Axicabtagene (Systemic)

ブランド名： Yescarta
薬物クラス: 抗悪性腫瘍剤

の使用法 Axicabtagene (Systemic)

Axicabtagene ciloleucel は、白血球除去法によって得られた自己 T 細胞から調製された個別の細胞製品です。細胞は商業研究室に送られ、そこでキメラ抗原受容体（CAR）を発現するように遺伝子改変され、その後患者に注入されます。アキシカブタジェンシロロイセルは、大細胞型 B 細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫を適応とする CAR T 細胞療法です。

CAR T 細胞療法は重篤な毒性を伴う可能性があります。米国臨床腫瘍学会 (ASCO) は、そのような毒性の診断、評価、管理に関するガイダンスを提供するガイドラインを発行しました。

大細胞型 B 細胞リンパ腫

アキシカブタゲンシロロイセルは、第一選択の化学免疫療法に抵抗性である、または 12 か月以内に再発した成人大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療を適応とする CAR T 細胞療法です。第一選択の化学免疫療法。

アキシカブタゲンシロロイセルは、2 種類以上の全身療法後の再発または難治性大細胞型 B 細胞リンパ腫の成人の治療にも使用されます。これには、特に特定されていないびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL)、原発性大細胞型リンパ腫などがあります。縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫から生じるDLBCL。アキシカブタゲンシロロイセルは、DLBCL および縦隔原発性 B 細胞リンパ腫の治療用として FDA により希少疾病用医薬品に指定されています。

アキシカブタゲンシロロイセルは、CNS 原発性リンパ腫患者の治療には適応されていません。

再発性または難治性大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療におけるアキシカブタゲンシロロイセルの有効性は、無作為化非盲検多施設共同研究 (ZUMA-7) で確立されました。リンパ球除去化学療法後、患者はアキシカブタゲン・シロロイセル（単回点滴静注）または標準的な二次治療を受けた。無イベント生存期間（EFS）は、アキシカブタゲン・シロロイセルを受けた患者のほうが標準治療を受けた患者よりも長かった（中央値は8.3か月対2か月）。 18か月時点の推定EFS率は、アキシカブタゲン・シロロイセル群で41.5%、標準治療群で17%でした。

単群、非盲検、多施設共同試験（ZUMA-1）で有効性が評価されました。再発または難治性の進行性B細胞非ホジキンリンパ腫の成人患者に対するアキシカブタゲン・シロロイセルの単回注入の結果。リンパ球除去化学療法の後、アキシカブタゲンシロロイセルが単回点滴静注として投与されました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与を受けた患者101人のうち、73人（72％）に客観的奏効が得られ、52人（51％）に完全奏効が得られた。反応期間の中央値は 9.2 か月でした。

濾胞性リンパ腫

アキシカブタゲンシロロイセルは、2 ライン以上の全身療法を受けた再発または難治性濾胞性リンパ腫 (FL) の成人の治療を適応とする CAR T 細胞療法です。この適応症は、奏効率に基づく早期承認の下で承認されています。この適応症の継続承認は、確認試験における臨床上の利点の検証と説明を条件とする場合があります。

アキシカブタゲンシロロイセルは、濾胞性リンパ腫の治療用として FDA により希少疾病用医薬品に指定されています。

再発性または難治性の濾胞性リンパ腫の治療におけるアキシカブタジェン・シロロイセルの有効性は、単群、非盲検、多施設共同研究(ZUMA-5)で確立されています。リンパ球除去化学療法の後、アキシカブタゲンシロロイセルが単回点滴静注として投与されました。 81人の患者を対象とした一次有効性解析では、74人（91％）が客観的な奏効を達成し、49人（60％）が完全奏効を達成した。追跡調査の中央値が 14.5 か月であったため、奏効期間の中央値は推定できませんでした。

薬物に関連する

使い方 Axicabtagene (Systemic)

一般

Axicabtagene ciloleucel は、次の剤形と強度で入手できます。

Axicabtagene ciloleucel は、IV 注入用の細胞懸濁液です。

axicabtagene ciloleucel の単回投与量には、体重 1 kg あたり 2 × 106 個の CAR 陽性生存 T 細胞が含まれ、約 68 mL の懸濁液中に最大 2 × 108 CAR 陽性生存 T 細胞が含まれます。

投与量

詳細な情報については、製造元のラベルを参照することが不可欠です。この薬の用法・用量。用量概要:

