Arrowhead Pharmaceuticals นำเสนอข้อมูลใหม่ที่ AHA24 จากการศึกษา PALISADE ระยะที่ 3 และการขยายฉลากแบบเปิดจากการศึกษา MUIR และ SHASTA-2 ของ PALISADE-2

พาซาดีนา แคลิฟอร์เนีย–(BUSINESS WIRE)–พ.ย. 18 ก.พ.2567 – วันนี้ Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) ได้ประกาศผลลัพธ์ใหม่จากการศึกษา PALISADE ระยะที่ 3 และการขยายเวลาแบบ open-label จากการศึกษา MUIR และ SHASTA-2 ในระยะที่ 2 ของการศึกษา plozasiran ที่ใช้ในการวิจัย ข้อมูลเหล่านี้ถูกนำเสนอในการนำเสนอแบบปากเปล่าสองครั้งที่ American Heart Association Scientific Sessions 2024 (AHA24) และข้อมูล PALISADE ได้รับการตีพิมพ์พร้อมกันในวารสาร AHA เรื่อง Circulation

“ในการศึกษา PALISADE ระยะที่ 3 ในผู้ป่วยที่มีและ หากไม่มีการยืนยันทางพันธุกรรมของกลุ่มอาการไคโลไมโครนีเมียในครอบครัว (FCS) พโลซาซิรันทำให้เกิดการลดลงในไตรกลีเซอไรด์ที่ลึกและยั่งยืน และส่งผลกระทบต่อสเปกตรัมที่กว้างขึ้นของ ไลโปโปรตีนที่อาจเกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตัน ที่สำคัญ การตอบสนองไม่ขึ้นอยู่กับตัวแปรของยีนที่ทราบโดยเฉพาะที่ทำให้เกิด FCS” นพ. บรูซ กิฟเว่น หัวหน้านักวิทยาศาสตร์การแพทย์ของ Arrowhead กล่าว “ในส่วนขยาย open-label (OLE) จากการศึกษาระยะที่ 2 MUIR และ SHASTA-2 การรักษาด้วยยา plozasiran ขนาด 25 มก. ในผู้ป่วยที่มีระดับไตรกลีเซอไรด์ในระดับปานกลางถึงรุนแรงนั้น ส่งผลให้ค่าเฉลี่ยลดลงโดยการติดตามผล OLE ในไตรกลีเซอไรด์เป็นเวลา 15 เดือน มากถึง -73% ในผู้ป่วยที่มาจากการศึกษา MUIR และ -86% ในผู้ป่วยที่มาจากการศึกษา SHASTA-2 โดยมีการลดคอเลสเตอรอลที่เหลือและ ไม่ใช่ HDL-โคเลสเตอรอล ข้อมูลเหล่านี้จาก PALISADE และ MUIR และ SHASTA-2 OLE ยังสนับสนุนการพัฒนายา plozasiran เพื่อเป็นการบำบัดเชิงสืบสวนที่มีศักยภาพสำหรับประชากรในการศึกษาวิจัยหลายกลุ่ม รวมถึงผู้ที่อาศัยอยู่กับ FCS ภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงอย่างรุนแรง และภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม”

เลือกผลลัพธ์ PALISADE

ใน PALISADE ผู้ป่วย 75 รายที่มี FCS ไม่ว่าจะมีหรือไม่มีการวินิจฉัยทางพันธุกรรม ได้รับการสุ่มให้รับยา plozasiran ใต้ผิวหนังที่ 25 มก. (n=26) หรือ 50 มก. (n=24) หรือยาหลอก (n=25) ทุกสามเดือนเป็นเวลา 12 เดือน ที่การตรวจวัดพื้นฐาน ระดับไตรกลีเซอไรด์เฉลี่ยอยู่ที่ 2,044 มก./เดซิลิตร ผู้ป่วยสี่สิบสี่ราย (59%) ได้รับการยืนยันทางพันธุกรรม FCS และผู้ป่วย 31 ราย (41%) ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกว่า FCS

