Điều trị Zentogout-40 Davipharm (2 vỉ x 10 viên)

Nhóm dược lý: Điều trị bệnh gút, ức chế tổng hợp axit uric.

Cơ chế tác động

Axit uric là sản phẩm cuối cùng trong quá trình trao đổi chất của con người và được tạo ra trong hypoxanthin → xanthin → axit uric. Cả hai đều tham gia vào những thay đổi này được xúc tác bởi xanthin oxidase (XO). Febuxostat là dẫn xuất của 2-anlthiazol có tác dụng điều trị làm giảm acid uric huyết thanh bằng cách chọn lọc các thuốc ức chế nhiễm trùng. Febuxostat là một chất ức chế purin chọn lọc mạnh (NP-Sixo). Febuxostat đã được chứng minh là có tác dụng ức chế cả dạng oxy hóa và không oxy hóa của XO. Ở nồng độ điều trị Febuxostat không ức chế các enzym khác tham gia vào quá trình chuyển hóa purin hoặc pyrimidin, cụ thể là guanin deaminase, hypoxanthin guaninphosphoribosyltransferase, photphoribosyltransferon orotate, OROTIDIN decarboxylase monophosphate phosphorylase.

dược động học

ở người khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của Febuxostat tăng tỷ lệ thuận với liều dùng sau liều duy nhất và bội số của 10 mg đến 120 mg. Đối với liều từ 120 mg và 300 mg, tốc độ tăng lớn hơn liều AUC quan sát được của Febuxostat. Không có sự tích lũy đáng kể khi dùng từ 10 mg đến 240 mg mỗi 24 giờ. Thời gian bán hủy trung bình của Febuxostat (T1/2) là khoảng 5-8 giờ.

sự hấp thụ

Febuxostat được hấp thu nhanh chóng (TMAX từ 1,0-1,5 giờ) một cách hiệu quả (ít nhất 84%). Sau khi dùng liều đơn hoặc nhiều liều 80 và 120 mg mỗi ngày một lần, Cmax lần lượt là khoảng 2,8-3,2 mg/ml và 5,0-5,3 mg/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối của dạng Febuxostat chưa được nghiên cứu.

Sau khi dùng liều lặp lại 80 mg/ngày hoặc liều duy nhất 120 mg, cùng với bữa ăn nhiều chất béo, CMAX giảm 49% và 38%; AUC giảm lần lượt là 18% và 16%. Tuy nhiên, mức độ giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh không thay đổi đáng kể trong xét nghiệm (đa liều 80 mg). Febuxostat có thể dùng cùng với thức ăn hoặc không.

Phân phối

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (VSS/ F) của Febuxostat là 29 - 75 l ở liều 10 - 300 mg. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 99,2% (chủ yếu là albumin) và không thay đổi ở liều 80 và 120 mg. Các chất chuyển hóa có hoạt tính với protein huyết tương khoảng 82 - 91%.

Trao đổi chất

Febuxostat được chuyển hóa mạnh mẽ thông qua quá trình liên hợp bởi uridin diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) và quá trình oxy hóa thông qua hệ thống Cytochrom P450 (CYP). Bốn chất chuyển hóa hydroxyl dược lý đã được xác định, bao gồm ba chất có trong huyết tương người. Trong nghiên cứu với microsome gan cho thấy các chất chuyển hóa oxy hóa được hình thành chủ yếu bởi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 hoặc CYP2C9 và Glucuronid Febuxostat được hình thành chủ yếu bởi UGT 1A1, 1A8 và 1A9.

Loại bỏ

Febuxostat được đào thải qua cả đường gan và thận. Sau khi dùng Febuxostat 80 mg, khoảng 49% liều dùng được thải qua nước tiểu dưới dạng febuxostat không thay đổi (3%), hoạt chất glucuronide acyl (30%), chất chuyển hóa oxy hóa và các hợp chất của chúng (13%) và các chất chuyển hóa chưa biết khác (3%). Ngoài việc xuất hiện trong nước tiểu, khoảng 45% liều lượng tìm thấy trong phân như febuxostat không thay đổi (12%), hoạt chất glucuronid acyl (1%), chất chuyển hóa oxy hóa và các hợp chất của chúng (25%) và các chất chuyển hóa chưa biết khác (7%).

Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Sau khi dùng đa liều 80 mg Febuxostat ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng, CMAX của Febuxostat không thay đổi so với người có chức năng thận bình thường. Tổng AUC trung bình của Febuxostat tăng khoảng 1,8 lần so với 7,5 μg · giờ/ml ở nhóm chức năng thận bình thường lên đến 13,2 μg · giờ/ml ở nhóm rối loạn chức năng thận nặng. CMAX và AUC của chất chuyển hóa có tác dụng tương ứng là 2 và 4 lần. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Bệnh nhân suy gan

Sau khi dùng nhiều liều 80 mg Febuxostat ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B), Cmax và AUC của Febuxostat và các chất chuyển hóa của nó không thay đổi đáng kể so với những người có chức năng gan bình thường. Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành ở bệnh nhân suy gan nặng (nhóm C).