成人

用量および用量

自家使用のみ。 IV のみに使用してください。

アキシカブタゲンシロロイセルは認定医療施設で投与してください。

白血球除去剤は使用しないでください。

axicabtagene ciloleucel の注入の 5 日前、4 日目、3 日前にシクロホスファミドとフルダラビンのリンパ球除去レジメンを投与します。リンパ球除去レジメンを開始する前に、axicabtagene ciloleucel が利用可能であることを確認してください。

注入前に患者の身元を確認してください。患者の身元は、axicabtagene ciloleucel カセットおよび輸液バッグ上の患者 ID と一致する必要があります。患者固有のラベルの情報が対象の患者と一致しない場合は、アキシカブタゲンシロロイセルを注入しないでください。

注入の約 1 時間前にアセトアミノフェンと H1 抗ヒスタミン薬を前投与します。潜在的な利点とリスクを比較検討した後、予防的コルチコステロイドの使用を検討してください。

注入前にトシリズマブが利用可能かどうかを確認します。

アキシカブタゲンシロロイセルの投与は、キメラ抗原受容体 (CAR) 陽性の生存 T 細胞の数に基づいて行われます。

アキシカブタゲンシロロイセルの目標用量は、体重 1 kg あたり 2 × 106 CAR 陽性生存 T 細胞であり、最大 2 × 108 CAR 陽性生存 T 細胞です。

準備と投与の詳細な手順については、完全な処方情報を参照してください。

警告

禁忌

なし。

警告/注意事項

サイトカイン放出症候群

致死的または生命を脅かす反応を含む CRS は、axicabtagene ciloleucel による治療後に発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセル投与を受けた非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の90％（422人中379人）でCRSが発生し、グレード3（Leeグレードシステム1）以上のCRSが9％に発生した。 CRS は大細胞型 B 細胞リンパ腫 (LBCL) 患者の 93% (256/276) で発生し、9% ではグレード 3 以上の CRS が発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与後に死亡したLBCL患者のうち、4人は死亡時に進行中のCRSイベントを患っていた。 ZUMA-1研究におけるLBCL患者の場合、CRS発症までの期間の中央値は点滴後2日（範囲：1～12日）、CRS持続期間の中央値は7日（範囲：2～58日）でした。 ZUMA-7 研究における LBCL 患者の場合、CRS の発症までの期間の中央値は点滴後 3 日 (範囲: 1 ～ 10 日)、期間の中央値は 7 日 (範囲: 2 ～ 43 日) でした。

ZUMA-5 研究では、低進行性非ホジキンリンパ腫 (iNHL) 患者の 84% (123/146) で CRS が発生し、8% でグレード 3 以上の CRS が発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与後に死亡したiNHL患者のうち、1人の患者は死亡時に進行中のCRSイベントを患っていた。 iNHL 患者の CRS 発症までの期間中央値は 4 日 (範囲: 1 ～ 20 日)、期間中央値は 6 日 (範囲: 1 ～ 27 日) でした。

CRS の主な症状 (全患者で発熱（85％）、低血圧（40％）、頻脈（32％）、悪寒（22％）、低酸素症（20％）、頭痛（15％）、疲労（12％）を合計した患者の割合（10％以上））。 CRS に関連する可能性のある重篤なイベントには、不整脈（心房細動や心室頻拍を含む）、腎不全、心不全、呼吸不全、心停止、毛細管漏出症候群、多臓器不全、血球貪食性リンパ組織球症/マクロファージ活性化症候群（HLH）などがあります。 /MAS)。

CRS の発生率と重症度に対するトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドの影響は、ZUMA-1 の LBCL 患者のその後の 2 つのコホートで評価されました。進行中のグレード 1 事象に対してトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドの投与を受けた患者のうち、CRS は 93% (38/41) で発生し、このうち 2% (1/41) はグレード 3 CRS でした。グレード 4 または 5 のイベントを経験した患者はいませんでした。 CRS の発症までの期間の中央値は 2 日 (範囲: 1 ～ 8 日)、CRS の持続期間の中央値は 7 日 (範囲: 2 ～ 16 日) でした。

