ทรีทเม้นท์ Zentogout-40 Davipharm (2 แผล x 10 เม็ด)

กลุ่มเภสัชวิทยา: การรักษาโรคเกาต์ การยับยั้งกรดยูริกสังเคราะห์

กลไกของการกระแทก

กรดยูริกเป็นผลสุดท้ายของกระบวนการเมตาบอลิซึมของมนุษย์ และถูกสร้างขึ้นในไฮโปแซนทิน → แซนทิน → กรดยูริก ทั้งสองเข้าสู่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้โดยเร่งปฏิกิริยาโดย xanthin oxidase (XO) Febuxostat เป็นอนุพันธ์ 2-anlthiazol ซึ่งผลการรักษาช่วยลดกรดยูริกในเลือดโดยการเลือกสารยับยั้งการบำบัดน้ำเสีย Febuxostat เป็นตัวยับยั้ง purin ที่แข็งแกร่งและคัดเลือก (NP-Sixo) Febuxostat ได้รับการแสดงเพื่อยับยั้ง XO ทั้งในรูปแบบออกซิเดชั่นและไม่ใช่ออกซิแดนท์ ที่ความเข้มข้นของการรักษาด้วย Febuxostat จะไม่ยับยั้งเอนไซม์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญพิวรินหรือไพริมิดิน โดยเฉพาะ guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, phosphoribosyltransferon orotate, OROTIDIN decarboxylase monophosphorylase

เภสัชจลนศาสตร์

ในคนที่มีสุขภาพดี ความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมา (cmax) และพื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC) ของ Febuxostat จะเพิ่มขึ้นตามสัดส่วนด้วยขนาดยาหลังจากรับประทานยาเพียงครั้งเดียวและทวีคูณของ 10 มก. ถึง 120 มก. สำหรับขนาดตั้งแต่ 120 มก. และ 300 มก. เพิ่มอัตราที่ใหญ่กว่าขนาด AUC ที่สังเกตได้จาก Febuxostat ไม่มีการสะสมที่มีนัยสำคัญเมื่อใช้ 10 มก. ถึง 240 มก. ทุก 24 ชั่วโมง ครึ่งชีวิตเฉลี่ยของ Febuxostat (T1/2) อยู่ที่ประมาณ 5-8 ชั่วโมง

การดูดซึม

Febuxostat ดูดซึมได้อย่างรวดเร็ว (TMAX 1.0-1.5 ชั่วโมง) อย่างมีประสิทธิภาพ (อย่างน้อย 84%) หลังจากรับประทานยาครั้งเดียวหรือหลายขนาด 80 และ 120 มก. วันละครั้ง ค่า Cmax จะอยู่ที่ประมาณ 2.8-3.2 มก./มล. และ 5.0-5.3 มก./มล. ตามลำดับ ไม่ได้มีการศึกษาการดูดซึมสัมบูรณ์ของรูปแบบของ Febuxostat

หลังจากรับประทานยาซ้ำในขนาด 80 มก./วัน หรือรับประทานครั้งเดียวในขนาด 120 มก. ร่วมกับอาหารที่มีไขมันสูง CMAX ลดลง 49% และ 38%; AUC ลดลง 18% และ 16% ตามลำดับ อย่างไรก็ตาม ระดับของความเข้มข้นของกรดยูริกที่ลดลงในซีรั่มไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในการทดสอบ (80 มก. หลายโดส) Febuxostat สามารถใช้ร่วมกับอาหารได้หรือไม่

การกระจาย

ปริมาตรการกระจายในสภาวะคงที่ (VSS/ F) ของ Febuxostat คือ 29 - 75 ลิตร ในขนาด 10 - 300 มก. การเกาะติดกับพลาสมาโปรตีนจะมีประมาณ 99.2% (โดยหลักคืออัลบูมิน) และไม่เปลี่ยนแปลงในขนาด 80 และ 120 มก. สารเมตาบอไลต์มีฤทธิ์ของโปรตีนในพลาสมาประมาณ 82 - 91%

