Axicabtagene (Systemic)

サイトカイン放出症候群

致死的または生命を脅かす反応を含む CRS は、axicabtagene ciloleucel による治療後に発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセル投与を受けた非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の90％（422人中379人）でCRSが発生し、グレード3（Leeグレードシステム1）以上のCRSが9％に発生した。 CRS は大細胞型 B 細胞リンパ腫 (LBCL) 患者の 93% (256/276) で発生し、9% ではグレード 3 以上の CRS が発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与後に死亡したLBCL患者のうち、4人は死亡時に進行中のCRSイベントを患っていた。 ZUMA-1研究におけるLBCL患者の場合、CRS発症までの期間の中央値は点滴後2日（範囲：1～12日）、CRS持続期間の中央値は7日（範囲：2～58日）でした。 ZUMA-7 研究における LBCL 患者の場合、CRS の発症までの期間の中央値は点滴後 3 日 (範囲: 1 ～ 10 日)、期間の中央値は 7 日 (範囲: 2 ～ 43 日) でした。

ZUMA-5 研究では、低進行性非ホジキンリンパ腫 (iNHL) 患者の 84% (123/146) で CRS が発生し、8% でグレード 3 以上の CRS が発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与後に死亡したiNHL患者のうち、1人の患者は死亡時に進行中のCRSイベントを患っていた。 iNHL 患者の CRS 発症までの期間中央値は 4 日 (範囲: 1 ～ 20 日)、期間中央値は 6 日 (範囲: 1 ～ 27 日) でした。

CRS の主な症状 (全患者で発熱（85％）、低血圧（40％）、頻脈（32％）、悪寒（22％）、低酸素症（20％）、頭痛（15％）、疲労（12％）を合計した患者の割合（10％以上） ）。 CRS に関連する可能性のある重篤なイベントには、不整脈（心房細動や心室頻拍を含む）、腎不全、心不全、呼吸不全、心停止、毛細管漏出症候群、多臓器不全、血球貪食性リンパ組織球症/マクロファージ活性化症候群（HLH）などがあります。 /MAS)。

CRS の発生率と重症度に対するトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドの影響は、ZUMA-1 の LBCL 患者のその後の 2 つのコホートで評価されました。進行中のグレード 1 事象に対してトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドの投与を受けた患者のうち、CRS は 93% (38/41) で発生し、このうち 2% (1/41) はグレード 3 CRS でした。グレード 4 または 5 のイベントを経験した患者はいませんでした。 CRS の発症までの期間の中央値は 2 日 (範囲: 1 ～ 8 日)、CRS の持続期間の中央値は 7 日 (範囲: 2 ～ 16 日) でした。

コルチコステロイドによる予防的治療が投与されたのは、 39人の患者からなるコホートを、アキシカブタゲン・シロロイセルの注入日から3日間開始した。 39人の患者のうち31人（79％）がCRSを発症し、その時点で患者はトシリズマブおよび/または治療用量のコルチコステロイドで管理され、グレード3以上のCRSを発症した患者はいなかった。 CRS の発症までの期間の中央値は 5 日 (範囲: 1 ～ 15 日)、CRS の持続期間の中央値は 4 日 (範囲: 1 ～ 10 日) でした。既知のメカニズムの説明はありませんが、個々の患者の既存の併存疾患、およびグレード 4 および長期にわたる神経毒性のリスクの可能性を考慮して、予防的コルチコステロイドのリスクと利点を検討してください。

必ず確認してください。アキシカブタゲン・シロロイセルの注入前に、トシリズマブを 2 回投与できること。 CRS の兆候や症状がないか、点滴後は認定医療施設で少なくとも 7 日間毎日患者を観察してください。注入後 4 週間、CRS の兆候や症状がないか患者を監視します。 CRS の兆候や症状が現れた場合には、いつでも直ちに医師の診察を受けるよう患者に助言してください。 CRS の最初の兆候が現れたら、必要に応じてトシリズマブ、またはトシリズマブとコルチコステロイドによる支持療法による治療を開始します。

神経毒性

致死的または生命を脅かす神経毒性 (ICANS を含む) が、axicabtagene ciloleucel による治療後に発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルの投与を受けたNHL患者の78%（422人中330人）で神経毒性が発生し、そのうちグレード3以上の症例は25%であった。