コルチコステロイドによる予防的治療が投与されたのは、 39人の患者からなるコホートを、アキシカブタゲン・シロロイセルの注入日から3日間開始した。 39人の患者のうち31人（79％）がCRSを発症し、その時点で患者はトシリズマブおよび/または治療用量のコルチコステロイドで管理され、グレード3以上のCRSを発症した患者はいなかった。 CRS の発症までの期間の中央値は 5 日 (範囲: 1 ～ 15 日)、CRS の持続期間の中央値は 4 日 (範囲: 1 ～ 10 日) でした。既知のメカニズムの説明はありませんが、個々の患者の既存の併存疾患、およびグレード 4 および長期にわたる神経毒性のリスクの可能性を考慮して、予防的コルチコステロイドのリスクと利点を検討してください。

必ず確認してください。アキシカブタゲン・シロロイセルの注入前に、トシリズマブを 2 回投与できること。 CRS の兆候や症状がないか、点滴後は認定医療施設で少なくとも 7 日間毎日患者を観察してください。注入後 4 週間、CRS の兆候や症状がないか患者を監視します。 CRS の兆候や症状が現れた場合には、いつでも直ちに医師の診察を受けるよう患者に助言してください。 CRS の最初の兆候が現れたら、必要に応じてトシリズマブ、またはトシリズマブとコルチコステロイドによる支持療法による治療を開始します。

神経毒性

致死的または生命を脅かす神経毒性 (ICANS を含む) が、axicabtagene ciloleucel による治療後に発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与を受けたNHL患者の78%（422人中330人）で神経毒性が発生し、そのうちグレード3以上の症例は25%であった。

神経毒性はLBCL患者の87%（108人中94人）で発生した。 ZUMA-1では患者の31%でグレード3以上の症例が含まれ、ZUMA-7では患者の74%（124/168）でグレード3以上の症例が25%で含まれています。 ZUMA-1のLBCL患者では、発症までの期間の中央値は4日（範囲：1～43日）、期間の中央値は17日でした。 ZUMA-7のLBCL患者における神経毒性の発症までの期間中央値は5日（範囲：1～133日）、期間中央値は15日であった。神経毒性は iNHL 患者の 77% (112/146) で発生し、そのうち 21% ではグレード 3 以上でした。発症までの期間の中央値は6日（範囲：1～79日）、持続期間の中央値は16日でした。 LBCL患者におけるすべての神経毒性の98%、およびiNHL患者におけるすべての神経毒性の99%は、アキシカブタジェン・シロロイセル注入の最初の8週間以内に発生しました。神経毒性は、LBCL 患者の 87%、iNHL 患者の 74% で、アキシカブタゲンシロロイセル注入後最初の 7 日以内に発生しました。

すべての患者を合わせた最も一般的な神経毒性 (10% 以上)脳症（50％）、頭痛（43％）、振戦（29％）、めまい（21％）、失語症（17％）、せん妄（15％）、不眠症（10％）が含まれていました。最長173日間続く長期にわたる脳症が認められた。失語症、白質脳症、構音障害、嗜眠、発作などの重篤な事象がアキシカブタゲンシロロイセルで発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルによる治療を受けた患者では、遅発性脳症を含む脳浮腫および脳症の致死的かつ重篤な症例が発生しています。

神経毒性の発生率および重症度に対するトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドの影響が評価されました。 ZUMA-1におけるLBCL患者のその後の2つのコホートにおける。グレード 1 の毒性発現時にコルチコステロイドの投与を受けた患者のうち、78% (32/41) に神経毒性が発生し、20% (8/41) にグレード 3 の神経毒性が見られました。グレード 4 または 5 のイベントを経験した患者はいませんでした。神経毒性の発症までの期間の中央値は6日(範囲:1～93日)、持続期間の中央値は8日(範囲:1～144日)でした。コルチコステロイドによる予防的治療は、axicabtagene ciloleucel の注入日から 3 日間、39 人の患者のコホートに投与されました。これら 39 人の患者のうち、85% (33/39) が神経毒性を発症しました。 8% (3/39) がグレード 3 を発症し、5% (2/39) がグレード 4 の神経毒性を発症しました。神経毒性の発症までの期間の中央値は6日(範囲:1～274日)、持続期間の中央値は12日(範囲:1～107日)でした。 CRS および神経毒性の管理のための予防的コルチコステロイドは、より高度な神経毒性または神経毒性の長期化をもたらし、CRS の発症を遅らせ、期間を短縮する可能性があります。