การเผาผลาญอาหาร

Febuxostat ถูกเผาผลาญอย่างรุนแรงโดยกระบวนการคอนจูเกตโดยยูริดิน ไดฟอสเฟต กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส (UDPGT) และออกซิเดชันผ่านระบบ Cytochrom P450 (CYP) มีการพิจารณาสารเมตาบอไลต์ของไฮดรอกซิลทางเภสัชวิทยาทั้งสี่ชนิด ซึ่งรวมถึงสารสามชนิดที่มีอยู่ในพลาสมาของมนุษย์ ในการวิจัยด้วยไมโครโซมตับในตับแสดงให้เห็นว่าสารออกซิเดชั่นส่วนใหญ่เกิดจาก CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 หรือ CYP2C9 และ Glucuronid Febuxostat ที่เกิดจาก UGT 1A1, 1A8 และ 1A9 เป็นหลัก

การกำจัด

Febuxostat ถูกลบออกทั้งทางตับและไต หลังจากรับประทาน Febuxostat 80 มก. ประมาณ 49% ของขนาดยาจะถูกปล่อยออกมาในปัสสาวะในรูปของ febuxostat ไม่เปลี่ยนแปลง (3%) สารออกฤทธิ์ของ glucuronide acyl (30%) สารออกซิเดชั่นและสารประกอบของพวกมัน (13%) และสารอื่น ๆ ที่ไม่รู้จัก (3%) นอกจากจะปรากฏในปัสสาวะแล้ว ประมาณ 45% ของขนาดยาที่พบในอุจจาระ เช่น ยา febuxostat จะไม่เปลี่ยนแปลง (12%) สารออกฤทธิ์ของกลูคูโรนิดอะซิล (1%) สารออกซิเดชั่นและสารประกอบของพวกมัน (25%) และสารเมตาบอไลต์อื่นๆ ที่ไม่รู้จัก (7%)

วิชาพิเศษ

ผู้ป่วยที่มีภาวะไตวาย

หลังจากรับประทานยา Febuxostat ขนาด 80 มก. หลายครั้งในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเล็กน้อย ปานกลาง หรือรุนแรง CMAX ของ Febuxostat จะไม่เปลี่ยนแปลง เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่มีการทำงานของไตตามปกติ ค่า AUC เฉลี่ยของ Febuxostat เพิ่มขึ้นประมาณ 1.8 เท่า เมื่อเทียบกับ 7.5 ไมโครกรัม · ชั่วโมง/มิลลิลิตร ในกลุ่มการทำงานของไตปกติ จนถึง 13.2 ไมโครกรัม · ชั่วโมง/มิลลิลิตร ในกลุ่มที่มีความผิดปกติของไตอย่างรุนแรง CMAX และ AUC ของสารเมตาบอไลต์ทำงานได้ 2 และ 4 เท่าตามลำดับ อย่างไรก็ตาม ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเล็กน้อยหรือปานกลาง

ผู้ป่วยที่มีภาวะตับวาย

หลังจากรับประทานยา Febuxostat ขนาด 80 มก. หลายครั้งในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับระดับเล็กน้อย (Child-Pugh Class A) หรือยาปานกลาง (Child-Pugh Class B) ค่า cmax และ AUC ของ Febuxostat และสารเมตาบอไลต์ของยาจะไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้ที่มีการทำงานของตับปกติ ไม่มีการวิจัยในผู้ป่วยที่มีภาวะตับวายอย่างรุนแรง (กลุ่ม C)

อายุ

AUC ของ Febuxostat หรือสารเมตาบอไลต์ของยาไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญหลังจากใช้ Febuxostat เพื่อรับประทานยาซ้ำในผู้สูงอายุมากกว่าคนอายุน้อยกว่า

เพศ

หลังจากรับประทาน Febuxostat หลายครั้ง CMAX และ AUC จะสูงกว่าผู้ชาย 24% และ 12% ตามลำดับ อย่างไรก็ตามน้ำหนักของการแก้ไข CMAX และ AUC มีความคล้ายคลึงกันระหว่างเพศ ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาตามเพศ

ไม่ธรรมดา, 1/1,000

ข้อควรระวังเมื่อใช้

โรคหลอดเลือดหัวใจ

ห้ามใช้ Febuxostat ในผู้ที่เป็นโรคหัวใจขาดเลือดหรือมีภาวะหัวใจล้มเหลว

มีรายงานเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ต่อหัวใจ (รวมถึงการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ กล้ามเนื้อหัวใจตายที่ไม่ร้ายแรง) โรคหลอดเลือดสมองใน Febuxostat มากกว่าใน allopurinol อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ สัญญาณการติดตามที่แนะนำของกล้ามเนื้อหัวใจตายและโรคหลอดเลือดสมอง

