Axicabtagene (Systemic)

Sindromul de eliberare a citokinelor

SRC, inclusiv reacții fatale sau care pun viața în pericol, au apărut în urma tratamentului cu axicabtagen ciloleucel. SRC a apărut la 90% (379/422) dintre pacienții cu limfom non-Hodgkin (NHL) cărora li s-a administrat axicabtagene ciloleucel, inclusiv SRC de grad ≥ 3 (sistem de gradare Lee1) la 9%. SRC a apărut la 93% (256/276) dintre pacienții cu limfom cu celule B mari (LBCL), inclusiv SRC de grad ≥ 3 la 9%. Dintre pacienții cu LBCL care au murit după ce au primit axicabtagene ciloleucel, patru au avut evenimente SRC în curs de desfășurare la momentul decesului. Pentru pacienții cu LBCL din studiul ZUMA-1, timpul median până la debutul CRS a fost de 2 zile după perfuzie (interval: 1 până la 12 zile) și durata mediană a CRS a fost de 7 zile (interval: 2 până la 58 de zile). Pentru pacienții cu LBCL din studiul ZUMA-7, timpul median până la debutul CRS a fost de 3 zile după perfuzie (interval: 1 până la 10 zile) și durata mediană a fost de 7 zile (interval: 2 până la 43 de zile).

CRS a apărut la 84% (123/146) dintre pacienții cu limfom non-Hodgkin indolent (iNHL) din studiul ZUMA-5, incluzând CRS de grad ≥ 3 la 8%. Printre pacienții cu iNHL care au murit după ce au primit axicabtagene ciloleucel, un pacient a avut un eveniment CRS în curs de desfășurare la momentul decesului. Timpul median până la apariția CRS a fost de 4 zile (interval: 1 până la 20 de zile) și durata mediană a fost de 6 zile (interval: 1 până la 27 de zile) pentru pacienții cu iNHL.

Manifestări cheie ale CRS ( ≥ 10%) la toți pacienții combinați au inclus febră (85%), hipotensiune arterială (40%), tahicardie (32%), frisoane (22%), hipoxie (20%), dureri de cap (15%) și oboseală (12% ). Evenimentele grave care pot fi asociate cu CRS includ aritmii cardiace (inclusiv fibrilație atrială și tahicardie ventriculară), insuficiență renală, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, stop cardiac, sindrom de scurgere capilară, insuficiență multi-organică și sindrom de limfohistiocitoză hemofagocitară/activare macrofagică (HLHH). /MAS).

Impactul tocilizumabului și/sau corticosteroizilor asupra incidenței și severității CRS a fost evaluat în două cohorte ulterioare de pacienți cu LBCL în ZUMA-1. Dintre pacienții cărora li s-a administrat tocilizumab și/sau corticosteroizi pentru evenimente de grad 1 în curs, SRC a apărut la 93% (38/41), inclusiv 2% (1/41) cu SRC de grad 3; niciun pacient nu a prezentat un eveniment de gradul 4 sau 5. Timpul median până la debutul CRS a fost de 2 zile (interval: 1 până la 8 zile), iar durata mediană a CRS a fost de 7 zile (interval: 2 până la 16 zile).

Tratamentul profilactic cu corticosteroizi a fost administrat la o cohortă de 39 de pacienți timp de 3 zile începând din ziua perfuziei cu axicabtagene ciloleucel. Treizeci și unu din cei 39 de pacienți (79%) au dezvoltat CRS, moment în care pacienții au fost tratați cu tocilizumab și/sau doze terapeutice de corticosteroizi, fără ca niciun pacient să dezvolte CRS de gradul 3 sau mai mare. Timpul median până la debutul CRS a fost de 5 zile (interval: 1 până la 15 zile), iar durata mediană a CRS a fost de 4 zile (interval: 1 până la 10 zile). Deși nu există o explicație mecanică cunoscută, luați în considerare riscul și beneficiile corticosteroizilor profilactici în contextul comorbidităților preexistente pentru pacientul individual și potențialul riscului de gradul 4 și toxicități neurologice prelungite.

Asigurați-vă. că 2 doze de tocilizumab sunt disponibile înainte de perfuzia cu axicabtagene ciloleucel. Monitorizați pacienții cel puțin zilnic timp de 7 zile la unitatea medicală certificată după perfuzie pentru semne și simptome de CRS. Monitorizați pacienții pentru semne sau simptome de CRS timp de 4 săptămâni după perfuzie. Sfatuiți pacienții să solicite asistență medicală imediată în cazul în care semnele sau simptomele CRS apar în orice moment. La primul semn de CRS, instituiți tratament cu îngrijire de susținere, tocilizumab sau tocilizumab și corticosteroizi, după cum este indicat.

Toxicități neurologice

Toxicitățile neurologice (inclusiv ICANS) care au fost fatale sau care pun viața în pericol au apărut în urma tratamentului cu axicabtagene ciloleucel. Toxicitățile neurologice au apărut la 78% (330/422) dintre pacienții cu LNH care au primit axicabtagene ciloleucel, inclusiv cazuri de grad ≥ 3 în 25%.

