Axicabtagene (Systemic)

Sindrome da rilascio di citochine

CRS, comprese reazioni fatali o pericolose per la vita, si è verificata in seguito al trattamento con axicabtagene ciloleucel. La CRS si è verificata nel 90% (379/422) dei pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) trattati con axicabtagene ciloleucel, inclusa una CRS di grado ≥ 3 (sistema di classificazione Lee1) nel 9%. La CRS si è verificata nel 93% (256/276) dei pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL), inclusa una CRS di grado ≥ 3 nel 9%. Tra i pazienti affetti da LBCL deceduti dopo aver ricevuto axicabtagene ciloleucel, quattro presentavano eventi di CRS in corso al momento del decesso. Per i pazienti affetti da LBCL nello studio ZUMA-1, il tempo mediano all’insorgenza della CRS è stato di 2 giorni dopo l’infusione (intervallo: da 1 a 12 giorni) e la durata mediana della CRS è stata di 7 giorni (intervallo: da 2 a 58 giorni). Per i pazienti affetti da LBCL nello studio ZUMA-7, il tempo mediano all'insorgenza della CRS è stato di 3 giorni dopo l'infusione (intervallo: da 1 a 10 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: da 2 a 43 giorni).

La CRS si è verificata nell'84% (123/146) dei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL) nello studio zuma-5, inclusa una CRS di grado ≥ 3 nell'8%. Tra i pazienti affetti da iNHL deceduti dopo aver ricevuto axicabtagene ciloleucel, un paziente presentava un evento di CRS in corso al momento del decesso. Il tempo mediano all'insorgenza della CRS è stato di 4 giorni (intervallo: da 1 a 20 giorni) e la durata mediana è stata di 6 giorni (intervallo: da 1 a 27 giorni) per i pazienti con iNHL.

Manifestazioni principali della CRS ( ≥ 10%) in tutti i pazienti combinati includevano febbre (85%), ipotensione (40%), tachicardia (32%), brividi (22%), ipossia (20%), mal di testa (15%) e affaticamento (12% ). Eventi gravi che possono essere associati alla CRS comprendono aritmie cardiache (incluse fibrillazione atriale e tachicardia ventricolare), insufficienza renale, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, arresto cardiaco, sindrome da perdita capillare, insufficienza multiorgano e sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica/attivazione macrofagica (HLH). /MAS).

L'impatto di tocilizumab e/o corticosteroidi sull'incidenza e sulla gravità della CRS è stato valutato in due coorti successive di pazienti con LBCL nello studio ZUMA-1. Tra i pazienti che hanno ricevuto tocilizumab e/o corticosteroidi per eventi di Grado 1 in corso, la CRS si è verificata nel 93% (38/41), compreso il 2% (1/41) con CRS di Grado 3; nessun paziente ha manifestato un evento di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza della CRS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 8 giorni) e la durata mediana della CRS è stata di 7 giorni (intervallo: da 2 a 16 giorni).

Il trattamento profilattico con corticosteroidi è stato somministrato a una coorte di 39 pazienti per 3 giorni a partire dal giorno dell’infusione di axicabtagene ciloleucel. Trentuno dei 39 pazienti (79%) hanno sviluppato CRS; a quel punto i pazienti sono stati gestiti con tocilizumab e/o dosi terapeutiche di corticosteroidi e nessun paziente ha sviluppato CRS di grado 3 o superiore. Il tempo mediano all’insorgenza della CRS è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 15 giorni) e la durata mediana della CRS è stata di 4 giorni (intervallo: da 1 a 10 giorni). Sebbene non sia nota una spiegazione meccanicistica, considerare il rischio e i benefici dei corticosteroidi profilattici nel contesto delle comorbilità preesistenti per il singolo paziente e il potenziale rischio di grado 4 e tossicità neurologiche prolungate.

Assicurarsi che siano disponibili 2 dosi di tocilizumab prima dell’infusione di axicabtagene ciloleucel. Monitorare i pazienti almeno una volta al giorno per 7 giorni presso la struttura sanitaria certificata dopo l'infusione per segni e sintomi di CRS. Monitorare i pazienti per segni o sintomi di CRS per 4 settimane dopo l'infusione. Consigliare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui si manifestino segni o sintomi di CRS in qualsiasi momento. Al primo segno di CRS, istituire il trattamento con terapia di supporto, tocilizumab o tocilizumab e corticosteroidi come indicato.

Tossicità neurologiche

Tossicità neurologiche (inclusa ICANS) fatali o pericolose per la vita si sono verificate in seguito al trattamento con axicabtagene ciloleucel. Tossicità neurologiche si sono verificate nel 78% (330/422) dei pazienti con NHL trattati con axicabtagene ciloleucel, inclusi casi di grado ≥ 3 nel 25%.