ภูมิไวเกิน/แพ้ยา

ไม่ค่อยเกิดปฏิกิริยาภูมิแพ้/ภูมิไวเกิน รวมถึง Stevens - Johnson syndrome (อันตรายถึงชีวิต) มีรายงานเกี่ยวกับผิวหนังชั้นนอกที่เป็นพิษและปฏิกิริยาภูมิแพ้/เฉียบพลัน ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในเดือนแรกโดยใช้ Febuxostat ปฏิกิริยาภูมิไวเกินอย่างรุนแรง รวมถึงยาที่มีอาการ eosinophilia และอาการทางระบบ (ปฏิกิริยายากับ Eosinophilia และอาการทางระบบ (ชุด) ร่วมกับอาการไข้, โลหิตวิทยา, ไตหรือตับเกิดขึ้นในบางกรณี

ผู้ป่วยต้องการคำแนะนำเกี่ยวกับสัญญาณ อาการ และติดตามอาการของปฏิกิริยาภูมิแพ้/ภูมิไวเกินอย่างใกล้ชิด หยุดยาหากมีภาวะภูมิไวเกิน/ภูมิไวเกินอย่างร้ายแรง รวมถึงกลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสัน และไม่ได้ใช้ Febuxostat ในผู้ป่วยรายนี้

ระดับโรคเกาต์

ห้ามเริ่มการรักษาด้วย Febuxostat จนกว่าโรคเกาต์จะหายดี โรคเกาต์เฉียบพลันอาจเกิดขึ้นในช่วงเริ่มต้นของการรักษาเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของระดับกรดยูริกในเลือด ส่งผลให้เนื้อเยื่อมีการสะสมของการขนส่งยูเรต เมื่อเริ่มต้นด้วยการรักษาด้วย Febuxostat ขอแนะนำให้ใช้ NSAID หรือ Colchichin เพื่อป้องกันการโจมตีเฉียบพลันเป็นเวลาอย่างน้อย 6 เดือน

หากเกิดอาการเกาต์เฉียบพลัน ไม่ควรหยุดยา โรคเกาต์เฉียบพลันสามารถรักษาได้พร้อมกันกับผู้ป่วยแต่ละราย การรักษาด้วย Febuxostat อย่างต่อเนื่องจะช่วยลดความถี่และความรุนแรงของโรคเกาต์เฉียบพลัน

สารแซนธินที่สะสม

ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดเกลือยูเรต (เช่น เนื้องอกเนื้อร้าย และเนื้องอกเหล่านี้ กลุ่มอาการเลช-ไนลอส) ความเข้มข้นสัมบูรณ์ของแซนธินในปัสสาวะอาจเพิ่มขึ้นมากพอที่จะทำให้เกิดการสะสมในทางเดินปัสสาวะ (เกิดขึ้นไม่บ่อยนัก) เนื่องจากไม่มีข้อมูลที่เพียงพอ จึงไม่ควรใช้ Febuxostat ในผู้ป่วยเหล่านี้

อวัยวะ

ไม่มีข้อมูลเพียงพอ ไม่แนะนำยาสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้

ธีโอฟิลลิน

การใช้ Febuxostat 80 มก. และ theophyllin ครั้งเดียวขนาด 400 มก. พร้อมกันในผู้ที่มีสุขภาพแข็งแรงจะไม่เห็นปฏิกิริยาระหว่างยาใดๆ สามารถใช้ Febuxostat 80 มก. ร่วมกับ theophyllin ได้ ไม่มีความเสี่ยงในการเพิ่มความเข้มข้นของ theophyllin ในพลาสมา ไม่มีข้อมูลสำหรับยา febuxostat ขนาด 120 มก.

