Arrowhead Pharmaceuticals trình bày dữ liệu mới tại AHA24 từ Nghiên cứu PALISADE Giai đoạn 3 và Mở rộng Nhãn mở từ Nghiên cứu MUIR và SHASTA-2 của Plozasiran

PASADENA, California–(BUSINESS WIRE)–Tháng 11. Ngày 18 tháng 1 năm 2024– Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) hôm nay đã công bố kết quả mới từ nghiên cứu PALISADE Giai đoạn 3 và phần mở rộng nhãn mở từ nghiên cứu MUIR và SHASTA-2 Giai đoạn 2 của nghiên cứu plozasiran. Những dữ liệu này được trình bày trong hai bài thuyết trình tại Phiên họp khoa học của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ năm 2024 (AHA24) và dữ liệu PALISADE được công bố đồng thời trên tạp chí AHA, Circulation.

“Trong nghiên cứu PALISADE giai đoạn 3 ở những bệnh nhân mắc và không có xác nhận về mặt di truyền của hội chứng chylomicronemia gia đình (FCS), plozasiran đã gây ra sự giảm sâu và bền vững về chất béo trung tính, đồng thời tác động đến phổ rộng hơn các lipoprotein có thể liên quan đến bệnh tim mạch xơ vữa động mạch. Điều quan trọng là các phản ứng không phụ thuộc vào các biến thể gen cụ thể đã biết gây ra FCS,” Bruce Given, M.D., nhà khoa học y tế trưởng tại Arrowhead cho biết. “Trong phần mở rộng nhãn mở (OLE) từ các nghiên cứu MUIR và SHASTA-2 Giai đoạn 2, việc điều trị kéo dài với 25 mg plozasiran ở những bệnh nhân có mức chất béo trung tính tăng từ trung bình đến nặng đã tạo ra mức giảm trung bình trong 15 tháng theo dõi về OLE trong chất béo trung tính. lên tới -73% ở những bệnh nhân tham gia nghiên cứu MUIR và -86% ở những bệnh nhân tham gia nghiên cứu SHASTA-2 với mức giảm đáng kể lượng cholesterol còn sót lại và cholesterol không phải HDL. Những dữ liệu này từ PALISADE, MUIR và SHASTA-2 OLE hỗ trợ thêm cho sự phát triển của plozasiran như một liệu pháp nghiên cứu đầy hứa hẹn cho nhiều nhóm nghiên cứu tiềm năng, bao gồm cả những người mắc bệnh FCS, tăng triglycerid máu nặng và tăng lipid máu hỗn hợp.”

Chọn kết quả PALISADE

Trong PALISADE, 75 bệnh nhân mắc FCS, có hoặc không có chẩn đoán di truyền, được chỉ định ngẫu nhiên để nhận plozasiran dưới da với liều 25 mg (n=26) hoặc 50 mg (n=24) hoặc giả dược (n=25) ba tháng một lần trong 12 tháng. Lúc ban đầu, mức chất béo trung tính trung bình là 2044 mg/dL. Bốn mươi bốn bệnh nhân (59%) đã được xác nhận FCS về mặt di truyền và 31 bệnh nhân (41%) đã được chẩn đoán lâm sàng FCS.

Plozasiran, ở liều 25 mg đang được đề xuất phê duyệt tiếp thị, đã gây ra sự giảm nhanh, sâu và bền vững apolipoprotein C-III (APOC3), lớn hơn -90% và chất béo trung tính (TG), khoảng - 80%, không phụ thuộc vào biến thể gen gây ra FCS. Ít nhất một nửa số bệnh nhân duy trì TG dưới 500 mg/dL, ngưỡng liên quan đến tăng nguy cơ viêm tụy cấp, với khoảng 75% đạt mức dưới 880 mg/dL và lớn hơn 80% đạt mức dưới 1000 mg/dL, không thay đổi của kiểu gen FCS.

