Axicabtagene (Systemic)

Cytokine Release Syndroom

CRS, inclusief fatale of levensbedreigende reacties, trad op na behandeling met axicabtagene ciloleucel. CRS kwam voor bij 90% (379/422) van de patiënten met non-Hodgkinlymfoom (NHL) die axicabtagene ciloleucel kregen, waaronder CRS van ≥ graad 3 (Lee-beoordelingssysteem1) bij 9%. CRS kwam voor bij 93% (256/276) van de patiënten met grootcellig B-cellymfoom (LBCL), waaronder ≥ graad 3 CRS bij 9%. Van de patiënten met LBCL die stierven na toediening van axicabtagene ciloleucel, hadden er vier aanhoudende CRS-gebeurtenissen op het moment van overlijden. Voor patiënten met LBCL in het ZUMA-1-onderzoek was de mediane tijd tot het optreden van CRS 2 dagen na de infusie (bereik: 1 tot 12 dagen) en de mediane duur van CRS was 7 dagen (bereik: 2 tot 58 dagen). Voor patiënten met LBCL in het ZUMA-7-onderzoek was de mediane tijd tot het optreden van CRS 3 dagen na de infusie (bereik: 1 tot 10 dagen) en de mediane duur was 7 dagen (bereik: 2 tot 43 dagen).

CRS kwam voor bij 84% (123/146) van de patiënten met indolent non-Hodgkinlymfoom (iNHL) in het ZUMA-5-onderzoek, waaronder CRS van ≥ graad 3 bij 8%. Onder de patiënten met iNHL die stierven na toediening van axicabtagene ciloleucel, had één patiënt op het moment van overlijden een aanhoudend CRS-voorval. De mediane tijd tot het optreden van CRS was 4 dagen (bereik: 1 tot 20 dagen) en de mediane duur was 6 dagen (bereik: 1 tot 27 dagen) voor patiënten met iNHL.

Belangrijkste manifestaties van CRS ( ≥ 10%) bij alle patiënten samen omvatte koorts (85%), hypotensie (40%), tachycardie (32%), koude rillingen (22%), hypoxie (20%), hoofdpijn (15%) en vermoeidheid (12% ). Ernstige gebeurtenissen die in verband kunnen worden gebracht met CRS zijn onder meer hartritmestoornissen (waaronder atriumfibrilleren en ventriculaire tachycardie), nierinsufficiëntie, hartfalen, ademhalingsfalen, hartstilstand, capillair leksyndroom, multi-orgaanfalen en hemofagocytaire lymfohistiocytose/macrofaagactivatiesyndroom (HLH). /MAS).

De impact van tocilizumab en/of corticosteroïden op de incidentie en ernst van CRS werd beoordeeld in twee opeenvolgende cohorten van LBCL-patiënten in ZUMA-1. Onder de patiënten die tocilizumab en/of corticosteroïden kregen voor aanhoudende graad 1-voorvallen, trad CRS op bij 93% (38/41), waaronder 2% (1/41) met graad 3 CRS; geen enkele patiënt ondervond een voorval van graad 4 of 5. De mediane tijd tot het optreden van CRS was 2 dagen (bereik: 1 tot 8 dagen) en de mediane duur van CRS was 7 dagen (bereik: 2 tot 16 dagen).

Profylactische behandeling met corticosteroïden werd toegediend aan een cohort van 39 patiënten gedurende 3 dagen, beginnend op de dag van infusie van axicabtagene ciloleucel. Eenendertig van de 39 patiënten (79%) ontwikkelden CRS, waarna de patiënten werden behandeld met tocilizumab en/of therapeutische doses corticosteroïden, waarbij geen enkele patiënt CRS graad 3 of hoger ontwikkelde. De mediane tijd tot het optreden van CRS was 5 dagen (bereik: 1 tot 15 dagen) en de mediane duur van CRS was 4 dagen (bereik: 1 tot 10 dagen). Hoewel er geen mechanistische verklaring bekend is, moeten de risico's en voordelen van profylactische corticosteroïden worden overwogen in de context van reeds bestaande comorbiditeiten voor de individuele patiënt en het potentieel voor het risico op graad 4 en langdurige neurologische toxiciteiten.