Tossicità neurologiche si sono verificate nell'87% (94/108) dei pazienti con LBCL nello studio zuma-1, inclusi casi di grado ≥ 3 nel 31% e nel 74% (124/168) dei pazienti nello studio zuma-7, inclusi casi di grado ≥ 3 nel 25%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 4 giorni (intervallo: da 1 a 43 giorni) e la durata mediana è stata di 17 giorni nei pazienti con LBCL nello studio ZUMA-1. Il tempo mediano di insorgenza della tossicità neurologica è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 133 giorni) e la durata mediana è stata di 15 giorni nei pazienti con LBCL nello studio ZUMA-7. Tossicità neurologiche si sono verificate nel 77% (112/146) dei pazienti affetti da iNHL, incluso grado ≥ 3 nel 21%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 6 giorni (intervallo: da 1 a 79 giorni) e la durata mediana è stata di 16 giorni. Il novantotto% di tutte le tossicità neurologiche nei pazienti con LBCL e il 99% di tutte le tossicità neurologiche nei pazienti con iNHL si sono verificate entro le prime 8 settimane di infusione di axicabtagene ciloleucel. Tossicità neurologiche si sono verificate entro i primi 7 giorni dall'infusione di axicabtagene ciloleucel nell'87% dei pazienti affetti da LBCL e nel 74% dei pazienti affetti da iNHL.

Le tossicità neurologiche più comuni (≥ 10%) in tutti i pazienti combinati includevano encefalopatia (50%), mal di testa (43%), tremore (29%), vertigini (21%), afasia (17%), delirio (15%) e insonnia (10%). È stata osservata un'encefalopatia prolungata della durata fino a 173 giorni. Con axicabtagene ciloleucel si sono verificati eventi gravi tra cui afasia, leucoencefalopatia, disartria, letargia e convulsioni. Casi fatali e gravi di edema cerebrale ed encefalopatia, inclusa encefalopatia a esordio tardivo, si sono verificati in pazienti trattati con axicabtagene ciloleucel.

È stato valutato l'impatto di tocilizumab e/o corticosteroidi sull'incidenza e sulla gravità delle tossicità neurologiche in due coorti successive di pazienti LBCL nello studio ZUMA-1. Tra i pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi all'esordio di tossicità neurologiche di grado 1, si sono verificate tossicità neurologiche nel 78% (32/41) e il 20% (8/41) ha avuto tossicità neurologiche di grado 3; nessun paziente ha manifestato un evento di grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza delle tossicità neurologiche è stato di 6 giorni (intervallo: da 1 a 93 giorni) con una durata mediana di 8 giorni (intervallo: da 1 a 144 giorni). Il trattamento profilattico con corticosteroidi è stato somministrato a una coorte di 39 pazienti per 3 giorni a partire dal giorno dell’infusione di axicabtagene ciloleucel. Di questi 39 pazienti, l'85% (33/39) ha sviluppato tossicità neurologiche; L'8% (3/39) ha sviluppato tossicità neurologiche di Grado 3 e il 5% (2/39) ha sviluppato tossicità neurologiche di Grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza delle tossicità neurologiche è stato di 6 giorni (intervallo: da 1 a 274 giorni) con una durata mediana di 12 giorni (intervallo: da 1 a 107 giorni). I corticosteroidi profilattici per la gestione della CRS e delle tossicità neurologiche possono comportare un grado più elevato di tossicità neurologiche o un prolungamento delle tossicità neurologiche, ritardare l'insorgenza e diminuire la durata della CRS.

Monitorare i pazienti almeno una volta al giorno per 7 giorni presso la struttura struttura sanitaria certificata a seguito di infusione per segni e sintomi di tossicità neurologica. Monitorare i pazienti per segni o sintomi di tossicità neurologica per 4 settimane dopo l'infusione e trattare tempestivamente.

Programma REMS

A causa del rischio di CRS e tossicità neurologiche, axicabtagene ciloleucel è disponibile solo attraverso un programma ristretto nell'ambito di una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) chiamato Programma YESCARTA e TECARTUS REMS. I componenti richiesti del Programma REMS sono:

Reazioni di ipersensibilità

Con l'infusione di axicabtagene ciloleucel possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa l'anafilassi, possono essere dovute al dimetilsolfossido (DMSO) o alla gentamicina residua nell'axicabtagene ciloleucel.

Infezioni gravi

Infezioni gravi o pericolose per la vita si sono verificate nei pazienti dopo l'infusione di axicabtagene ciloleucel. Le infezioni (tutti i gradi) si sono verificate nel 45% dei pazienti affetti da NHL. Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 17% dei pazienti, comprese infezioni di grado 3 o superiore con un agente patogeno non specificato nel 12%, infezioni batteriche nel 5%, infezioni virali nel 3% e infezioni fungine nell'1%. Axicabtagene ciloleucel non deve essere somministrato a pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di infezione prima e dopo l’infusione di axicabtagene ciloleucel e trattarli in modo appropriato. Somministrare antimicrobici profilattici secondo le linee guida locali.