โรคตับ

ในการวิจัยทางคลินิกระยะที่ 3 พบความผิดปกติของการทดสอบการทำงานของตับระดับเล็กน้อยในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Febuxostat (5.0%) การทดสอบการทำงานของตับที่แนะนำก่อนเริ่มการรักษาด้วย Febuxostat และเป็นระยะๆ ตามการประเมินทางคลินิก

การทดสอบตับอย่างทันท่วงทีในผู้ป่วยที่มีอาการแสดงความเสียหายของตับ ได้แก่ เหนื่อยล้า เบื่ออาหาร ผิดปกติ ปัสสาวะสีเข้ม หรือดีซ่าน หากผู้ป่วยมีการตรวจตับผิดปกติ (ALT สูงกว่าขีดจำกัดด้านบนของช่วงเวลาปกติ 3 เท่า) ควรหยุดยา Febuxostat และทดสอบเพื่อหาสาเหตุ ไม่ควรใช้ Febuxostat ซ้ำในผู้ป่วยเหล่านี้ก่อนที่จะค้นหาสาเหตุอื่นสำหรับความผิดปกติของการทดสอบตับ

ผู้ป่วยที่มีระดับซีรัมสูงกว่าช่วงปกติ 3 เท่าโดยมีบิลิรูบินทั้งหมดและมีซีรั่มสูงกว่าปกติ 2 เท่าโดยไม่มีสาเหตุอื่นของความเสียหายของตับเนื่องจากยาที่รุนแรง และไม่ควรใช้ Febuxostat ซ้ำ ผู้ป่วยที่มีภาวะ Alt หรือบิลิรูบินในซีรัมเพิ่มขึ้นต่ำหรือเกิดจากสาเหตุเฉพาะอื่นๆ สามารถใช้ Febuxostat ได้แต่ต้องระมัดระวัง

ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

พบ TSH เพิ่มขึ้น 5.5 UIU/มล. ในผู้ป่วยที่รักษาด้วย Febuxostat ในระยะยาว (5.5%) โปรดใช้ความระมัดระวังเมื่อใช้ Febuxostat ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

ยานี้ประกอบด้วยแลคโตส ผู้ป่วยที่มีโรคทางพันธุกรรมที่หายากกาแลคโตส การขาด Lapp Lactase หรือกลูโคส - ความผิดปกติของการดูดซึมกาแลคโตสไม่ควรใช้ยานี้

การใช้ยาสำหรับผู้หญิงในระหว่างตั้งครรภ์และให้นมบุตร

สตรีมีครรภ์

ข้อมูลของสตรีมีครรภ์มีจำกัด โดยไม่เห็นข้อเสียของ Febuxostat ในสตรีมีครรภ์ ทารกในครรภ์/ทารก การวิจัยในสัตว์ทดลองไม่ได้แสดงให้เห็นอันตรายทั้งทางตรงและทางอ้อมต่อการตั้งครรภ์ พัฒนาการของเอ็มบริโอ/ ทารกในครรภ์ หรือการกำเนิด เนื่องจากยังไม่ทราบความเสี่ยง จึงไม่ควรใช้ Febuxostat ในระหว่างตั้งครรภ์

ผู้หญิงให้นมบุตร

ไม่ทราบว่า Febuxostat มีการกระจายในน้ำนมแม่หรือไม่ การวิจัยในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นการกระจายตัวของยาในนมและลดการเจริญเติบโตของสัตว์ในนม เนื่องจากมีความเสี่ยงในทารกแรกเกิด จึงไม่ควรใช้ Febuxostat ในสตรีให้นมบุตร

ภาวะเจริญพันธุ์

ในสัตว์ ปริมาณสูงถึง 48 มก./กก./วันสำหรับสัตว์ไม่เห็นผลที่ไม่พึงประสงค์ ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับปริมาณรังสีต่อการเจริญพันธุ์ ผลของ febuxostat ต่อการเจริญพันธุ์ของมนุษย์ยังไม่ชัดเจน

ผลของยาต่อความสามารถในการขับขี่และใช้งานเครื่องจักร

ยานี้อาจทำให้เกิดอาการง่วงซึม เวียนศีรษะ อาชา และมองเห็นไม่ชัด ควรระมัดระวังก่อนขับรถ ใช้เครื่องจักร หรือมีส่วนร่วมในกิจกรรมที่เป็นอันตราย จนกว่ายา Febuxostat จะไม่ส่งผลเสียต่อความสามารถในการออกกำลังกาย

ปฏิกิริยาระหว่างยา

เมอร์แคปโตปูริน เอซาไทโอปริน

ไม่แนะนำให้ใช้ร่วมกัน เนื่องจาก Febuxostat ยับยั้ง xanthin oxidase จึงสามารถเพิ่มความเข้มข้นในพลาสมาของ Mercaptopurin/ Azathioprin เพิ่มความเป็นพิษ ยังไม่ได้มีการวิจัยปฏิสัมพันธ์ระหว่างยาของ Febuxostat กับยาที่ถูกเผาผลาญโดยแซนธินออกซิเดส