Zorg ervoor dat dat er vóór de infusie van axicabtagene ciloleucel 2 doses tocilizumab beschikbaar zijn. Controleer patiënten na de infusie minimaal dagelijks gedurende 7 dagen in de gecertificeerde zorginstelling op tekenen en symptomen van CRS. Controleer patiënten gedurende 4 weken na de infusie op tekenen of symptomen van CRS. Adviseer patiënten om onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich op enig moment tekenen of symptomen van CRS voordoen. Bij het eerste teken van CRS moet een behandeling worden ingesteld met ondersteunende zorg, tocilizumab, of tocilizumab en corticosteroïden, zoals aangegeven.

Neurologische toxiciteiten

Neurologische toxiciteiten (waaronder ICANS) die fataal of levensbedreigend waren, traden op na behandeling met axicabtagene ciloleucel. Neurologische toxiciteiten kwamen voor bij 78% (330/422) van de patiënten met NHL die axicabtagene ciloleucel kregen, waaronder gevallen van ≥ graad 3 bij 25%.

Neurologische toxiciteiten kwamen voor bij 87% (94/108) van de patiënten met LBCL in ZUMA-1, inclusief gevallen van ≥ graad 3 bij 31% en bij 74% (124/168) van de patiënten in ZUMA-7, inclusief gevallen van ≥ graad 3 bij 25%. De mediane tijd tot het optreden was 4 dagen (bereik: 1 tot 43 dagen) en de mediane duur was 17 dagen bij patiënten met LBCL in ZUMA-1. De mediane tijd tot het optreden van neurologische toxiciteit was 5 dagen (bereik: 1 tot 133 dagen) en de mediane duur was 15 dagen bij patiënten met LBCL in ZUMA-7. Neurologische toxiciteiten kwamen voor bij 77% (112/146) van de patiënten met iNHL, waaronder ≥ graad 3 bij 21%. De mediane tijd tot het optreden was 6 dagen (bereik: 1 tot 79 dagen) en de mediane duur was 16 dagen. Achtennegentig procent van alle neurologische toxiciteiten bij patiënten met LBCL en 99% van alle neurologische toxiciteiten bij patiënten met iNHL traden op binnen de eerste 8 weken van de infusie met axicabtagene ciloleucel. Neurologische toxiciteiten traden op binnen de eerste 7 dagen van de infusie met axicabtagene ciloleucel bij 87% van de getroffen patiënten met LBCL en 74% van de getroffen patiënten met iNHL.

De meest voorkomende neurologische toxiciteiten (≥ 10%) bij alle patiënten samen omvatten encefalopathie (50%), hoofdpijn (43%), tremor (29%), duizeligheid (21%), afasie (17%), delirium (15%) en slapeloosheid (10%). Er werd langdurige encefalopathie opgemerkt die tot 173 dagen duurde. Ernstige voorvallen, waaronder afasie, leuko-encefalopathie, dysartrie, lethargie en toevallen, traden op bij gebruik van axicabtagene ciloleucel. Fatale en ernstige gevallen van hersenoedeem en encefalopathie, waaronder laat optredende encefalopathie, zijn voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met axicabtagene ciloleucel.

