Axicabtagene (Systemic)

Sindrom Pembebasan Sitokin

CRS, termasuk tindak balas yang membawa maut atau mengancam nyawa, berlaku selepas rawatan dengan axicabtagene ciloleucel. CRS berlaku dalam 90% (379/422) pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin (NHL) yang menerima ciloleucel axicabtagene, termasuk ≥ Gred 3 (Sistem penggredan Lee1) CRS dalam 9%. CRS berlaku dalam 93% (256/276) pesakit dengan limfoma sel B besar (LBCL), termasuk ≥ Gred 3 CRS dalam 9%. Antara pesakit dengan LBCL yang meninggal dunia selepas menerima axicabtagene ciloleucel, empat mengalami kejadian CRS yang berterusan pada masa kematian. Bagi pesakit dengan LBCL dalam kajian ZUMA-1, masa median untuk permulaan CRS adalah 2 hari selepas infusi (julat: 1 hingga 12 hari) dan tempoh median CRS ialah 7 hari (julat: 2 hingga 58 hari). Bagi pesakit dengan LBCL dalam kajian ZUMA-7, masa median untuk permulaan CRS ialah 3 hari selepas infusi (julat: 1 hingga 10 hari) dan tempoh median ialah 7 hari (julat: 2 hingga 43 hari).

CRS berlaku dalam 84% (123/146) pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin (iNHL) lembam dalam kajian ZUMA-5, termasuk ≥ Gred 3 CRS dalam 8%. Antara pesakit dengan iNHL yang meninggal dunia selepas menerima axicabtagene ciloleucel, seorang pesakit mengalami kejadian CRS yang berterusan pada masa kematian. Masa median untuk permulaan CRS ialah 4 hari (julat: 1 hingga 20 hari) dan tempoh median ialah 6 hari (julat: 1 hingga 27 hari) untuk pesakit dengan iNHL.

Manifestasi utama CRS ( ≥ 10%) dalam semua pesakit digabungkan termasuk demam (85%), hipotensi (40%), takikardia (32%), menggigil (22%), hipoksia (20%), sakit kepala (15%), dan keletihan (12% ). Peristiwa serius yang mungkin dikaitkan dengan CRS termasuk aritmia jantung (termasuk fibrilasi atrium dan takikardia ventrikel), kekurangan buah pinggang, kegagalan jantung, kegagalan pernafasan, penahanan jantung, sindrom kebocoran kapilari, kegagalan berbilang organ, dan sindrom pengaktifan limfositosis/makrofag hemophagocytic (HLH). /MAS).

Kesan tocilizumab dan/atau kortikosteroid terhadap kejadian dan keterukan CRS telah dinilai dalam dua kohort seterusnya pesakit LBCL dalam ZUMA-1. Antara pesakit yang menerima tocilizumab dan/atau kortikosteroid untuk kejadian Gred 1 yang berterusan, CRS berlaku dalam 93% (38/41), termasuk 2% (1/41) dengan Gred 3 CRS; tiada pesakit yang mengalami kejadian Gred 4 atau 5. Masa median untuk permulaan CRS ialah 2 hari (julat: 1 hingga 8 hari) dan tempoh median CRS ialah 7 hari (julat: 2 hingga 16 hari).

Rawatan profilaksis dengan kortikosteroid telah diberikan kepada kohort 39 pesakit selama 3 hari bermula pada hari penyerapan axicabtagene ciloleucel. Tiga puluh satu daripada 39 pesakit (79%) mengembangkan CRS pada ketika itu pesakit diuruskan dengan tocilizumab dan/atau dos terapeutik kortikosteroid tanpa pesakit yang mengalami CRS Gred 3 atau lebih tinggi. Masa median untuk permulaan CRS ialah 5 hari (julat: 1 hingga 15 hari) dan tempoh median CRS ialah 4 hari (julat: 1 hingga 10 hari). Walaupun tiada penjelasan mekanistik yang diketahui, pertimbangkan risiko dan faedah kortikosteroid profilaksis dalam konteks komorbiditi yang sedia ada untuk pesakit individu dan potensi risiko Gred 4 dan ketoksikan neurologi yang berpanjangan.