ยา Plozasiran ในขนาด 25 มก. ที่กำลังเสนอเพื่อขออนุมัติทางการตลาด ทำให้เกิดการลดลงอย่างรวดเร็ว ลึก และยั่งยืนใน apolipoprotein C-III (APOC3) มากกว่า -90% และในไตรกลีเซอไรด์ (TG) ประมาณ - 80% โดยไม่ขึ้นอยู่กับตัวแปรของยีนที่ทำให้เกิด FCS ผู้ป่วยอย่างน้อยครึ่งหนึ่งรักษาระดับ TG ไว้ต่ำกว่า 500 มก./เดซิลิตร ซึ่งเป็นเกณฑ์ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน โดยประมาณ 75% บรรลุระดับต่ำกว่า 880 มก./เดซิลิตร และมากกว่า 80% บรรลุระดับต่ำกว่า 1,000 มก./เดซิลิตร ซึ่งไม่แปรเปลี่ยน ของจีโนไทป์ FCS

Plozasiran ลดคอเลสเตอรอลรวม (TC) โดยมีค่ากำลังสองน้อยที่สุด (LS) ค่าเฉลี่ยลดลง -41% โคเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นไม่สูง (ไม่ใช่ HDL-C) ที่ -50% และโคเลสเตอรอลที่เหลือหรือโคเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL-C) -67% โดยเพิ่มขึ้นซึ่งกันและกันใน HDL-C ที่ 52% และ apolipoprotein-AI (ApoA-I) 21% ที่ 12 เดือน Plozasiran เพิ่มระดับคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL-C) โดยไม่เพิ่ม ApoB หรือ ApoB-100 ทั้งหมด

เลือกผลลัพธ์ MUIR และ SHASTA-2 OLE

ใน OLE มีอาสาสมัครทั้งหมด 418 รายจากการศึกษา MUIR ระยะที่ 2 ในผู้ป่วยภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสมและ SHASTA-2 การศึกษาในผู้ป่วยที่มีภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงอย่างรุนแรงได้ขยายระยะเวลาออกไป โดยทุกคนได้รับยา plozasiran 25 มก. ทุกไตรมาส

10, 25 หรือ 50 มก. ของ plozasiran ในส่วนที่ตาบอดของการศึกษาทำให้ค่าเฉลี่ยของ TG ลดลงมากถึง -64% ใน MUIR และสูงถึง -74% ใน SHASTA-2 ที่ 24 สัปดาห์ซึ่งแสดงถึงระดับต่ำสุดหลังจากวินาทีที่สอง ปริมาณรายไตรมาส การลดขนาดส่วนขยายที่สอดคล้องกันนั้นรักษาไว้ได้ถึง -73% ในผู้ป่วยจาก MUIR และ -86% ในผู้ป่วยจาก SHASTA-2 ถึงการติดตามผล 15 เดือน

การลดลงอย่างต่อเนื่องที่น่าพอใจใน TG และ APOC3 ลดลง ในโคเลสเตอรอลที่เหลือ ไม่ใช่ HDL-C การเปลี่ยนแปลงที่ดีใน apoB และการเพิ่มขึ้นของ HDL-C ถูกสังเกต โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงใน LDL-C หรือ Lp(a) และยังคงความคงทนตลอดระยะเวลาของการขยายฉลากแบบเปิด ไม่มีการพบว่า HbA1c แย่ลงและไม่มีโรคเบาหวานเกิดขึ้นใหม่ โดยให้หลักฐานเพิ่มเติมว่าความปลอดภัยในระยะยาวดูน่าพึงพอใจหากให้ยาซ้ำและระยะเวลาสังเกตนานขึ้น