La neutropenia febbrile è stata osservata nel 36% dei pazienti affetti da NHL dopo l'infusione di axicabtagene ciloleucel e può essere concomitante con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, valutare l'eventuale presenza di infezione e gestirla con antibiotici ad ampio spettro, liquidi e altre cure di supporto come indicato dal medico.

Nei pazienti immunodepressi, compresi quelli che hanno ricevuto axicabtagene ciloleucel, rischio di vita e sono state segnalate infezioni opportunistiche fatali, comprese infezioni fungine disseminate (ad es., sepsi da candida e infezioni da aspergillus) e riattivazione virale (ad es., encefalite da herpes virus umano di tipo 6 [HHV-6] e leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML] da virus JC). La possibilità di encefalite da HHV-6 e PML deve essere presa in considerazione nei pazienti immunodepressi con eventi neurologici e devono essere eseguite valutazioni diagnostiche appropriate.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che in alcuni casi risulta in epatite fulminante, insufficienza epatica e morte si sono verificati in pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B, compreso axicabtagene ciloleucel. Eseguire lo screening per HBV, HCV e HIV e gestirlo in conformità con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.

Citopenie prolungate

I pazienti possono presentare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all'infusione di axicabtagene ciloleucel. Citopenie di grado 3 o superiore non risolte entro il giorno 30 dopo l’infusione di axicabtagene ciloleucel si sono verificate nel 39% di tutti i pazienti con NHL e includevano neutropenia (33%), trombocitopenia (13%) e anemia (8%). Monitorare l'emocromo dopo l'infusione di axicabtagene ciloleucel.

Ipogammaglobulinemia

Aplasia delle cellule B e ipogammaglobulinemia possono verificarsi in pazienti in trattamento con axicabtagene ciloleucel. L'ipogammaglobulinemia è stata segnalata come reazione avversa nel 14% di tutti i pazienti affetti da NHL. Monitorare i livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con axicabtagene ciloleucel e gestirli utilizzando precauzioni contro le infezioni, profilassi antibiotica e sostituzione delle immunoglobuline.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con axicabtagene ciloleucel non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini a virus vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con axicabtagene ciloleucel e fino al recupero immunitario successivo al trattamento con axicabtagene ciloleucel.

Tumori maligni secondari

I pazienti trattati con axicabtagene ciloleucel possono sviluppare tumori maligni secondari. Monitorare per tutta la vita i tumori secondari. Nel caso in cui si verifichi un tumore maligno secondario, contattare Kite al numero 1-844-454-KITE (5483) per ottenere istruzioni sui campioni dei pazienti da raccogliere per i test.

Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

A causa del rischio di eventi neurologici, inclusi stato mentale alterato o convulsioni, i pazienti che ricevono axicabtagene ciloleucel sono a rischio di alterazione o diminuzione della coscienza o della coordinazione negli 8 settimane dopo l’infusione di axicabtagene ciloleucel. Consigliare ai pazienti di astenersi dal guidare e dallo svolgere occupazioni o attività pericolose, come l'utilizzo di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi, durante questo periodo iniziale.

Popolazioni specifiche

Non ci sono dati disponibili sull'uso di axicabtagene ciloleucel nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo animale con axicabtagene ciloleucel per valutare se può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Non è noto se axicabtagene ciloleucel possa potenzialmente essere trasferito al feto. In base al meccanismo d'azione, se le cellule trasdotte attraversano la placenta, possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, axicabtagene ciloleucel non è raccomandato per le donne in gravidanza e la gravidanza dopo l'infusione di axicabtagene ciloleucel deve essere discussa con il medico curante.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% – 4% e del 15% – 20%.

Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di axicabtagene ciloleucel nel latte umano, l'effetto sul neonato allattato al seno e la effetti sulla produzione del latte. I benefici per lo sviluppo e la salute derivanti dall'allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico di axicabtagene ciloleucel da parte della madre e a eventuali effetti avversi sul bambino allattato al seno derivanti da axicabtagene ciloleucel o dalla condizione materna sottostante.

Lo stato di gravidanza delle femmine con potenziale riproduttivo dovrebbe essere verificato. Le donne sessualmente attive e potenzialmente riproduttive devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con axicabtagene ciloleucel.

Consultare le informazioni sulla prescrizione di fludarabina e ciclofosfamide per informazioni sulla necessità di una contraccezione efficace nei pazienti che ricevono la chemioterapia linfodepletiva.

Non ci sono dati sufficienti sull'esposizione per fornire una raccomandazione riguardante la durata della contraccezione dopo il trattamento con axicabtagene ciloleucel.

Non ci sono dati sull'effetto di axicabtagene ciloleucel sulla fertilità.

La sicurezza e l'efficacia di axicabtagene ciloleucel non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Dei 422 pazienti affetti da NHL che hanno ricevuto axicabtagene ciloleucel negli studi clinici, 127 pazienti (30%) erano 65 anni e più. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età pari a 65 anni e i pazienti più anziani e più giovani.