Pastikan bahawa 2 dos tocilizumab tersedia sebelum infusi axicabtagene ciloleucel. Pantau pesakit sekurang-kurangnya setiap hari selama 7 hari di kemudahan penjagaan kesihatan yang disahkan selepas infusi untuk tanda dan gejala CRS. Pantau pesakit untuk tanda atau simptom CRS selama 4 minggu selepas infusi. Nasihatkan pesakit untuk mendapatkan rawatan perubatan segera sekiranya tanda atau gejala CRS berlaku pada bila-bila masa. Pada tanda pertama CRS, mulakan rawatan dengan penjagaan sokongan, tocilizumab atau tocilizumab dan kortikosteroid seperti yang ditunjukkan.

Ketoksikan Neurologi

Ketoksikan neurologi (termasuk ICANS) yang membawa maut atau mengancam nyawa berlaku selepas rawatan dengan axicabtagene ciloleucel. Ketoksikan neurologi berlaku dalam 78% (330/422) pesakit dengan NHL yang menerima axicabtagene ciloleucel, termasuk ≥ Gred 3 kes dalam 25%.

Ketoksikan neurologi berlaku dalam 87% (94/108) pesakit dengan LBCL dalam ZUMA-1, termasuk ≥ Gred 3 kes dalam 31% dan dalam 74% (124/168) pesakit dalam ZUMA-7 termasuk ≥ Gred 3 kes dalam 25%. Masa median untuk bermula ialah 4 hari (julat: 1 hingga 43 hari) dan tempoh median ialah 17 hari pada pesakit dengan LBCL dalam ZUMA-1. Masa median untuk bermulanya ketoksikan neurologi ialah 5 hari (julat: 1 hingga 133 hari) dan tempoh median ialah 15 hari pada pesakit dengan LBCL dalam ZUMA-7. Ketoksikan neurologi berlaku dalam 77% (112/146) pesakit dengan iNHL, termasuk ≥ Gred 3 dalam 21%. Masa median untuk bermula ialah 6 hari (julat: 1 hingga 79 hari) dan tempoh median ialah 16 hari. Sembilan puluh lapan peratus daripada semua ketoksikan neurologi pada pesakit dengan LBCL dan 99% daripada semua ketoksikan neurologi pada pesakit dengan iNHL berlaku dalam tempoh 8 minggu pertama infusi axicabtagene ciloleucel. Ketoksikan neurologi berlaku dalam tempoh 7 hari pertama infusi axicabtagene ciloleucel dalam 87% pesakit terjejas dengan LBCL dan 74% pesakit terjejas dengan iNHL.

Toksisiti neurologi yang paling biasa (≥ 10%) dalam semua pesakit digabungkan termasuk encephalopathy (50%), sakit kepala (43%), gegaran (29%), pening (21%), afasia (17%), delirium (15%), dan insomnia (10%). Encephalopathy berpanjangan yang berlangsung sehingga 173 hari telah dicatatkan. Kejadian serius termasuk afasia, leukoencephalopathy, dysarthria, kelesuan, dan sawan berlaku dengan axicabtagene ciloleucel. Kes edema serebrum dan ensefalopati yang membawa maut dan serius, termasuk ensefalopati permulaan lewat, telah berlaku pada pesakit yang dirawat dengan axicabtagene ciloleucel.

Kesan tocilizumab dan/atau kortikosteroid pada kejadian dan keterukan ketoksikan neurologi telah dinilai dalam dua kohort seterusnya pesakit LBCL dalam ZUMA-1. Antara pesakit yang menerima kortikosteroid pada permulaan ketoksikan Gred 1 ketoksikan neurologik berlaku dalam 78% (32/41) dan 20% (8/41) mempunyai ketoksikan neurologi Gred 3; tiada pesakit yang mengalami kejadian Gred 4 atau 5. Masa median untuk bermulanya ketoksikan neurologi ialah 6 hari (julat: 1 hingga 93 hari) dengan tempoh median selama 8 hari (julat: 1 hingga 144 hari). Rawatan profilaksis dengan kortikosteroid diberikan kepada kohort 39 pesakit selama 3 hari bermula pada hari penyerapan axicabtagene ciloleucel. Daripada 39 pesakit ini, 85% (33/39) mengalami ketoksikan neurologi; 8% (3/39) membangunkan Gred 3 dan 5% (2/39) mengembangkan ketoksikan neurologi Gred 4. Masa median untuk bermulanya ketoksikan neurologi ialah 6 hari (julat: 1 hingga 274 hari) dengan tempoh median selama 12 hari (julat: 1 hingga 107 hari). Kortikosteroid profilaksis untuk pengurusan CRS dan ketoksikan neurologi boleh mengakibatkan gred ketoksikan neurologi yang lebih tinggi atau pemanjangan ketoksikan neurologi, melambatkan permulaan dan mengurangkan tempoh CRS.

