểu cầu bằng cách giải phóng ADP. Bởi vì các chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các enzym CYP450, một số chất này có dạng đa hình hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác nên không phải tất cả bệnh nhân đều có mức ức chế tiểu cầu thích hợp.

Hiệu quả có thể thấy rõ sau 2 giờ dùng liều 75mg mỗi ngày, ức chế đáng kể quá trình đào tạo tiểu cầu do ADP vào ngày đầu tiên và đạt độ ổn định vào ngày thứ 3 và thứ 7. Ngừng tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về giá trị cơ bản, trong khoảng 5 ngày sau khi ngừng điều trị. Tính an toàn và hiệu quả của Clopidogrel trong việc ngăn ngừa thảm họa thiếu máu cục bộ trong mạch máu đã được xác định. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh mù lòa với aspirin cho thấy Clopidogrel làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc các biến chứng thiếu máu cục bộ mới, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và lợi ích ở bệnh nhân trên 75 tuổi so với nhóm bệnh nhân dưới 75 tuổi.

dược động học

Hấp ​​thụ

Clopidogrel được hấp thu nhanh sau liều duy nhất và liều lặp lại 75 mg/ngày. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của clopidogrel (khoảng 2,2 - 2,5 mg/ml sau khi uống liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống thuốc. Sự hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết chất chuyển hóa clopidogrel qua nước tiểu.

Phân phối

Clopidogrel và các chất chuyển hóa chính (không có hoạt tính) in vitro gắn kết nghịch đảo với protein huyết tương người (tương ứng là 98% và 94%). Sự gắn kết trong ống nghiệm này không bão hòa trong phạm vi rộng.

Trao đổi chất

Clopidogrel được chuyển hóa mạnh ở gan. Trong Vitro và In Vivo, Clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: một là chất trung gian của esterase và bị thủy phân thành dẫn xuất của axit cacboxylic không hoạt động (chiếm 85% chất chuyển hóa trong tuần hoàn) và hai là chất trung gian có nhiều cytochrom P450. Clopidogrel lần đầu tiên được chuyển đổi thành chuyển đổi 2-oxo-clopidogrel. Sau đó, 2-olo-clopidogrel được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính, là chất dẫn điện của clopidogrel.

Trong in vitro, con đường trao đổi chất này là trung gian bởi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Các chất chuyển hóa thiol có hoạt tính đã được phân lập nhanh chóng trong ống nghiệm này và không bị đảo ngược bởi các thụ thể tiểu cầu, do đó ức chế tiểu cầu. Nồng độ tối đa của chất chuyển hóa được kích hoạt gấp đôi sau khi dùng liều duy nhất clopidogrel 300 mg như sau 4 ngày dùng liều duy trì 75 mg. Nồng độ đạt tối đa khoảng 30-60 phút sau khi uống thuốc.

Loại bỏ

Sau một liều Clopidogrel, chất đánh dấu phóng xạ 14C ở người, khoảng 50% được thải trừ qua nước tiểu và khoảng 46% thải trừ qua phân sau khoảng 120 giờ sau khi dùng thuốc. Thời gian bán ra khoảng 6 giờ sau khi uống một liều duy nhất Clopidogrel 75mg. Thời gian bán của chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều đơn và dùng liều lặp lại.

Nhà thuốc di truyền

Do CYP2C19 tham gia vào quá trình hình thành cả chất chuyển hóa có hoạt tính và chất chuyển hóa trung gian, các xét nghiệm 2-oxo-clopidogre và Ex vivo cho thấy dược động học và khả năng ức chế kết tập tiểu cầu của các chất chuyển hóa có hoạt tính cũng khác nhau tùy thuộc vào kiểu gen CYP2C19. Những người mang gen CYP2C19*1 có chức năng trao đổi chất hoàn hảo trong khi những người mang gen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 bị khiếm khuyết về trao đổi chất, trong khi gen CYP2C 19*4*5*6*7 và*8 có chức năng trao đổi chất kém. Tỷ lệ người có kiểu gen CYP2C19 trao đổi chất kém là khoảng 2% ở người da trắng, 4% ở người da đen và 14% ở người Trung Quốc. Đã có xét nghiệm xác định kiểu gen CYP2C19 cho bệnh nhân.

Suy thận

Sau khi dùng lặp lại liều Clopidogrel 75 mg mỗi ngày ở người suy thận nặng (có độ thanh thải creatinin từ 5 - 15 ml/phút), tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu là do ADP thấp hơn (25%) so với người khỏe mạnh. Tuy nhiên, việc kéo dài lưu lượng máu cũng tương tự như người khỏe mạnh sử dụng Clopidogrel 75mg hàng ngày. Ngoài ra, dung nạp lâm sàng tốt cho mọi bệnh nhân.