外来で少なくとも 7 日間、毎日患者を観察してください。神経毒性の徴候や症状については、点滴後に認定医療施設で検査を受けてください。注入後 4 週間は患者に神経毒性の兆候や症状がないか観察し、速やかに治療します。

REMS プログラム

CRS および神経毒性のリスクのため、axicabtagene ciloleucel は、YESCARTA および TECARTUS REMS プログラムと呼ばれるリスク評価および軽減戦略 (REMS) に基づく制限付きプログラムを通じてのみ入手可能です。 REMS プログラムの必須コンポーネントは次のとおりです。

アキシカブタゲンシロロイセルを調剤および管理する医療施設は登録され、REMS 要件に準拠する必要があります。認定医療施設は、現場でトシリズマブに即時にアクセスできるようにし、CRS の治療に必要な場合、アキシカブタゲンシロロイセル点滴後 2 時間以内に各患者に少なくとも 2 回分のトシリズマブが点滴できるようにする必要があります。

認定医療施設は、アキシカブタゲンシロロイセルを処方、調剤、または投与する医療従事者が CRS および神経毒性の管理について研修を受けていることを保証する必要があります。

詳細については、www.YescartaTecartusREMS.com または 1-844-454-KITE (5483) をご覧ください。

過敏症反応

アキシカブタゲンシロロイセルの注入によりアレルギー反応が発生する可能性があります。アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応は、ジメチルスルホキシド (DMSO) またはアキシカブタゲンシロロイセルに含まれる残留ゲンタマイシンが原因である可能性があります。

重篤な感染症

アキシカブタゲンシロロイセル点滴後の患者で重度または生命を脅かす感染症が発生しました。 NHL 患者の 45% で感染症 (すべてのグレード) が発生しました。グレード3以上の感染症は患者の17％で発生し、その内訳は不特定の病原体によるグレード3以上の感染症が12％、細菌感染症が5％、ウイルス感染症が3％、真菌感染症が1％であった。アキシカブタゲンシロロイセルは、臨床的に重大な活動性全身感染症を患っている患者には投与すべきではありません。アキシカブタゲンシロロイセル点滴の前後に患者の感染の兆候や症状を監視し、適切に治療します。地域のガイドラインに従って予防的抗菌薬を投与します。

アキシカブタゲンシロロイセル点滴後の NHL 患者の 36% で発熱性好中球減少症が観察され、CRS を併発している可能性があります。発熱性好中球減少症の場合は、感染症を評価し、医学的に指示されている広域抗生物質、輸液、その他の支持療法で管理します。

アキシカブタゲンシロロイセルの投与を受けた患者を含む免疫抑制患者では、生命を脅かす可能性があります。また、播種性真菌感染症（カンジダ敗血症やアスペルギルス感染症など）やウイルスの再活性化（ヒトヘルペスウイルス-6［HHV-6］脳炎やJCウイルス進行性多巣性白質脳症［PML］など）を含む致死的な日和見感染症も報告されています。神経学的事象を伴う免疫抑制患者では、HHV-6 脳炎および PML の可能性を考慮し、適切な診断評価を実施する必要があります。

B 型肝炎ウイルスの再活性化

B 型肝炎ウイルス (HBV) の再活性化。場合によっては、次のような症状が起こります。アキシカブタゲン・シロロイセルなどのB細胞に対する薬剤で治療された患者では、劇症肝炎、肝不全、および死亡が発生しています。 HBV、HCV、HIV のスクリーニングを実施し、製造用の細胞を収集する前に臨床ガイドラインに従って管理します。

長期にわたる血球減少症

患者は、リンパ球除去化学療法とアキシカブタゲンシロロイセル点滴後に数週間血球減少症を示すことがあります。アキシカブタゲンシロロイセル注入後 30 日目までに回復しなかったグレード 3 以上の血球減少症は、NHL 患者全体の 39% で発生し、その中には好中球減少症 (33%)、血小板減少症 (13%)、貧血 (8%) が含まれていました。アキシカブタゲンシロロイセル点滴後の血球数をモニタリングします。

低ガンマグロブリン血症

アキシカブタゲンシロロイセルによる治療を受けている患者では、B 細胞形成不全および低ガンマグロブリン血症が発生する可能性があります。低ガンマグロブリン血症は、NHL 患者全体の 14% で副作用として報告されました。 axicabtagene ciloleucel による治療後は免疫グロブリンレベルをモニタリングし、感染予防措置、抗生物質による予防、および免疫グロブリンの補充を使用して管理します。

axicabtagene ciloleucel 治療中または治療後の生ウイルスワクチンによる予防接種の安全性は研究されていません。リンパ球除去化学療法開始前の少なくとも 6 週間、axicabtagene ciloleucel 治療中、axicabtagene ciloleucel による治療後の免疫回復までは、生ウイルスワクチンの接種は推奨されません。