Tuổi

AUC của Febuxostat hoặc các chất chuyển hóa của nó không thay đổi đáng kể sau khi sử dụng Febuxostat để định lượng uống lặp lại ở người già so với người trẻ tuổi.

Giới tính

Sau nhiều liều Febuxostat, CMAX và AUC lần lượt cao hơn nam giới là 24% và 12%. Tuy nhiên, trọng số hiệu chỉnh CMAX và AUC là tương tự nhau giữa các giới. Không cần điều chỉnh liều lượng tùy theo giới tính.

Không phổ biến, 1/1.000

Những lưu ý khi sử dụng

bệnh tim mạch

Không sử dụng Febuxostat ở người mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc suy tim sung huyết.

Đã có báo cáo về tỷ lệ tác dụng không mong muốn trên tim (bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong), đột quỵ khi dùng Febuxostat lớn hơn so với dùng allopurinol. Tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả chưa được thiết lập. Khuyến cáo theo dõi các dấu hiệu nhồi máu cơ tim và đột quỵ.

Quá mẫn/dị ứng với thuốc

hiếm khi xảy ra phản ứng dị ứng/quá mẫn, kể cả hội chứng Stevens - Johnson (đe dọa tính mạng). Biểu bì bị nhiễm độc và phản ứng phản vệ/sốc cấp tính đã được báo cáo. Hầu hết xảy ra trong tháng đầu tiên sử dụng Febuxostat. Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm cả thuốc có tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (Váy) kèm theo các triệu chứng sốt, huyết học, thận hoặc gan xảy ra trong một số trường hợp.

Người bệnh cần được tư vấn về dấu hiệu, triệu chứng và theo dõi chặt chẽ các triệu chứng dị ứng/quá mẫn. Ngừng thuốc nếu có phản ứng quá mẫn/quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và không sử dụng Febuxostat ở bệnh nhân này.

Cấp độ bệnh gút

Không bắt đầu điều trị bằng Febuxostat cho đến khi cơn gút hồi phục hoàn toàn. Bệnh gút cấp tính có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị do thay đổi nồng độ axit uric trong huyết thanh, dẫn đến vận chuyển urate tích lũy trong mô. Khi bắt đầu điều trị bằng Febuxostat, nên sử dụng NSAID hoặc Colchichin để ngăn ngừa cơn cấp tính trong ít nhất 6 tháng.

Nếu cơn gút cấp xảy ra, không nên dừng thuốc. Bệnh gút cấp tính có thể được điều trị đồng thời với từng bệnh nhân. Điều trị liên tục bằng Febuxostat làm giảm tần suất và cường độ của cơn gút cấp tính.

lắng đọng xanthin

Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hình thành urat (chẳng hạn như các khối u ác tính và hội chứng lesch-nylos) Nồng độ tuyệt đối của xanthin trong nước tiểu có thể tăng lên đến mức gây lắng đọng trong đường tiết niệu (hiếm khi xảy ra). Vì không có thông tin đầy đủ nên không nên sử dụng Febuxostat ở những bệnh nhân này.

Cơ quan

Không có thông tin đầy đủ, không khuyến cáo dùng thuốc cho những bệnh nhân này.

Theophyllin

Dùng đồng thời Febuxostat 80 mg và theophylllin liều duy nhất 400 mg ở người khỏe mạnh không thấy có tương tác thuốc nào. Febuxostat 80 mg có thể dùng chung với theophyllin, không có nguy cơ làm tăng nồng độ theophyllin trong huyết tương. Không có thông tin về liều febuxostat 120 mg.

bệnh gan

Trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3, những bất thường về xét nghiệm chức năng gan nhẹ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng Febuxostat (5,0%). Khuyến cáo xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị bằng Febuxostat và định kỳ sau đó dựa trên đánh giá lâm sàng.

Kịp thời xét nghiệm xét nghiệm chức năng gan ở những bệnh nhân có triệu chứng tổn thương gan, bao gồm mệt mỏi, chán ăn, bất thường, nước tiểu sẫm màu hoặc vàng da. Nếu bệnh nhân có kết quả xét nghiệm gan bất thường (ALT cao gấp 3 lần giới hạn trên của khoảng bình thường), nên dừng dùng Febuxostat và xét nghiệm để tìm nguyên nhân. Không nên tái sử dụng Febuxostat ở những bệnh nhân này trước khi tìm ra nguyên nhân khác gây bất thường về xét nghiệm gan.

Bệnh nhân có nồng độ alt huyết thanh cao gấp 3 lần giới hạn trên của khoảng bình thường với bilirubin toàn phần có huyết thanh cao gấp 2 lần bình thường mà không có nguyên nhân gây tổn thương gan khác do dùng thuốc nặng và không nên tái sử dụng Febuxostat. Bệnh nhân có alt hoặc bilirubin huyết thanh tăng thấp hơn hoặc do nguyên nhân cụ thể khác, có thể sử dụng Febuxostat nhưng cần thận trọng.

rối loạn tuyến giáp

TSH tăng 5,5 UIU/ml) được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với Febuxostat (5,5%). Hãy cẩn thận khi sử dụng Febuxostat ở bệnh nhân rối loạn chức năng tuyến giáp.