ไม่ได้ดำเนินการวิจัยปฏิกิริยาระหว่างยา Febuxostat กับยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ของเคมีบำบัด ไม่มีข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับความปลอดภัยของ Febuxostat ในการรักษาพิษต่อเซลล์

โรซิกลิตาซอน/สารตั้งต้นของ CYP2C8

Febuxostat แสดงสารยับยั้ง CYP2C8 ที่อ่อนแอ ในหลอดทดลอง อย่างไรก็ตาม การศึกษาพบว่า Febuxostat ไม่ใช่ตัวยับยั้งเอนไซม์ CYP2C8 In Vivo ดังนั้น การทำนายจึงไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาเมื่อใช้ Febuxostat ร่วมกับ Rosiglitazon หรือสารตั้งต้นของ CYP2C8

ธีโอฟิลลิน

การใช้ Febuxostat 80 มก. และ theophyllin ครั้งเดียวขนาด 400 มก. พร้อมกันในผู้ที่มีสุขภาพแข็งแรงจะไม่เห็นปฏิกิริยาระหว่างยาใดๆ สามารถใช้ Febuxostat 80 มก. ร่วมกับ theophyllin ได้ ไม่มีความเสี่ยงในการเพิ่มความเข้มข้นของ theophyllin ในพลาสมา ไม่มีข้อมูลสำหรับยา febuxostat ขนาด 120 มก.

นาโพรเซนและสารยับยั้งกลูโคโรนิดอื่นๆ

เมแทบอลิซึมของ Febuxostat ขึ้นอยู่กับเอนไซม์ uridin glucuronosyltransferase (UGT) สารยับยั้ง Glucuronid เช่น NSAIDs และ Probenecid อาจส่งผลต่อการกำจัด Febuxostat ในคนที่มีสุขภาพดีโดยใช้ Naproxen 250 มก. วันละสองครั้ง เพิ่ม CMAX (28%), AUC (41%) และ Tiz (26%) ของ Febuxostat ในการศึกษาทางคลินิกที่ใช้นาโพรเซนหรือสารยับยั้ง NSAIDs/COX-2 อื่นๆ ไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์เพิ่มขึ้น

ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา Naproxen หรือ Febuxostat เมื่อใช้ร่วมกัน

กลูโคโรนิด - ก่อให้เกิดยา

ยากระตุ้นที่มีฤทธิ์สามารถเพิ่มการเผาผลาญและลดประสิทธิภาพของ Febuxostat แนะนำให้ตรวจสอบระดับกรดยูริกในเลือดตั้งแต่ 1-2 สัปดาห์หลังจากใช้กับสารเหนี่ยวนำที่แข็งแกร่ง Glucuronid ในทางตรงกันข้าม ให้หยุดใช้สารที่ไวต่อกลูโคโรนิดซึ่งอาจทำให้ระดับ febuxostat ในพลาสมาเพิ่มขึ้น

โคลชิซิน/อินโดเมทาซิน/ไฮโดรคลอโรไทอาไซด์/วาร์ฟาริน

สามารถใช้ Febuxostat ร่วมกับ Colchicin หรือ Indomethacin พร้อมกันได้โดยไม่ต้องใช้ยา

ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาของ febuxostat เมื่อใช้ร่วมกับไฮโดรคลอโรไทอาซิด

ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาวาร์ฟาริน เมื่อใช้ร่วมกับ Febuxostat

เดซิพรามิน/สารตั้งต้นของ CYP2D6

Febuxostat เป็นตัวยับยั้ง CYP2D6 ที่อ่อนแอ ในหลอดทดลอง ในการวิจัยในคนที่มีสุขภาพดี การใช้ Febuxostat 120 มก./วัน จะเพิ่ม AUC 22% ของ Desipramin ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ CYP2D6 แสดงให้เห็นว่า Febuxostat ยับยั้งเอนไซม์ CYP2D6 ที่อ่อนแอใน Vivo ดังนั้น การทำนายจึงไม่ถูกปรับเมื่อใช้ Febuxostat กับซับสเตรตอื่นๆ ของ CYP2D6

ยาลดกรด