De impact van tocilizumab en/of corticosteroïden op de incidentie en ernst van neurologische toxiciteiten werd beoordeeld in twee opeenvolgende cohorten van LBCL-patiënten in ZUMA-1. Onder de patiënten die corticosteroïden kregen bij het begin van graad 1-toxiciteiten kwamen neurologische toxiciteiten voor bij 78% (32/41) en 20% (8/41) met graad 3-neurologische toxiciteiten; geen enkele patiënt ondervond een voorval van graad 4 of 5. De mediane tijd tot het optreden van neurologische toxiciteiten was 6 dagen (bereik: 1 tot 93 dagen) met een mediane duur van 8 dagen (bereik: 1 tot 144 dagen). Profylactische behandeling met corticosteroïden werd toegediend aan een cohort van 39 patiënten gedurende 3 dagen, beginnend op de dag van infusie van axicabtagene ciloleucel. Van deze 39 patiënten ontwikkelde 85% (33/39) neurologische toxiciteiten; 8% (3/39) ontwikkelde neurologische toxiciteiten van graad 3 en 5% (2/39) ontwikkelden neurologische toxiciteiten van graad 4. De mediane tijd tot het optreden van neurologische toxiciteiten was 6 dagen (bereik: 1 tot 274 dagen) met een mediane duur van 12 dagen (bereik: 1 tot 107 dagen). Profylactische corticosteroïden voor de behandeling van CRS en neurologische toxiciteiten kunnen resulteren in een hogere graad van neurologische toxiciteiten of verlenging van neurologische toxiciteiten, het begin vertragen en de duur van CRS verkorten.

Monitor patiënten minstens dagelijks gedurende 7 dagen op het gecertificeerde gezondheidszorginstelling na infusie op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteiten. Controleer patiënten gedurende 4 weken na de infusie op tekenen of symptomen van neurologische toxiciteit en behandel ze onmiddellijk.

REMS-programma

Vanwege het risico op CRS en neurologische toxiciteiten is axicabtagene ciloleucel alleen beschikbaar via een beperkt programma onder een Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS), genaamd het YESCARTA en TECARTUS REMS-programma. De vereiste componenten van het REMS-programma zijn:

Overgevoeligheidsreacties

Allergische reacties kunnen optreden bij de infusie van axicabtagene ciloleucel. Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, kunnen te wijten zijn aan dimethylsulfoxide (DMSO) of resterend gentamicine in axicabtagene ciloleucel.

Ernstige infecties

Ernstige of levensbedreigende infecties traden op bij patiënten na infusie met axicabtagene ciloleucel. Infecties (alle graden) kwamen voor bij 45% van de patiënten met NHL. Infecties van graad 3 of hoger kwamen voor bij 17% van de patiënten, waaronder infecties van graad 3 of hoger met een niet-gespecificeerd pathogeen bij 12%, bacteriële infecties bij 5%, virale infecties bij 3% en schimmelinfecties bij 1%. Axicabtagene ciloleucel mag niet worden toegediend aan patiënten met klinisch significante actieve systemische infecties. Controleer patiënten op tekenen en symptomen van infectie vóór en na de infusie met axicabtagene ciloleucel en behandel op passende wijze. Dien profylactische antimicrobiële middelen toe volgens de lokale richtlijnen.

Febriele neutropenie werd waargenomen bij 36% van de patiënten met NHL na infusie met axicabtagene ciloleucel en kan gelijktijdig voorkomen met CRS. In geval van febriele neutropenie moet worden gecontroleerd of er sprake is van een infectie en behandeld worden met breedspectrumantibiotica, vloeistoffen en andere ondersteunende zorg zoals medisch geïndiceerd.

Bij patiënten met immunosuppressie, inclusief degenen die axicabtagene ciloleucel hebben gekregen, levensbedreigend en fatale opportunistische infecties, waaronder verspreide schimmelinfecties (bijv. candida-sepsis en aspergillus-infecties) en virale reactivatie (bijv. humaan herpesvirus-6 [HHV-6] encefalitis en JC-virus progressieve multifocale leuko-encefalopathie [PML]) zijn gemeld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van HHV-6-encefalitis en PML bij patiënten met immunosuppressie en neurologische voorvallen, en passende diagnostische evaluaties moeten worden uitgevoerd.

Reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), wat in sommige gevallen kan resulteren in Fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen gericht tegen B-cellen, waaronder axicabtagene ciloleucel. Voer screening uit op HBV, HCV en HIV en beheer deze in overeenstemming met de klinische richtlijnen voordat de cellen worden verzameld voor productie.

Langdurige cytopenieën

Patiënten kunnen gedurende enkele weken cytopenieën vertonen na lymfodendepleterende chemotherapie en infusie met axicabtagene ciloleucel. Graad 3 of hoger cytopenieën die niet verdwenen waren op dag 30 na infusie met axicabtagene ciloleucel kwamen voor bij 39% van alle patiënten met NHL en omvatten neutropenie (33%), trombocytopenie (13%) en anemie (8%). Controleer het bloedbeeld na infusie met axicabtagene ciloleucel.