神経毒性はLBCL患者の87%（108人中94人）で発生した。 ZUMA-1では患者の31%でグレード3以上の症例が含まれ、ZUMA-7では患者の74%（124/168）でグレード3以上の症例が25%で含まれています。 ZUMA-1のLBCL患者では、発症までの期間の中央値は4日（範囲：1～43日）、期間の中央値は17日でした。 ZUMA-7のLBCL患者における神経毒性の発症までの期間中央値は5日（範囲：1～133日）、期間中央値は15日であった。神経毒性は iNHL 患者の 77% (112/146) で発生し、そのうち 21% ではグレード 3 以上でした。発症までの期間の中央値は6日（範囲：1～79日）、持続期間の中央値は16日でした。 LBCL患者におけるすべての神経毒性の98%、およびiNHL患者におけるすべての神経毒性の99%は、アキシカブタジェン・シロロイセル注入の最初の8週間以内に発生しました。神経毒性は、LBCL 患者の 87%、iNHL 患者の 74% で、アキシカブタゲン シロロイセル注入後最初の 7 日以内に発生しました。

すべての患者を合わせた最も一般的な神経毒性 (10% 以上)脳症（50％）、頭痛（43％）、振戦（29％）、めまい（21％）、失語症（17％）、せん妄（15％）、不眠症（10％）が含まれていました。最長173日間続く長期にわたる脳症が認められた。失語症、白質脳症、構音障害、嗜眠、発作などの重篤な事象がアキシカブタゲン シロロイセルで発生しました。アキシカブタゲン・シロロイセルによる治療を受けた患者では、遅発性脳症を含む脳浮腫および脳症の致死的かつ重篤な症例が発生しています。

神経毒性の発生率および重症度に対するトシリズマブおよび/またはコルチコステロイドの影響が評価されました。 ZUMA-1におけるLBCL患者のその後の2つのコホートにおける。グレード 1 の毒性発現時にコルチコステロイドの投与を受けた患者のうち、78% (32/41) に神経毒性が発生し、20% (8/41) にグレード 3 の神経毒性が見られました。グレード 4 または 5 のイベントを経験した患者はいませんでした。神経毒性の発症までの期間の中央値は6日(範囲:1～93日)、持続期間の中央値は8日(範囲:1～144日)でした。コルチコステロイドによる予防的治療は、axicabtagene ciloleucel の注入日から 3 日間、39 人の患者のコホートに投与されました。これら 39 人の患者のうち、85% (33/39) が神経毒性を発症しました。 8% (3/39) がグレード 3 を発症し、5% (2/39) がグレード 4 の神経毒性を発症しました。神経毒性の発症までの期間の中央値は6日(範囲:1～274日)、持続期間の中央値は12日(範囲:1～107日)でした。 CRS および神経毒性の管理のための予防的コルチコステロイドは、より高度な神経毒性または神経毒性の長期化をもたらし、CRS の発症を遅らせ、期間を短縮する可能性があります。

外来で少なくとも 7 日間、毎日患者を観察してください。神経毒性の徴候や症状については、点滴後に認定医療施設で検査を受けてください。注入後 4 週間は患者に神経毒性の兆候や症状がないか観察し、速やかに治療します。

REMS プログラム

CRS および神経毒性のリスクのため、axicabtagene ciloleucel は、YESCARTA および TECARTUS REMS プログラムと呼ばれるリスク評価および軽減戦略 (REMS) に基づく制限付きプログラムを通じてのみ入手可能です。 REMS プログラムの必須コンポーネントは次のとおりです。

過敏症反応

アキシカブタゲン シロロイセルの注入によりアレルギー反応が発生する可能性があります。アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応は、ジメチルスルホキシド (DMSO) またはアキシカブタゲン シロロイセルに含まれる残留ゲンタマイシンが原因である可能性があります。

重篤な感染症

アキシカブタゲン シロロイセル点滴後の患者で重度または生命を脅かす感染症が発生しました。 NHL 患者の 45% で感染症 (すべてのグレード) が発生しました。グレード3以上の感染症は患者の17％で発生し、その内訳は不特定の病原体によるグレード3以上の感染症が12％、細菌感染症が5％、ウイルス感染症が3％、真菌感染症が1％であった。アキシカブタゲン シロロイセルは、臨床的に重大な活動性全身感染症を患っている患者には投与すべきではありません。アキシカブタゲン シロロイセル点滴の前後に患者の感染の兆候や症状を監視し、適切に治療します。地域のガイドラインに従って予防的抗菌薬を投与します。

アキシカブタゲン シロロイセル点滴後の NHL 患者の 36% で発熱性好中球減少症が観察され、CRS を併発している可能性があります。発熱性好中球減少症の場合は、感染症を評価し、医学的に指示されている広域抗生物質、輸液、その他の支持療法で管理します。

アキシカブタゲン シロロイセルの投与を受けた患者を含む免疫抑制患者では、生命を脅かす可能性があります。また、播種性真菌感染症（カンジダ敗血症やアスペルギルス感染症など）やウイルスの再活性化（ヒトヘルペスウイルス-6［HHV-6］脳炎やJCウイルス進行性多巣性白質脳症［PML］など）を含む致死的な日和見感染症も報告されています。神経学的事象を伴う免疫抑制患者では、HHV-6 脳炎および PML の可能性を考慮し、適切な診断評価を実施する必要があります。