ความปลอดภัยและความทนทาน

โดยรวมแล้ว โพลซาซิรันยังได้รับการยอมรับอย่างดีจนถึงปัจจุบัน ในการศึกษา PALISADE การรักษาที่มีการรายงานบ่อยที่สุดสำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในขนาด 25 มก. ได้แก่ อาการปวดท้อง โควิด-19 ช่องจมูกอักเสบ และคลื่นไส้ ในการศึกษาทางคลินิกและประชากรในการศึกษา การรักษาที่รายงานบ่อยที่สุดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นสำหรับขนาด 25 มก. ได้แก่ โควิด-19 การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน ปวดศีรษะ เบาหวานประเภท 2 และปวดท้อง

เกี่ยวกับกลุ่มอาการไคโลไมโครนีเมียในครอบครัว

กลุ่มอาการไคโลไมโครนีเมียในครอบครัว (FCS) เป็นโรคที่รุนแรงและพบไม่บ่อยซึ่งมักเกิดจากการกลายพันธุ์แบบโมโนเจนิกต่างๆ FCS ส่งผลให้ระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) สูงมาก โดยทั่วไปจะมากกว่า 880 มก./ดล. การยกระดับที่รุนแรงดังกล่าวสามารถนำไปสู่อาการและอาการแสดงที่ร้ายแรงต่างๆ รวมถึงตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันและอาจถึงแก่ชีวิต อาการปวดท้องเรื้อรัง เบาหวาน โรคไขมันพอกตับ และปัญหาการรับรู้ ปัจจุบันไม่มีทางเลือกในการรักษาที่สามารถรักษา FCS ในสหรัฐอเมริกาได้อย่างเพียงพอ

เกี่ยวกับภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงระดับรุนแรง

ภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงระดับรุนแรง (SHTG) มีลักษณะเฉพาะคือระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) ที่มากกว่า 500 มก./ดล. รูปแบบที่รุนแรงมาก (TG มากกว่า 880 มก./เดซิลิตร) รวมถึงกลุ่มอาการไคโลไมโครนีเมียในครอบครัว (FCS) และกลุ่มอาการไคโลไมโครนีเมียจากหลายปัจจัย (MCS) SHTG เพิ่มความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (ASCVD) และตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน (AP) อย่างมีนัยสำคัญ โดยมักเกิดอาการกำเริบที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลซ้ำและผลลัพธ์ที่แย่ลง ความเสี่ยง AP เป็นสัดส่วนกับจำนวน คุณลักษณะ และความเข้มข้นของไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ (TRL) โดยเฉพาะไคโลไมครอน และเพิ่มขึ้นเมื่อ TG เพิ่มขึ้น มีตัวเลือกการรักษาที่จำกัดเพื่อลด TG ให้ต่ำกว่าเกณฑ์ความเสี่ยงตับอ่อนอักเสบอย่างยั่งยืน

เกี่ยวกับภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม

ภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม หรือที่เรียกว่าภาวะไขมันในเลือดผิดปกติแบบผสม เป็นโรคที่แพร่หลายอย่างมาก โดยมีลักษณะเป็นคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL-C) และระดับไตรกลีเซอไรด์ที่เพิ่มขึ้น แม้ว่าการรักษาโดยการลด LDL-C จะมีประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดในหลอดเลือด (ASCVD) ในภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม แต่ก็ยังมีความเสี่ยงตกค้างที่สำคัญซึ่งมีสาเหตุมาจากการไม่มี HDL ที่เพิ่มขึ้นซึ่งขับเคลื่อนโดยโคเลสเตอรอลที่เหลืออยู่ในไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ การศึกษาการเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมและการสุ่ม Mendelian ยังสนับสนุนบทบาทเชิงสาเหตุของไลโปโปรตีนที่มีไตรกลีเซอไรด์ใน ASCVD