二次悪性腫瘍

アキシカブタゲンシロロイセルで治療を受けた患者は、二次悪性腫瘍を発症する可能性があります。二次悪性腫瘍の有無を生涯監視します。二次悪性腫瘍が発生した場合は、1-844-454-KITE (5483) で Kite に連絡し、検査のために収集する患者サンプルに関する指示を受けてください。

機械の運転および使用能力への影響

精神状態の変化や発作などの神経学的事象の可能性があるため、アキシカブタゲンシロロイセルの投与を受けている患者は、意識や意識の調整が変化または低下するリスクがあります。アキシカブタゲン・シロロイセル点滴から数週間後。この初期段階では、運転や、重機や潜在的に危険な機械の操作などの危険な職業や活動に従事しないように患者にアドバイスしてください。

特定の集団

妊娠

妊婦におけるアキシカブタゲンシロロイセルの使用に関する利用可能なデータはありません。アキシカブタゲン・シロロイセルを妊婦に投与した場合に胎児に害を及ぼす可能性があるかどうかを評価するための、動物の生殖および発生毒性研究は行われていません。アキシカブタゲン・シロロイセルが胎児に移行する可能性があるかどうかは不明です。作用機序に基づいて、形質導入された細胞が胎盤を通過すると、B 細胞リンパ球減少症などの胎児毒性を引き起こす可能性があります。したがって、アキシカブタゲンシロロイセルは妊娠中の女性には推奨されず、アキシカブタゲンシロロイセル点滴後の妊娠については担当医師と話し合う必要があります。

米国の一般人口における、重大な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは、臨床的に認められている妊娠における割合は、それぞれ 2% ～ 4% と 15% ～ 20% です。

授乳

母乳中のアキシカブタゲンシロロイセルの存在、母乳で育てられた乳児への影響、および母乳への影響に関する情報はありません。乳生産への影響。母乳育児の発育上および健康上の利点は、アキシカブタゲンシロロイセルに対する母親の臨床的必要性、およびアキシカブタゲンシロロイセルまたは母親の基礎疾患による母乳育児の乳児への潜在的な悪影響とともに考慮される必要があります。

生殖能力のある男女

生殖能力のある女性の妊娠状況を確認する必要があります。性的に活動的で生殖能力のある女性は、アキシカブタゲン・シロロイセルによる治療を開始する前に妊娠検査を受ける必要があります。

リンパ球除去化学療法を受ける患者における効果的な避妊の必要性については、フルダラビンおよびシクロホスファミドの処方情報を参照してください。

アキシカブタゲンシロロイセルによる治療後の避妊期間に関する推奨を提供するには、曝露データが不十分です。

生殖能力に対するアキシカブタゲンシロロイセルの影響に関するデータはありません。

小児での使用

アキシカブタゲンシロロイセルの安全性と有効性は、小児患者では確立されていません。

高齢者での使用

臨床試験でアキシカブタゲンシロロイセルの投与を受けた NHL 患者 422 人のうち、127 人の患者 (30%) は、 65歳以上。 65 歳以上の患者とそれより若い患者の間で、安全性または有効性に関して臨床的に重要な差異は観察されませんでした。

一般的な副作用

検査異常を除く非ホジキンリンパ腫患者における最も一般的な副作用（発生率 30% 以上）は、CRS、発熱、低血圧、脳症、疲労、頻脈です。、頭痛、吐き気、発熱性好中球減少症、下痢、筋骨格痛、不特定の病原体感染、悪寒、食欲減退。

最も一般的なグレード 3 ～ 4 の検査異常 (30% 以上) は、白血球減少症、リンパ球減少症、好中球減少症、貧血、血小板減少症、低リン血症。

他の薬がどのような影響を与えるか Axicabtagene (Systemic)

特定の薬物

必要な可能性のある用量調整など、この薬との相互作用に関する詳細情報については、製造元のラベルを参照することが重要です。相互作用のハイライト:

薬物相互作用情報については、製品ラベルをご覧ください。

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