A datopotabab deruxtecan új, számítási patológián alapuló TROP2 biomarkere előre jelezte a nem kissejtes tüdőrákos betegek klinikai kimenetelét a TROPION-Lung01 III. fázisú vizsgálatban

2024. szeptember 8. – A TROPION-Lung01 III. fázisú vizsgálat feltáró elemzésének eredményei azt mutatták, hogy az AstraZeneca szabadalmaztatott számítógépes patológiai platformja, a kvantitatív folyamatos pontozás (QCS) által mért TROP2 előrejelzi a klinikai kimeneteleket előrehaladott betegeknél. metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), akiket datopotab deruxtecannal (Dato-DXd) kezeltek. A TROP2-QCS biomarker pozitív daganatokban szenvedő betegeknél a datopotabab deruxtecan lényegesen nagyobb hatékonyságot mutatott a docetaxelhez képest, mint a teljes vizsgálati populációban.

Ezeket az eredményeket az elnöki szimpóziumon (PL02.11) fogják bemutatni az IASLC 2024. évi Tüdőrákkal foglalkozó Világkonferenciája (WCLC), amelynek a Nemzetközi Tüdőrák-kutatási Szövetség házigazdája.

A TROP2 egy fehérje, amely széles körben expresszálódik az NSCLC-ben a tumorsejtek felszínén és belsejében.1,2 A hagyományos immunhisztokémiai (IHC) alapú patológiával értékelve a TROP2 expressziója nem jelezte előre a betegek TROP2 által irányított antitestre adott válaszát. konjugátumok (ADC).3,4 QCS egy teljesen felügyelt számítógépes patológiai platform, amelyet az AstraZeneca fejlesztett ki, és amely elemzi a páciens szövetmintáinak digitalizált képeit, és pontosan meghatározza a célpontokat, például a TROP2-t a daganatsejtben és azon belül.

A Datopotabab deruxtecan egy speciálisan megtervezett TROP2-irányított DXd ADC, amelyet a Daiichi Sankyo fedezett fel, és amelyet az AstraZeneca és a Daiichi Sankyo közösen fejlesztett ki.

Ebben az elemzésben a QCS-t használták a TROPION-Lung01 betegektől gyűjtött szövetminták elemzésére. Ez normalizált membránarányt eredményezett minden egyes tumorsejt esetében az egyes mintákban. A betegek daganatait akkor tekintették TROP2-QCS biomarker pozitívnak, ha a tumorsejtek többsége (≥75%) egy előre meghatározott érték (≤0,56) alatti arányt mutatott, ami arra utal, hogy a TROP2 nagyobb arányban található a citoplazmában.

Az elemzés azt mutatta, hogy a nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegek nagyobb hányada tekinthető TROP2-QCS biomarker pozitívnak, mint a laphám NSCLC-ben szenvedők (66% versus 44%). A biomarker-pozitivitás küszöbértékét a progressziómentes túlélésre (PFS) optimalizálták a nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegek alcsoportjában, anélkül, hogy a genomikus elváltozásokat befolyásolták volna, mivel jelentős kielégítetlen egészségügyi szükséglettel rendelkező populációt képvisel, és nem használhatók biomarkerek.

A TROP2-QCS biomarker-pozitív daganatokban szenvedő betegeknél (a biomarker értékelhető populáció 60%-a, beleértve a nem lapháms és lapháms NSCLC-s betegeket is) a datopotabab deruxtecan 43%-kal csökkentette a betegség progressziójának vagy halálának kockázatát a docetaxelhez képest (6,9-es medián PFS 4,1 hónapos kockázati arány [HR] 0,57; 95%-os konfidencia intervallum [CI] 0,41-0,79).

Összehasonlításképpen, a teljes vizsgálati populáció elsődleges elemzésében a datopotabab deruxtecan csökkentette a betegség progressziójának kockázatát. vagy 25%-os halálozás a docetaxelhez képest (PFS 4,4 versus 3,7 hónap; HR 0,75; 95% CI 0,62-0,91; p=0,004), amint azt a 2023-as Európai Orvosi Onkológiai Társaság Kongresszusán bemutatták.5

A nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegek alcsoportjában, akiknek nem voltak hatásos genomiális elváltozásai, és TROP2-QCS biomarker-pozitív daganatai vannak, a datopotab deruxtecan 48%-kal csökkentette a betegség progressziójának vagy halálának kockázatát (PFS 7,2 versus 4,1 hónap; HR 0,52; 95% CI 0,35-0,78).