Pantau pesakit sekurang-kurangnya setiap hari selama 7 hari di kemudahan penjagaan kesihatan yang diperakui selepas infusi untuk tanda dan gejala ketoksikan neurologi. Pantau pesakit untuk tanda atau simptom ketoksikan neurologi selama 4 minggu selepas infusi dan rawat dengan segera.

Program REMS

Oleh kerana risiko CRS dan ketoksikan neurologi, axicabtagene ciloleucel hanya tersedia melalui program terhad di bawah Strategi Penilaian dan Mitigasi Risiko (REMS) yang dipanggil Program YESCARTA dan TECARTUS REMS. Komponen yang diperlukan Program REMS ialah:

Tindak Balas Hipersensitiviti

Tindak balas alahan mungkin berlaku dengan penyerapan axicabtagene ciloleucel. Reaksi hipersensitiviti yang serius, termasuk anafilaksis, mungkin disebabkan oleh dimetil sulfoksida (DMSO) atau sisa gentamisin dalam axicabtagene ciloleucel.

Jangkitan Serius

Jangkitan yang teruk atau mengancam nyawa berlaku pada pesakit selepas infusi axicabtagene ciloleucel. Jangkitan (semua gred) berlaku dalam 45% pesakit dengan NHL. Jangkitan gred 3 atau lebih tinggi berlaku pada 17% pesakit, termasuk jangkitan Gred 3 atau lebih tinggi dengan patogen yang tidak ditentukan dalam 12%, jangkitan bakteria dalam 5%, jangkitan virus dalam 3% dan jangkitan kulat dalam 1%. Axicabtagene ciloleucel tidak boleh diberikan kepada pesakit dengan jangkitan sistemik aktif yang ketara secara klinikal. Pantau pesakit untuk tanda dan gejala jangkitan sebelum dan selepas infusi axicabtagene ciloleucel dan rawat dengan sewajarnya. Berikan antimikrobial profilaksis mengikut garis panduan tempatan.

Neutropenia demam diperhatikan dalam 36% pesakit dengan NHL selepas infusi axicabtagene ciloleucel dan mungkin serentak dengan CRS. Sekiranya neutropenia febrile, nilai untuk jangkitan dan uruskan dengan antibiotik spektrum luas, cecair dan penjagaan sokongan lain seperti yang ditunjukkan oleh perubatan.

Pada pesakit imunosupresi, termasuk mereka yang telah menerima axicabtagene ciloleucel, yang mengancam nyawa dan jangkitan oportunistik yang membawa maut termasuk jangkitan kulat yang disebarkan (cth., Candida sepsis dan jangkitan aspergillus) dan pengaktifan semula virus (cth., virus herpes manusia-6 [HHV-6] ensefalitis dan virus JC leukoencephalopathy multifokal progresif [PML]) telah dilaporkan. Kemungkinan ensefalitis HHV-6 dan PML harus dipertimbangkan dalam pesakit imunosupresi dengan kejadian neurologi dan penilaian diagnostik yang sesuai harus dilakukan.

Pengaktifan semula virus Hepatitis B (HBV), dalam beberapa kes mengakibatkan hepatitis fulminan, kegagalan hepatik, dan kematian, telah berlaku pada pesakit yang dirawat dengan ubat yang ditujukan terhadap sel B, termasuk axicabtagene ciloleucel. Lakukan saringan untuk HBV, HCV dan HIV, dan urus mengikut garis panduan klinikal sebelum pengumpulan sel untuk pembuatan.

Sitopenia Berpanjangan

Pesakit mungkin menunjukkan sitopenia selama beberapa minggu selepas kemoterapi limfodepleting dan infusi ciloleucel axicabtagene. Sitopenia gred 3 atau lebih tinggi yang tidak diselesaikan pada Hari 30 berikutan infusi axicabtagene ciloleucel berlaku dalam 39% daripada semua pesakit dengan NHL dan termasuk neutropenia (33%), trombositopenia (13%) dan anemia (8%). Pantau kiraan darah selepas infusi axicabtagene ciloleucel.

Hypogammaglobulinemia

Aplasia sel B dan hipogammaglobulinemia boleh berlaku pada pesakit yang menerima rawatan dengan axicabtagene ciloleucel. Hypogammaglobulinemia dilaporkan sebagai tindak balas buruk dalam 14% daripada semua pesakit dengan NHL. Pantau tahap imunoglobulin selepas rawatan dengan axicabtagene ciloleucel dan uruskan menggunakan langkah berjaga-jaga jangkitan, profilaksis antibiotik dan penggantian imunoglobulin.