Hypogammaglobulinemie

B-celaplasie en hypogammaglobulinemie kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met axicabtagene ciloleucel. Hypogammaglobulinemie werd als bijwerking gemeld bij 14% van alle patiënten met NHL. Controleer de immunoglobulinespiegels na behandeling met axicabtagene ciloleucel en beheer deze met behulp van voorzorgsmaatregelen voor infecties, antibioticaprofylaxe en immunoglobulinevervanging.

De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins tijdens of na behandeling met axicabtagene ciloleucel is niet onderzocht. Vaccinatie met vaccins met levende virussen wordt niet aanbevolen gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de start van lymfodendepleterende chemotherapie, tijdens behandeling met axicabtagene ciloleucel en tot herstel van het immuunsysteem na behandeling met axicabtagene ciloleucel.

Secundaire maligniteiten

Patiënten die worden behandeld met axicabtagene ciloleucel kunnen secundaire maligniteiten ontwikkelen. Levenslang monitoren op secundaire maligniteiten. In het geval dat er een secundaire maligniteit optreedt, kunt u contact opnemen met Kite op 1-844-454-KITE (5483) voor instructies over patiëntmonsters die u voor testen kunt verzamelen.

Effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Vanwege de mogelijkheid van neurologische gebeurtenissen, waaronder een veranderde mentale toestand of toevallen, lopen patiënten die axicabtagene ciloleucel krijgen risico op een veranderd of verminderd bewustzijn of coördinatie in de 8 weken na de infusie met axicabtagene ciloleucel. Adviseer patiënten om gedurende deze eerste periode niet te autorijden en gevaarlijke beroepen of activiteiten uit te oefenen, zoals het bedienen van zware of potentieel gevaarlijke machines.

Specifieke populaties

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van axicabtagene ciloleucel bij zwangere vrouwen. Er zijn geen onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij dieren uitgevoerd met axicabtagene ciloleucel om te beoordelen of het schade aan de foetus kan veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw. Het is niet bekend of axicabtagene ciloleucel mogelijk wordt overgedragen op de foetus. Op basis van het werkingsmechanisme kunnen de getransduceerde cellen, als ze de placenta passeren, foetale toxiciteit veroorzaken, waaronder B-cellymfocytopenie. Daarom wordt axicabtagene ciloleucel niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger zijn, en moet een zwangerschap na infusie met axicabtagene ciloleucel met de behandelende arts worden besproken.

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico op ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen is dit respectievelijk 2% – 4% en 15% – 20%.

Er is geen informatie over de aanwezigheid van axicabtagene ciloleucel in moedermelk, het effect op het kind dat borstvoeding krijgt, en de gevolgen voor de melkproductie. De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding moeten in overweging worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan axicabtagene ciloleucel en eventuele nadelige effecten op het kind dat borstvoeding krijgt door axicabtagene ciloleucel of door de onderliggende aandoening van de moeder.

De zwangerschapsstatus van vrouwtjes met voortplantingsvermogen moet worden geverifieerd. Seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan voordat de behandeling met axicabtagene ciloleucel wordt gestart.

Zie de voorschrijfinformatie voor fludarabine en cyclofosfamide voor informatie over de noodzaak van effectieve anticonceptie bij patiënten die lymfodendepleterende chemotherapie krijgen.

Er zijn onvoldoende blootstellingsgegevens om een ​​aanbeveling te doen over de duur van de anticonceptie na behandeling met axicabtagene ciloleucel.

Er zijn geen gegevens over het effect van axicabtagene ciloleucel op de vruchtbaarheid.

De veiligheid en werkzaamheid van axicabtagene ciloleucel zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

Van de 422 patiënten met NHL die in klinische onderzoeken axicabtagene ciloleucel kregen, waren 127 patiënten (30%) 65 jaar en ouder. Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar en oudere en jongere patiënten.