Marina Garassino, MD, a Chicagói Egyetem orvosprofesszora és a vizsgálat kutatója elmondta: „A TROP2 széles körben expresszálódik szilárd tumorsejteken, beleértve a nem kissejtes tüdőt is. rák, de még nem sikerült prediktív biomarkerként meghatározni bármely TROP2-re irányított antitest gyógyszerkonjugátumhoz. Ezzel az elemzéssel megmutattuk, hogy a TROP2 pontosabb kvantitatív mérése a tumorsejteken és azok belsejében, amelyet az AstraZeneca számítógépes patológiai platformja tesz lehetővé, azonosítani tudja, hogy mely nem-kissejtes tüdőrákos betegek részesülnek a legnagyobb valószínűséggel a datopotabab deruxtecan kezelésből.”

Susan Galbraith, az AstraZeneca onkológiai kutatás-fejlesztési részlegének ügyvezető alelnöke a következőket mondta: „Ez az elemzés bizonyítja, hogy számítógépes patológiai platformunk képes új prediktív biomarkereket felfedezni, és jelentősen javítani a betegek kiválasztását a datopotabab deruxtecan esetében. Nagy lehetőségek rejlenek abban is, hogy segítse a betegek pontosabb kiválasztását szélesebb antitest gyógyszerkonjugátum portfóliónkban. ​Izgatottan várjuk, hogy kiterjesszük együttműködésünket a Roche Tissue Diagnostics vállalattal annak érdekében, hogy validáljuk ezt a feltáró megközelítést a TROP2 számára, kidolgozzuk a társdiagnosztikát, és a lehető leggyorsabban eljuttassuk a klinikára.”

Ken Takeshita, MD , Daiichi Sankyo kutatás-fejlesztési részlegének globális vezetője elmondta: „A QCS elemzés eredményei alátámasztják a TROP2 potenciálját, amelyet kvantitatív folyamatos pontozással mérnek, mint a datopotabab deruxtecan prediktív biomarkerejét, és elkezdik megválaszolni azt a kérdést, hogy bizonyos betegek miért nem -a kissejtes tüdőrák jobban reagál a kezelésre. Ezek a felismerések kritikusak ahhoz, hogy jobban megértsük, hogyan azonosíthatjuk pontosabban azokat a nem kissejtes tüdőrákos betegeket, akik számára előnyös lehet a TROP2-re irányított antitest gyógyszerkonjugátumunkkal történő kezelés.”

A biomarkerekkel értékelhető populációban nem azonosítottak új biztonsági aggályokat, és a 3. vagy magasabb fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (TRAE) aránya hasonló volt a TROP2 státusztól függetlenül. A TROP2-QCS biomarker pozitív daganatokban szenvedő betegeknél a 3. fokozatú vagy magasabb fokú TRAE a datopotabab deruxtecan és 46%-ánál fordult elő a datopotabab deruxtecan és a docetaxel karon. A leggyakoribb 3-as vagy magasabb fokozatú TRAE-k a szájgyulladás (7%, 3%) és a szemfelszíni események (3%, 0%) voltak. 3. vagy magasabb fokozatú gyógyszerrel összefüggő intersticiális tüdőbetegség eseményei a datopotabab deruxtecan és docetaxel karon a betegek 3%-ánál, illetve 1%-ánál fordultak elő.

A TROPION-Lung01 QCS elemzés eredményeinek összefoglalása

CI, konfidencia intervallum; HR, veszélyarány; ORR, objektív válaszarány; PFS, progressziómentes túlélés

Az AstraZeneca és a Roche Tissue Diagnostics együttműködik a TROP2-QCS biomarker társdiagnosztika közös fejlesztésében és kereskedelmi forgalomba hozatalában

Az AstraZeneca és a Roche Tissue Diagnostics kibővíti meglévő együttműködését, hogy közösen fejlesszenek ki egy új társdiagnosztikát, amely magában foglalja az AstraZeneca szabadalmaztatott számítógépes patológiai platformját, a QCS-t, amelyet a Roche navify® Digital Pathology képkezelő rendszerében fognak telepíteni.

Jill German, a Roche Tissue Diagnostics vezetője elmondta: „Az AstraZenecával való együttműködésünk továbbra is a hagyományos rákdiagnosztika határait feszegeti. Az emberi képességeken túlmutató innovatív Al-eszköz kifejlesztésével a megoldás képes lesz meghatározni, hogy mely rákos betegek részesülnek leginkább a célzott terápiákból, ami javíthatja a betegellátást.”