Plozasiran làm giảm cholesterol toàn phần (TC) với bình phương tối thiểu (LS) giảm trung bình -41%, mật độ không cao cholesterol lipoprotein (không phải HDL-C) -50% và cholesterol còn sót lại hoặc cholesterol lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL-C) -67%, với mức tăng tương ứng của HDL-C là 52% và apolipoprotein-AI (ApoA-I) là 21% sau 12 tháng. Plozasiran làm tăng mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) mà không làm tăng tổng ApoB hoặc ApoB-100.

Chọn kết quả MUIR và SHASTA-2 OLE

Trong OLE, tổng cộng 418 đối tượng từ nghiên cứu MUIR Giai đoạn 2 ở những bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp và SHASTA-2 nghiên cứu ở những bệnh nhân tăng triglycerid máu nặng đã được mở rộng, trong đó tất cả đều được dùng plozasiran 25 mg định lượng hàng quý.

10, 25 hoặc 50 mg plozasiran trong phần mù của các nghiên cứu đã tạo ra mức giảm trung bình về TG lên tới -64% trong MUIR và lên tới -74% trong SHASTA-2 sau 24 tuần, đại diện cho mức đáy sau tuần thứ hai liều hàng quý. Mức giảm đáy tương ứng trong phần mở rộng được duy trì lên tới -73% ở những bệnh nhân mắc MUIR và -86% ở những bệnh nhân mắc SHASTA-2 trong 15 tháng theo dõi.

Mức giảm kéo dài thuận lợi ở TG và APOC3, giảm đối với cholesterol còn sót lại, non-HDL-C, những thay đổi thuận lợi về apoB và tăng HDL-C đã được quan sát thấy, không có thay đổi nào về LDL-C hoặc Lp(a) và vẫn bền vững trong suốt thời gian điều trị. phần mở rộng nhãn mở. Không quan sát thấy HbA1c xấu đi và không phát hiện bệnh đái tháo đường mới khởi phát, cung cấp thêm bằng chứng cho thấy sự an toàn lâu dài có vẻ thuận lợi khi dùng liều lặp lại và thời gian theo dõi dài hơn.

Tính an toàn và khả năng dung nạp

Nhìn chung, cho đến nay, plozasiran nhìn chung được dung nạp tốt. Trong nghiên cứu PALISADE, các tác dụng phụ khẩn cấp khi điều trị được báo cáo thường xuyên nhất đối với liều 25 mg là đau bụng, COVID-19, viêm mũi họng và buồn nôn. Trong các nghiên cứu lâm sàng và quần thể nghiên cứu, các tác dụng phụ khẩn cấp khi điều trị được báo cáo thường xuyên nhất với liều 25 mg là COVID-19, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhức đầu, đái tháo đường Loại 2 và đau bụng.

Giới thiệu về Hội chứng chylomicronemia gia đình

Hội chứng chylomicronemia gia đình (FCS) là một bệnh nặng và hiếm gặp, thường do các đột biến đơn gen khác nhau gây ra. FCS dẫn đến mức chất béo trung tính (TG) cực cao, thường trên 880 mg/dL. Mức độ nghiêm trọng như vậy có thể dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng nghiêm trọng khác nhau bao gồm viêm tụy cấp tính và có khả năng gây tử vong, đau bụng mãn tính, tiểu đường, gan nhiễm mỡ và các vấn đề về nhận thức. Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị nào có thể điều trị thỏa đáng FCS ở Mỹ.