B 型肝炎ウイルス (HBV) の再活性化。場合によっては、次のような症状が起こります。アキシカブタゲン・シロロイセルなどのB細胞に対する薬剤で治療された患者では、劇症肝炎、肝不全、および死亡が発生しています。 HBV、HCV、HIV のスクリーニングを実施し、製造用の細胞を収集する前に臨床ガイドラインに従って管理します。

長期にわたる血球減少症

患者は、リンパ球除去化学療法とアキシカブタゲン シロロイセル点滴後に数週間血球減少症を示すことがあります。アキシカブタゲン シロロイセル注入後 30 日目までに回復しなかったグレード 3 以上の血球減少症は、NHL 患者全体の 39% で発生し、その中には好中球減少症 (33%)、血小板減少症 (13%)、貧血 (8%) が含まれていました。アキシカブタゲン シロロイセル点滴後の血球数をモニタリングします。

低ガンマグロブリン血症

アキシカブタゲン シロロイセルによる治療を受けている患者では、B 細胞形成不全および低ガンマグロブリン血症が発生する可能性があります。低ガンマグロブリン血症は、NHL 患者全体の 14% で副作用として報告されました。 axicabtagene ciloleucel による治療後は免疫グロブリン レベルをモニタリングし、感染予防措置、抗生物質による予防、および免疫グロブリンの補充を使用して管理します。

axicabtagene ciloleucel 治療中または治療後の生ウイルス ワクチンによる予防接種の安全性は研究されていません。リンパ球除去化学療法開始前の少なくとも 6 週間、axicabtagene ciloleucel 治療中、axicabtagene ciloleucel による治療後の免疫回復までは、生ウイルス ワクチンの接種は推奨されません。

二次悪性腫瘍

アキシカブタゲン シロロイセルで治療を受けた患者は、二次悪性腫瘍を発症する可能性があります。二次悪性腫瘍の有無を生涯監視します。二次悪性腫瘍が発生した場合は、1-844-454-KITE (5483) で Kite に連絡し、検査のために収集する患者サンプルに関する指示を受けてください。

機械の運転および使用能力への影響

精神状態の変化や発作などの神経学的事象の可能性があるため、アキシカブタゲン シロロイセルの投与を受けている患者は、意識や意識の調整が変化または低下するリスクがあります。アキシカブタゲン・シロロイセル点滴から数週間後。この初期段階では、運転や、重機や潜在的に危険な機械の操作などの危険な職業や活動に従事しないように患者にアドバイスしてください。

特定の集団

妊婦におけるアキシカブタゲン シロロイセルの使用に関する利用可能なデータはありません。アキシカブタゲン・シロロイセルを妊婦に投与した場合に胎児に害を及ぼす可能性があるかどうかを評価するための、動物の生殖および発生毒性研究は行われていません。アキシカブタゲン・シロロイセルが胎児に移行する可能性があるかどうかは不明です。作用機序に基づいて、形質導入された細胞が胎盤を通過すると、B 細胞リンパ球減少症などの胎児毒性を引き起こす可能性があります。したがって、アキシカブタゲン シロロイセルは妊娠中の女性には推奨されず、アキシカブタゲン シロロイセル点滴後の妊娠については担当医師と話し合う必要があります。

米国の一般人口における、重大な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンド リスクは、臨床的に認められている妊娠における割合は、それぞれ 2% ～ 4% と 15% ～ 20% です。

母乳中のアキシカブタゲン シロロイセルの存在、母乳で育てられた乳児への影響、および母乳への影響に関する情報はありません。乳生産への影響。母乳育児の発育上および健康上の利点は、アキシカブタゲン シロロイセルに対する母親の臨床的必要性、およびアキシカブタゲン シロロイセルまたは母親の基礎疾患による母乳育児の乳児への潜在的な悪影響とともに考慮される必要があります。

生殖能力のある女性の妊娠状況を確認する必要があります。性的に活動的で生殖能力のある女性は、アキシカブタゲン・シロロイセルによる治療を開始する前に妊娠検査を受ける必要があります。

リンパ球除去化学療法を受ける患者における効果的な避妊の必要性については、フルダラビンおよびシクロホスファミドの処方情報を参照してください。

アキシカブタゲン シロロイセルによる治療後の避妊期間に関する推奨を提供するには、曝露データが不十分です。

生殖能力に対するアキシカブタゲン シロロイセルの影響に関するデータはありません。

アキシカブタゲン シロロイセルの安全性と有効性は、小児患者では確立されていません。

臨床試験でアキシカブタゲン シロロイセルの投与を受けた NHL 患者 422 人のうち、127 人の患者 (30%) は、 65歳以上。 65 歳以上の患者とそれより若い患者の間で、安全性または有効性に関して臨床的に重要な差異は観察されませんでした。