เกี่ยวกับ Plozasiran

Plozasiran เดิมเรียกว่า ARO-APOC3 ถือเป็นการบำบัดรักษาด้วยการรบกวน RNA (RNAi) เชิงสืบสวนชั้นหนึ่งที่ออกแบบมาเพื่อลดการผลิต apolipoprotein C-III (APOC3) ซึ่งเป็นส่วนประกอบของไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ (TRLs) และเป็นตัวควบคุมหลักของการเผาผลาญไตรกลีเซอไรด์ APOC3 เพิ่มระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดโดยการยับยั้งการสลายตัวของ TRLs โดยไลโปโปรตีนไลเปสและการดูดซึม TRL ที่เหลือโดยตัวรับตับในตับ เป้าหมายของการรักษาด้วย plozasiran คือการลดระดับ APOC3 ซึ่งจะช่วยลดไตรกลีเซอไรด์และฟื้นฟูไขมันให้อยู่ในระดับปกติมากขึ้น

ในการศึกษาทางคลินิกหลายรายการ พลอซาซิรันในการวิจัยได้แสดงให้เห็นการลดลงของไตรกลีเซอไรด์และไลโปโปรตีนที่เกิดจากไขมันในเลือดสูงในผู้ป่วยที่เป็นโรคไคโลไมโครนีเมียจากครอบครัว (FCS) ไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงอย่างรุนแรง (SHTG) และภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม โดยทั่วไป Plozasiran ได้รับการยอมรับอย่างดีจนถึงปัจจุบัน โดยมีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นจากการรักษาซึ่งโดยทั่วไปสะท้อนถึงโรคร่วมและสภาวะพื้นฐานของประชากรที่ทำการศึกษา ในการศึกษาทางคลินิกและประชากรในการศึกษา การรักษาที่รายงานบ่อยที่สุดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นสำหรับขนาด 25 มก. ได้แก่ โควิด-19 การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน ปวดศีรษะ เบาหวานประเภท 2 และปวดท้อง

Plozasiran คือ กำลังได้รับการตรวจสอบในโปรแกรม SUMMIT ของการศึกษาทางคลินิก ซึ่งรวมถึงการศึกษา PALISADE ระยะที่ 3 ในผู้ป่วยที่มี FCS, การศึกษา SHASTA ในผู้ป่วยที่เป็น SHTG และการศึกษา MUIR และ CAPITAN ในผู้ป่วยที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม

ยา Plozasiran ในการรักษาผู้ป่วย FCS ได้รับการรับรอง Breakthrough Therapy Designation, Orphan Drug Designation และ Fast Track Designation จากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา และ Orphan Drug Designation จาก European Medicines Agency ยา plozasiran ที่ใช้ในการวิจัยยังไม่ได้รับการตรวจสอบหรืออนุมัติให้รักษาโรคใดๆ

เกี่ยวกับการศึกษา PALISADE ระยะที่ 3

การศึกษา PALISADE (NCT05089084) เป็นการศึกษาที่ได้รับการควบคุมด้วยยาหลอกระยะที่ 3 เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา plozasiran ในผู้ใหญ่ที่มี FCS ที่ได้รับการยืนยันทางพันธุกรรมหรือได้รับการวินิจฉัยทางคลินิก จุดสิ้นสุดหลักของการศึกษาคือเปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงจากค่าพื้นฐานในการอดอาหาร TG เทียบกับยาหลอกในเดือนที่ 10 อาสาสมัครทั้งหมด 75 รายที่กระจายอยู่ในไซต์ต่างๆ 39 แห่งใน 18 ประเทศ ได้รับการสุ่มเพื่อรับยาพโลซาซิราน 25 มก., ยาพโลซาซิราน 50 มก. หรือยาหลอกคู่กันทุกๆ สามเดือน ผู้เข้าร่วมที่เสร็จสิ้นช่วงการสุ่มจะมีสิทธิ์ดำเนินการต่อในช่วงขยายเวลา 2 ส่วน โดยที่ผู้เข้าร่วมทั้งหมดจะได้รับ plozasiran