Giới thiệu về tăng triglycerid máu nặng

Tăng triglycerid máu nặng (SHTG) được đặc trưng bởi mức chất béo trung tính (TG) lớn hơn 500 mg/dL. Các dạng rất nặng (TG lớn hơn 880 mg/dL) bao gồm hội chứng chylomicron máu gia đình (FCS) và hội chứng chylomicron máu đa yếu tố (MCS). SHTG làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh tim mạch xơ vữa động mạch (ASCVD) và viêm tụy cấp (AP), thường có các cơn tái phát cần phải nhập viện nhiều lần và kết quả xấu đi. Nguy cơ AP tỷ lệ thuận với số lượng, đặc điểm và nồng độ của lipoprotein giàu chất béo trung tính (TRL), đặc biệt là chylomicron và tăng khi TG tăng. Hiện có rất ít lựa chọn điều trị để giảm TG xuống dưới ngưỡng nguy cơ viêm tụy một cách bền vững.

Giới thiệu về tăng lipid máu hỗn hợp

Tăng lipid máu hỗn hợp, còn gọi là rối loạn lipid máu hỗn hợp, là một rối loạn rất phổ biến, đặc trưng bởi nồng độ cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) và chất béo trung tính tăng cao. Mặc dù hiệu quả của các liệu pháp hạ LDL-C trong việc giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) ở bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp, vẫn có nguy cơ tồn dư đáng kể do tăng non-HDL do cholesterol còn sót lại trong lipoprotein giàu chất béo trung tính. Các nghiên cứu ngẫu nhiên về mối liên hệ trên toàn bộ gen và Mendel cũng ủng hộ vai trò nhân quả của các lipoprotein giàu chất béo trung tính trong bệnh ASCVD.

Giới thiệu về Plozasiran

Plozasiran, trước đây gọi là ARO-APOC3, là liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) nghiên cứu hạng nhất được thiết kế để giảm sản xuất apolipoprotein C-III (APOC3) là thành phần của lipoprotein giàu chất béo trung tính (TRL) và là chất điều hòa chính của quá trình chuyển hóa chất béo trung tính. APOC3 làm tăng nồng độ chất béo trung tính trong máu bằng cách ức chế sự phân hủy TRL bởi lipoprotein lipase và sự hấp thu tàn dư TRL của các thụ thể ở gan trong gan. Mục tiêu của việc điều trị bằng plozasiran là làm giảm mức APOC3, từ đó làm giảm chất béo trung tính và phục hồi lipid về mức bình thường hơn.

Trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, plozasiran nghiên cứu đã chứng minh làm giảm chất béo trung tính và nhiều lipoprotein gây xơ vữa ở những bệnh nhân mắc hội chứng chylomicron máu gia đình (FCS), tăng triglycerid máu nặng (SHTG) và tăng lipid máu hỗn hợp. Cho đến nay, Plozasiran nhìn chung được dung nạp tốt với các tác dụng phụ khẩn cấp trong điều trị được báo cáo nói chung phản ánh các bệnh đi kèm và tình trạng cơ bản của quần thể nghiên cứu. Trong các nghiên cứu lâm sàng và quần thể nghiên cứu, các tác dụng phụ khẩn cấp khi điều trị được báo cáo thường xuyên nhất với liều 25 mg là COVID-19, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhức đầu, đái tháo đường týp 2 và đau bụng.

Plozasiran là đang được nghiên cứu trong chương trình nghiên cứu lâm sàng SUMMIT, bao gồm nghiên cứu PALISADE Giai đoạn 3 ở bệnh nhân mắc FCS, nghiên cứu SHASTA ở bệnh nhân mắc SHTG và nghiên cứu MUIR và CAPITAN ở bệnh nhân mắc bệnh hỗn hợp. tăng lipid máu.

Plozasiran trong điều trị bệnh nhân mắc FCS đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cấp Chỉ định Liệu pháp Đột phá, Chỉ định Thuốc mồ côi và Chỉ định Theo dõi Nhanh bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ và Chỉ định Thuốc mồ côi của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu. Plozasiran nghiên cứu chưa được xem xét hoặc phê duyệt để điều trị bất kỳ bệnh nào.