Thuốc có chứa lactose, bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp galactose, thiếu hụt Lapp Lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose - galactose không nên sử dụng thuốc này.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Dữ liệu trên phụ nữ mang thai còn hạn chế, chưa thấy bất lợi nào của Febuxostat đối với phụ nữ mang thai, thai nhi/trẻ sơ sinh. Nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đến quá trình mang thai, sự phát triển của phôi/thai nhi hoặc quá trình sinh nở. Vì vẫn chưa xác định được nguy cơ nên không nên sử dụng Febuxostat trong thời kỳ mang thai.

phụ nữ cho con bú

Người ta chưa biết Febuxostat có phân bố vào sữa mẹ hay không. Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc phân bố vào sữa và làm giảm sự phát triển của động vật lấy sữa. Do nguy cơ ở trẻ sơ sinh, không nên sử dụng Febuxostat ở phụ nữ đang cho con bú.

khả năng sinh sản

Ở động vật, liều lên tới 48 mg/kg/ngày trên động vật không thấy tác dụng không mong muốn tùy thuộc vào liều lượng đối với khả năng sinh sản. Chưa rõ tác dụng của febuxostat đối với khả năng sinh sản của con người.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể gây buồn ngủ, chóng mặt, dị cảm và mờ mắt. Hãy thận trọng trước khi lái xe, sử dụng máy móc hoặc tham gia các hoạt động nguy hiểm cho đến khi chắc chắn Febuxostat không ảnh hưởng xấu đến khả năng vận động.

Tương tác thuốc

mercaptopurin azathioprin

Không khuyến khích dùng chung vì Febuxostat ức chế xanthin oxidase nên có thể làm tăng nồng độ Mercaptopurin/Azathioprin trong huyết tương làm tăng độc tính. Nghiên cứu tương tác thuốc của febuxostat với các thuốc được chuyển hóa bởi xanthin oxidase chưa được thực hiện.

Nghiên cứu tương tác giữa Febuxostat và thuốc gây độc tế bào của hóa trị chưa được tiến hành. Không có dữ liệu liên quan đến sự an toàn của Febuxostat trong điều trị gây độc tế bào.

rosiglitazon/cơ chất của CYP2C8

Febuxostat cho thấy chất ức chế yếu CYP2C8 trong ống nghiệm. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy Febuxostat không phải là chất ức chế enzyme CYP2C8 In Vivo. Do đó, dự đoán không cần điều chỉnh liều khi dùng chung Febuxostat với Rosiglitazon hoặc cơ chất của CYP2C8.

Theophyllin

Dùng đồng thời Febuxostat 80 mg và theophylllin liều duy nhất 400 mg ở người khỏe mạnh không thấy có tương tác thuốc nào. Febuxostat 80 mg có thể dùng chung với theophyllin, không có nguy cơ làm tăng nồng độ theophyllin trong huyết tương. Không có thông tin về liều febuxostat 120 mg.

naproxen và các chất ức chế glucuronid khác

Sự chuyển hóa của Febuxostat phụ thuộc vào enzyme uridin glucuronosyl transferase (UGT). Các chất ức chế glucuronid, chẳng hạn như NSAID và Probenecid, có thể ảnh hưởng đến việc loại bỏ Febuxostat. Ở người khỏe mạnh dùng Naproxen 250 mg ngày 2 lần làm tăng CMAX (28%), AUC (41%) và Tiz (26%) của Febuxostat. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng Naproxen hoặc các NSAID/thuốc ức chế COX-2 khác, không thấy có sự gia tăng các tác dụng không mong muốn.

Không cần chỉnh liều Naproxen hay Febuxostat khi dùng chung.

Thuốc gây glucuronid

Thuốc cảm ứng mạnh có thể làm tăng chuyển hóa và làm giảm hiệu quả của Febuxostat. Khuyến cáo theo dõi nồng độ acid uric huyết thanh từ 1-2 tuần sau khi sử dụng cùng chất gây cảm ứng mạnh Glucuronid. Ngược lại, hãy ngừng sử dụng chất nhạy cảm với glucuronid vì có thể dẫn đến tăng nồng độ febuxostat trong huyết tương.

colchicin/indometacin/hydrochlorothiazide/warfarin

Có thể dùng đồng thời Febuxostat với Colchicin hoặc Indomethacin mà không cần dùng liều.

Không cần điều chỉnh liều febuxostat khi dùng chung với hydrochlorothiazid.

Không cần điều chỉnh liều Warfarin khi dùng kết hợp với Febuxostat.

Desipramin/cơ chất của CYP2D6

Febuxostat là chất ức chế yếu CYP2D6 trong ống nghiệm. Trong nghiên cứu ở người khỏe mạnh, sử dụng Febuxostat 120 mg/ngày làm tăng 22% AUC của Desipramin, cơ chất của CYP2D6, cho thấy Febuxostat ức chế enzyme yếu CYP2D6 trong Vivo. Vì vậy, dự đoán không được điều chỉnh khi sử dụng Febuxostat với các cơ chất khác của CYP2D6.

thuốc kháng axit