Keselamatan imunisasi dengan vaksin virus hidup semasa atau selepas rawatan axicabtagene ciloleucel belum dikaji. Pemvaksinan dengan vaksin virus hidup tidak disyorkan untuk sekurang-kurangnya 6 minggu sebelum permulaan kemoterapi limfodepleting, semasa rawatan axicabtagene ciloleucel dan sehingga pemulihan imun selepas rawatan dengan axicabtagene ciloleucel.

Keganasan Sekunder

Pesakit yang dirawat dengan axicabtagene ciloleucel mungkin mengalami keganasan sekunder. Pantau sepanjang hayat untuk keganasan sekunder. Sekiranya berlaku keganasan sekunder, hubungi Kite di 1-844-454-KITE (5483) untuk mendapatkan arahan tentang sampel pesakit yang perlu diambil untuk ujian.

Kesan terhadap Keupayaan Memandu dan Menggunakan Mesin

Disebabkan potensi kejadian neurologi, termasuk perubahan status mental atau sawan, pesakit yang menerima axicabtagene ciloleucel berisiko untuk perubahan atau penurunan kesedaran atau koordinasi dalam 8 minggu selepas infusi axicabtagene ciloleucel. Nasihatkan pesakit untuk mengelak daripada memandu dan terlibat dalam pekerjaan atau aktiviti berbahaya, seperti mengendalikan jentera berat atau berkemungkinan berbahaya, dalam tempoh awal ini.

Populasi Tertentu

Tiada data tersedia dengan penggunaan axicabtagene ciloleucel dalam wanita hamil. Tiada kajian ketoksikan pembiakan dan perkembangan haiwan telah dijalankan dengan axicabtagene ciloleucel untuk menilai sama ada ia boleh menyebabkan kemudaratan janin apabila diberikan kepada wanita hamil. Tidak diketahui sama ada axicabtagene ciloleucel berpotensi untuk dipindahkan ke janin. Berdasarkan mekanisme tindakan, jika sel transduksi melintasi plasenta, ia boleh menyebabkan ketoksikan janin, termasuk limfositopenia sel B. Oleh itu, axicabtagene ciloleucel tidak disyorkan untuk wanita yang hamil, dan kehamilan selepas infusi axicabtagene ciloleucel harus dibincangkan dengan doktor yang merawat.

Dalam populasi umum A.S., anggaran risiko latar belakang kecacatan kelahiran utama dan keguguran dalam kehamilan yang diiktiraf secara klinikal ialah 2% – 4% dan 15% – 20%, masing-masing.

Tiada maklumat mengenai kehadiran axicabtagene ciloleucel dalam susu manusia, kesan ke atas bayi yang disusui, dan kesan kepada penghasilan susu. Faedah perkembangan dan kesihatan penyusuan harus dipertimbangkan bersama-sama dengan keperluan klinikal ibu untuk axicabtagene ciloleucel dan sebarang kesan buruk yang berpotensi pada bayi yang disusui daripada axicabtagene ciloleucel atau daripada keadaan ibu yang mendasari.

Status kehamilan wanita yang mempunyai potensi pembiakan perlu disahkan. Wanita berpotensi pembiakan yang aktif secara seksual harus menjalani ujian kehamilan sebelum memulakan rawatan dengan axicabtagene ciloleucel.

Lihat maklumat preskripsi untuk fludarabine dan cyclophosphamide untuk mendapatkan maklumat tentang keperluan kontraseptif yang berkesan pada pesakit yang menerima kemoterapi limfodepleting.

Tidak terdapat data pendedahan yang mencukupi untuk memberikan pengesyoran mengenai tempoh kontraseptif selepas rawatan dengan axicabtagene ciloleucel.

Tiada data tentang kesan axicabtagene ciloleucel terhadap kesuburan.

Keselamatan dan keberkesanan axicabtagene ciloleucel belum ditetapkan dalam pesakit kanak-kanak.

Daripada 422 pesakit dengan NHL yang menerima axicabtagene ciloleucel dalam ujian klinikal, 127 pesakit (30%) adalah 65 tahun ke atas. Tiada perbezaan klinikal penting dalam keselamatan atau keberkesanan diperhatikan antara pesakit berumur 65 tahun ke atas dan pesakit lebih muda.