Giới thiệu về nghiên cứu PALISADE giai đoạn 3

Nghiên cứu PALISADE (NCT05089084) là nghiên cứu có đối chứng giả dược Giai đoạn 3 để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của plozasiran ở người lớn mắc FCS được xác nhận về mặt di truyền hoặc được chẩn đoán lâm sàng. Tiêu chí chính của nghiên cứu là phần trăm thay đổi so với ban đầu trong TG lúc đói so với giả dược vào Tháng 10. Tổng cộng có 75 đối tượng được phân bổ trên 39 địa điểm khác nhau ở 18 quốc gia được chọn ngẫu nhiên để nhận 25 mg plozasiran, 50 mg plozasiran hoặc giả dược phù hợp một lần mỗi lần. ba tháng. Những người tham gia đã hoàn thành giai đoạn ngẫu nhiên đủ điều kiện để tiếp tục giai đoạn gia hạn gồm 2 phần, trong đó tất cả những người tham gia đều nhận được plozasiran.

Giới thiệu về Nghiên cứu Giai đoạn 2 của MUIR

MUIR (NCT04998201) là nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn 2b mù đôi, đối chứng với giả dược ở người lớn mắc chứng tăng lipid máu hỗn hợp. Plozasiran được đánh giá so với giả dược ở 353 người tham gia có mức chất béo trung tính lúc đói trong khoảng 150-499 mg/dL và LDL-cholesterol lớn hơn 70 mg/dL hoặc non-HDL-cholesterol lớn hơn 100 mg/dL. Những người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 3:1 để nhận 10, 25 hoặc 50 mg plozasiran hoặc giả dược bằng cách tiêm dưới da vào ngày 1 và tuần 12, hoặc 50 mg plozasiran hoặc giả dược vào ngày 1 và tuần 24. Mục tiêu chính của nghiên cứu nghiên cứu này nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của plozasiran ở người lớn bị tăng lipid máu hỗn hợp.

Giới thiệu về nghiên cứu SHASTA-2 giai đoạn 2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) là nghiên cứu Giai đoạn 2b mù đôi, đối chứng với giả dược ở người lớn mắc SHTG. Ba mức liều plozasiran (10 mg, 25 mg và 50 mg) đã được đánh giá so với giả dược ở 229 người tham gia có mức chất béo trung tính lúc đói trung bình lớn hơn hoặc bằng 500 mg/dL (5,65 mmol/L) khi sàng lọc. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 3:1 để nhận plozasiran hoặc giả dược. Mỗi người tham gia được tiêm dưới da vào ngày 1 và tuần 12. Thời gian nghiên cứu là khoảng 54 tuần kể từ khi sàng lọc đến kỳ kiểm tra cuối nghiên cứu ở tuần thứ 48. Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá tính an toàn và hiệu quả của plozasiran ở người lớn mắc SHTG và chọn chế độ dùng thuốc cho các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn sau ở nhóm bệnh nhân này.

Giới thiệu về Plozasiran EAP

Arrowhead cam kết đưa các loại thuốc nghiên cứu mới đến cho những bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo một cách nhanh chóng và hiệu quả nhất có thể. Công ty đã thiết lập một chương trình truy cập mở rộng (EAP) cho một số cá nhân sống chung với FCS. Giống như bất kỳ loại thuốc nghiên cứu nào chưa được cơ quan quản lý phê duyệt, plozasiran nghiên cứu có thể có hoặc không hiệu quả trong việc điều trị chẩn đoán hoặc tình trạng của bạn và có thể có những rủi ro liên quan đến việc sử dụng nó. Nếu bạn là bệnh nhân hoặc người chăm sóc muốn biết thêm về EAP plozasiran này cho FCS, vui lòng thảo luận về EAP này và tất cả các lựa chọn điều trị với bác sĩ điều trị của bạn. Nếu bạn là bác sĩ điều trị và đang tìm kiếm thông tin về plozasiran EAP hoặc muốn yêu cầu quyền truy cập cho bệnh nhân, vui lòng liên hệ với [email protected].