Người bị suy gan

Sau khi dùng liều clopidogrel 75mg mỗi ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, khả năng ức chế kết tập tiểu cầu do ADP tương tự như ở người khỏe mạnh. Thời gian lưu lượng máu trung bình ở hai nhóm là tương tự nhau.

Thận trọng khi sử dụng

Rối loạn chảy máu và huyết học

Do nguy cơ chảy máu và các phản ứng bất lợi về huyết học nên trong quá trình điều trị nếu có triệu chứng lâm sàng gợi ý xuất huyết thì cần xét nghiệm số lần lấy máu và các xét nghiệm thích hợp khác kịp thời.

Do thuốc kéo dài thời gian chảy máu nên người bệnh phải thận trọng để tăng nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các bệnh lý khác.

Thận trọng khi dùng kết hợp với aspirin, heparin, thuốc ức chế glycoprotein ILB/LLA, thuốc chống viêm không steroid (kể cả thuốc ức chế COX 2), thuốc ức chế phục hồi serotonin. Người bệnh cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu xuất huyết đặc biệt trong tuần đầu điều trị.

Không được sử dụng cùng với các thuốc chống đông máu đường uống khác vì làm tăng mức độ chảy máu.

Trường hợp người bệnh chuẩn bị phẫu thuật, nếu không muốn bị kháng tiểu cầu thì phải ngừng thuốc trước 7 ngày.

Bệnh nhân cần thông báo cho bác sĩ hoặc nha sĩ rằng họ đang dùng thuốc này trước cuộc hẹn phẫu thuật hoặc bắt đầu dùng thuốc mới.

Cần thông báo cho người bệnh trong khi dùng thuốc thời gian máu chảy thường lâu hơn bình thường, do đó nên dừng thuốc và thông báo cho bác sĩ khi có chảy máu bất thường.

Đối tượng giảm tiểu cầu (TTP)

Một số trường hợp giảm tiểu cầu (TTP) hiếm gặp đã được báo cáo sau khi sử dụng clopidogrel, đôi khi chỉ trong một thời gian ngắn. Đặc điểm của bệnh là giảm tiểu cầu và thiếu máu vi thể với biểu hiện thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. Căn bệnh này có khả năng gây tử vong cần được điều trị sớm, trong đó có lọc huyết tương.

Bệnh chảy máu đang mắc phải

Bệnh chảy máu không xác định đã được báo cáo sau khi sử dụng clopidogrel. Trong trường hợp kết quả xét nghiệm là Thromboplastin tồn tại lâu dài, hoạt hóa một phần (APTT), có hoặc không có chảy máu, cần nghĩ đến bệnh lý chảy máu mắc phải, khi đó cần ngừng thuốc và người bệnh cần được bác sĩ chuyên khoa quản lý, điều trị.

Cơn đau tim mới

Do thiếu dữ liệu, bệnh nhân mới bị nhồi máu cơ tim không nên dùng Clopidogrel trong 7 ngày đầu.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

Ở những bệnh nhân có hệ enzym chuyển hóa yếu CYP2C19 khi sử dụng clopidogrel ở liều khuyến cáo sẽ tạo ra chất chuyển hóa kém hoạt tính hơn và tác dụng tác dụng tiểu cầu ít hơn. Hiện nay đã có xét nghiệm để phân biệt kiểu gen CYP2C19.

Vì thuốc được chuyển hóa một phần qua enzyme CYP2C19 nên cần tránh dùng đồng thời với các chất ức chế enzyme CYP2C19 mạnh và vừa để không làm giảm các chất chuyển hóa được tạo ra và không làm giảm tác dụng của thuốc.

Phản ứng chéo với thienopyridine

Bệnh nhân cần được đánh giá tình trạng mẫn cảm với thienopyridin (như clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) do phản ứng chéo giữa các Thienopyricin. Thiênopyridine có thể gây ra các phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc các phản ứng về huyết học như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân đã từng có phản ứng dị ứng hoặc phản ứng xuất huyết với Thiênopyricin có thể làm tăng nguy cơ dị ứng với một Thiênopyricin khác. Cần theo dõi dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân từng bị dị ứng với thienopyrin.

suy thận, suy gan

Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận, suy gan mức độ trung bình vì có thể bị chảy máu.

đường sữa

Vì sản phẩm này có chứa tá dược Lactose Monohydrate nên không nên sử dụng cho những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về galactose, thiếu lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

sử dụng thuốc thận trọng đối với người lái xe hoặc vận hành máy móc vì thuốc có thể gây chóng mặt ít nhiều.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế, nghiên cứu trên động vật không thấy tác dụng trực tiếp hoặc gián tiếp đến quá trình mang thai, sự phát triển của phôi và sau sinh.