เกี่ยวกับการศึกษา MUIR ระยะที่ 2

MUIR (NCT04998201) คือการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2b แบบปกปิดทั้งสองด้านและมีการควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ใหญ่ที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม ประเมินยา Plozasiran เทียบกับยาหลอกในผู้เข้าร่วม 353 รายซึ่งมีระดับไตรกลีเซอไรด์ขณะอดอาหารระหว่าง 150-499 มก./ดล. และมีคอเลสเตอรอลชนิด LDL มากกว่า 70 มก./ดล. หรือโคเลสเตอรอลชนิดไม่มี HDL มากกว่า 100 มก./ดล. ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่มในอัตราส่วน 3:1 เพื่อรับยาหลอกหรือยาหลอก 10, 25 หรือ 50 มก. โดยการฉีดใต้ผิวหนังในวันที่ 1 และสัปดาห์ที่ 12 หรือยาหลอกหรือยาหลอก 50 มก. ในวันที่ 1 และสัปดาห์ที่ 24 วัตถุประสงค์หลักของ การศึกษาครั้งนี้เพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยาโพลซาซิรานในผู้ใหญ่ที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม

เกี่ยวกับการศึกษา SHASTA-2 ระยะที่ 2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) คือการศึกษาระยะที่ 2b แบบปกปิดทั้งสองด้านและมีการควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ใหญ่ที่มี SHTG มีการประเมินระดับยา plozasiran สามระดับ (10 มก. 25 มก. และ 50 มก.) เทียบกับยาหลอกในผู้เข้าร่วม 229 รายซึ่งมีระดับไตรกลีเซอไรด์ขณะอดอาหารเฉลี่ยมากกว่าหรือเท่ากับ 500 มก./ดล. (5.65 มิลลิโมล/ลิตร) ที่การตรวจคัดกรอง ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่มในอัตราส่วน 3:1 เพื่อรับยาโพโลซาซิรันหรือยาหลอก ผู้เข้าร่วมแต่ละคนได้รับการฉีดใต้ผิวหนังในวันที่ 1 และสัปดาห์ที่ 12 ระยะเวลาของการศึกษาคือประมาณ 54 สัปดาห์นับจากการตรวจคัดกรองจนถึงสัปดาห์ที่ 48 การตรวจสิ้นสุดการศึกษา วัตถุประสงค์หลักของการศึกษาคือเพื่อประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยา plozasiran ในผู้ใหญ่ที่มี SHTG และเพื่อเลือกรูปแบบการให้ยาสำหรับการศึกษาทางคลินิกในระยะหลังในประชากรผู้ป่วยรายนี้

เกี่ยวกับ Plozasiran EAP

Arrowhead มุ่งมั่นที่จะนำเสนอยาที่ใช้ในการวิจัยใหม่ๆ แก่ผู้ป่วยที่เป็นโรคร้ายแรงอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพมากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ บริษัทได้จัดตั้งโครงการขยายการเข้าถึง (EAP) สำหรับบุคคลบางคนที่อาศัยอยู่กับ FCS เช่นเดียวกับยาที่ใช้ในการวิจัยใด ๆ ที่ยังไม่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล ยาพโลซาซิรันในการวิจัยอาจมีประสิทธิผลหรือไม่มีประสิทธิภาพในการรักษาการวินิจฉัยหรืออาการของคุณ และอาจมีความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยานี้ หากคุณเป็นผู้ป่วยหรือผู้ดูแลที่ต้องการทราบข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ EAP ของ plozasiran สำหรับ FCS โปรดปรึกษา EAP นี้และทางเลือกการรักษาทั้งหมดกับแพทย์ที่รักษาของคุณ หากคุณเป็นแพทย์ผู้ให้การรักษาและกำลังค้นหาข้อมูลเกี่ยวกับ plozasiran EAP หรือต้องการขอสิทธิ์เข้าถึงสำหรับผู้ป่วย โปรดติดต่อ [email protected]