A kibővített együttműködés keretében a Roche Tissue Diagnostics és az AstraZeneca közösen kifejlesztenek és kereskedelmi forgalomba hoznak egy új társdiagnosztikát a Roche navify® Digital Pathology platformján, amely a QCS számítógépes patológiai platformon alapul, hogy segítse a patológusokat a VENTANA TROP2 vizsgálati teszt értelmezésében.

A patológiai laboratóriumi megoldások vezető szállítójaként a Roche Tissue Diagnostics teljes körű digitális patológiai munkafolyamatot biztosít a szövetfestéstől a kiváló minőségű digitális képek előállításáig, amelyek megbízhatóan értékelhetők automatizált klinikai képelemzés segítségével. algoritmusok.

Előrehaladott, nem-kissejtes tüdőrák2022-ben világszerte közel 2,5 millió tüdőrákos esetet diagnosztizáltak.6 Az NSCLC a tüdőrák leggyakoribb típusa, az esetek körülbelül 80%-át teszi ki.7 Körülbelül 75% és az NSCLC-daganatok 25%-a nem laphám, illetve laphám szövettani.8 Míg az immunterápia és a célzott terápiák jobb eredményeket értek el az 1. vonalbeli metasztatikus környezetben, a legtöbb beteg végül a betegség progresszióját tapasztalja, és kemoterápiában részesül.9-11 A kemoterápia évtizedek óta ez volt az utolsó elérhető kezelés előrehaladott NSCLC-s betegek számára, a korlátozott hatékonyság és az ismert mellékhatások ellenére.9-11

A TROP2 egy fehérje, amely széles körben expresszálódik az NSCLC daganatok többségében.1 Jelenleg nincs TROP2-re irányított Az ADC tüdőrák kezelésére engedélyezett.12,13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 egy globális, randomizált, többközpontú, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat, amely a datopotab deruxtecan (6,0 mg/kg) és a docetaxel (75 mg/m2) hatékonyságát és biztonságosságát értékeli. ) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegeknél, hatásos genomiális elváltozásokkal vagy anélkül, akik előzetes kezelést követően szisztémás kezelést igényelnek. A hatásos genomiális elváltozásokkal rendelkező betegeket korábban platina alapú kemoterápiával és jóváhagyott célzott terápiával kezelték. Azokat a betegeket, akikben nem voltak ismert genomiális változások, egyidejűleg vagy egymást követően platinaalapú kemoterápiával és PD-1- vagy PD-L1-gátlóval kezelték.

A TROPION-Lung01 kettős elsődleges végpontja a PFS, amelyet elvakult független központi felülvizsgálat (BICR) és OS. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok közé tartozik a vizsgáló által értékelt PFS, az objektív válaszarány, a válasz időtartama, a válaszig eltelt idő, a BICR és a vizsgáló által értékelt betegségkontroll arány, valamint a biztonság.

A TROPION-Lung01 körülbelül 600 beteget vont be Ázsiában, Európában, Észak-Amerikában, Óceániában és Dél-Amerikában. További információért látogasson el a ClinicalTrials.gov oldalra.

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)A Datopotab deruxtecan (Dato-DXd) egy vizsgálati TROP2 által irányított ADC. A Daiichi Sankyo szabadalmaztatott DXd ADC technológiájával tervezett datopotabab deruxtecan a Daiichi Sankyo onkológiai folyamatában található hat DXd ADC egyike, és az egyik legfejlettebb program az AstraZeneca ADC tudományos platformjában. A datopotamab deruxtecan egy humanizált anti-TROP2 IgG1 monoklonális antitestből áll, amelyet a Sapporo Medical University-vel együttműködésben fejlesztettek ki, és számos topoizomeráz I inhibitor rakományhoz (exatecan-származék, DXd) kapcsolódik tetrapeptid alapú hasítható linkereken keresztül.

Egy átfogó, globális klinikai fejlesztési program van folyamatban, több mint 20 vizsgálattal, amelyek a datopotabab deruxtecan hatékonyságát és biztonságosságát értékelik több rákos megbetegedés esetén, beleértve az NSCLC-t, a tripla negatív emlőrákot és a HR-pozitív, HER2-negatív emlőrákot. A program hét III. fázisú vizsgálatot tartalmaz tüdőrákban és öt III. fázisú emlőrákos vizsgálatot, amelyekben a datopotab deruxtecan monoterápiát és más rákellenes kezelésekkel kombinálva, különböző körülmények között értékelték.

A Daiichi Sankyo együttműködése