Do thiếu dữ liệu về phơi nhiễm thuốc khi mang thai nên để thận trọng, tốt nhất không nên sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai.

Không biết thuốc có vào sữa mẹ hay không, nghiên cứu trên động vật cho thấy Clopidogrel được bài tiết qua sữa, vì lý do thận trọng nên ngừng cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Thuốc tương tác

không nên sử dụng cùng lúc với các thuốc chống đông đường uống khác vì có thể làm tăng mức độ chảy máu.

Thận trọng khi dùng chung với thuốc ức chế glycoprotein nhóm ILB/LLA, thuốc ức chế chọn lọc để phục hồi serotonin. Aspirin không làm thay đổi khả năng ức chế đào tạo tiểu cầu thông qua adp của clopidogrel, nhưng clopidogrel làm tăng hiệu quả kết tập tiểu cầu thông qua collagen của Aspirin. Tuy nhiên, phối hợp 500 mg aspirin 2 lần/ngày với clopidogrel 1 lần/ngày không làm tăng ý nghĩa thời gian chảy máu.

Sử dụng heparin tuy có thể có tương tác dược lý, làm tăng thời gian lưu thông máu nhưng trong nghiên cứu lâm sàng không cần điều chỉnh liều heparin và heparin cũng như không ảnh hưởng đến sự ngưng tụ tiểu cầu của tiểu cầu.

Sự an toàn khi sử dụng clopidogrel, fibrin hoặc non-fibrin và heparin non-fertilizers được đánh giá ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa lâm sàng tương đương với thuốc tiêu huyết khối và heparin dùng kết hợp với aspirin.

Với thuốc chống viêm không steroid Naproxen, khi dùng chung với clopidogrel sẽ làm tăng tình trạng chảy máu dạ dày ẩn. Còn các thuốc chống viêm không steroid khác chưa có nghiên cứu nên cần thận trọng khi sử dụng.Các chất ức chế men CYP2C9 mạnh và trung bình có thể làm giảm sự chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính và làm giảm tác dụng của thuốc, các thuốc này bao gồm omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamine, Fluoxetin, Moclobemid, Variconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamepin và Carbamepin Efavirenz.

Không có tương tác lâm sàng có ý nghĩa dược lý khi dùng kết hợp với Atenolol hoặc Nifedipin.

Clopidogrel không bị ảnh hưởng nhiều bởi phenobarbital, estrogen, thuốc kháng acid dạ dày.

Digoxin, Theophyllin không bị ảnh hưởng nhiều về dược động học khi kết hợp với clopidogrel.

Dữ liệu nghiên cứu cho thấy Phenytoin và Tolbutamid có thể kết hợp an toàn với clopidogrel.

Các nghiên cứu cho thấy thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế beta, thuốc ức chế enzyme, thuốc ức chế canxi, thuốc giảm cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc trị đái tháo đường (trừ insulin), thuốc chống động kinh, thuốc đối kháng GPILB/LLA không gây tương tác thuốc.

Thuốc ức chế bơm proton:

Dùng omeprazol 80 mg, ngày 1 lần, dùng cùng lúc hoặc dùng 12 giờ với clopidogrel làm giảm nồng độ chất chuyển hóa với hoạt tính 45% (liều nạp) và 40% (liều duy trì). Sự giảm này có liên quan đến việc giảm tác dụng ức chế tiểu cầu của liều 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì). Esomeprazol cũng được cho là có tương tác tương tự với Clopidogrel.

Dữ liệu không nhất quán về ảnh hưởng lâm sàng của tương tác dược động học/dược động học đối với các biến cố tim mạch chính đã được báo cáo từ cả nghiên cứu quan sát và nghiên cứu lâm sàng. Vì lý do thận trọng, không nên sử dụng cùng lúc với omeprazol hoặc esomeprazol.

Đối với Pantoprazol hoặc Lansoprazol, tỷ lệ phơi nhiễm với ít chất chuyển hóa hơn cũng được quan sát thấy rõ.

Dùng pantoprazol 80 mg, ngày 1 lần. Nồng độ chất chuyển hóa trong huyết tương giảm 20% về hoạt tính (liều nạp) và giảm 14% (liều duy trì) trong quá trình điều trị cùng lúc. Điều này có liên quan đến mức giảm trung bình của chất ức chế kết tập tiểu cầu lần lượt là 15% và 11%. Những kết quả này cho thấy Clopidogrel có thể sử dụng được với Pantoprazol.

Không có bằng chứng nào cho thấy các thuốc giảm axit dạ dày khác như H2 hoặc thuốc kháng axit ức chế chất ức chế tiểu cầu của Clopidogrel.