Toxicitățile neurologice au apărut la 87% (94/108) dintre pacienții cu LBCL. în ZUMA-1, incluzând cazuri de grad ≥ 3 la 31% și la 74% (124/168) dintre pacienții din ZUMA-7, inclusiv cazuri de grad ≥ 3 în 25%. Timpul median până la debut a fost de 4 zile (interval: 1 până la 43 de zile) și durata mediană a fost de 17 zile la pacienții cu LBCL în ZUMA-1. Timpul median până la debutul toxicității neurologice a fost de 5 zile (interval: 1 până la 133 de zile) și durata medie a fost de 15 zile la pacienții cu LBCL în ZUMA-7. Toxicitățile neurologice au apărut la 77% (112/146) dintre pacienții cu iNHL, inclusiv gradul ≥ 3 la 21%. Timpul median până la debut a fost de 6 zile (interval: 1 până la 79 de zile), iar durata mediană a fost de 16 zile. Nouăzeci și opt la sută din toate toxicitățile neurologice la pacienții cu LBCL și 99% din toate toxicitățile neurologice la pacienții cu iNHL au apărut în primele 8 săptămâni de perfuzie cu axicabtagene ciloleucel. Toxicitățile neurologice au apărut în primele 7 zile de perfuzie cu axicabtagene ciloleucel la 87% dintre pacienții afectați cu LBCL și 74% dintre pacienții afectați cu iNHL.

Cele mai frecvente toxicități neurologice (≥ 10%) la toți pacienții combinați. au inclus encefalopatie (50%), cefalee (43%), tremor (29%), amețeli (21%), afazie (17%), delir (15%) și insomnie (10%). S-a observat o encefalopatie prelungită cu o durată de până la 173 de zile. Evenimente grave, inclusiv afazie, leucoencefalopatie, disartrie, letargie și convulsii au apărut cu axicabtagene ciloleucel. Cazuri letale și grave de edem cerebral și encefalopatie, inclusiv encefalopatie cu debut tardiv, au apărut la pacienții tratați cu axicabtagene ciloleucel.

S-a evaluat impactul tocilizumabului și/sau corticosteroizilor asupra incidenței și severității toxicității neurologice. în două cohorte ulterioare de pacienți cu LBCL din ZUMA-1. Dintre pacienții care au primit corticosteroizi la debutul toxicității de gradul 1, toxicitățile neurologice au apărut la 78% (32/41) și 20% (8/41) au avut toxicități neurologice de gradul 3; niciun pacient nu a prezentat un eveniment de gradul 4 sau 5. Timpul median până la debutul toxicității neurologice a fost de 6 zile (interval: 1 până la 93 de zile) cu o durată medie de 8 zile (interval: 1 până la 144 de zile). Tratamentul profilactic cu corticosteroizi a fost administrat unei cohorte de 39 de pacienți timp de 3 zile începând din ziua perfuziei cu axicabtagen ciloleucel. Dintre acești 39 de pacienți, 85% (33/39) au dezvoltat toxicități neurologice; 8% (3/39) au dezvoltat gradul 3 și 5% (2/39) au dezvoltat toxicități neurologice de gradul 4. Timpul median până la debutul toxicității neurologice a fost de 6 zile (interval: 1 până la 274 zile) cu o durată medie de 12 zile (interval: 1 până la 107 zile). Corticosteroizii profilactici pentru gestionarea CRS și toxicitățile neurologice pot avea ca rezultat un grad mai mare de toxicitate neurologică sau prelungirea toxicității neurologice, întârzie debutul și scad durata CRS.

Monitorizați pacienții cel puțin zilnic timp de 7 zile la unitate medicală certificată după perfuzie pentru semne și simptome de toxicități neurologice. Monitorizați pacienții pentru semne sau simptome de toxicitate neurologică timp de 4 săptămâni după perfuzie și tratați prompt.

Programul REMS

Din cauza riscului de CRS și toxicități neurologice, axicabtagene ciloleucel este disponibil numai printr-un program restrâns în cadrul unei Strategii de Evaluare și Atenuare a Riscurilor (REMS) numit Programul YESCARTA și TECARTUS REMS. Componentele necesare ale Programului REMS sunt: ​​

Reacții de hipersensibilitate

Pot să apară reacții alergice la perfuzia cu axicabtagen ciloleucel. Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, se pot datora dimetilsulfoxidului (DMSO) sau gentamicinei reziduale din axicabtagene ciloleucel.

Infecții grave

La pacienți au apărut infecții severe sau care pun viața în pericol după perfuzia cu axicabtagene ciloleucel. Infecțiile (toate gradele) au apărut la 45% dintre pacienții cu LNH. Infecții de gradul 3 sau mai mare au apărut la 17% dintre pacienți, inclusiv infecții de gradul 3 sau mai mare cu un agent patogen nespecificat la 12%, infecții bacteriene la 5%, infecții virale la 3% și infecții fungice la 1%. Axicabtagene ciloleucel nu trebuie administrat la pacienții cu infecții sistemice active semnificative clinic. Monitorizați pacienții pentru semne și simptome de infecție înainte și după perfuzia cu axicabtagene ciloleucel și tratați corespunzător. Administrați antimicrobiene profilactice conform ghidurilor locale.

Neutropenia febrilă a fost observată la 36% dintre pacienții cu LNH după perfuzia cu axicabtagen ciloleucel și poate fi concomitentă cu CRS. În cazul neutropeniei febrile, se evaluează infecția și se administrează cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte îngrijiri de susținere, conform indicațiilor medicale.

La pacienții cu imunodepresie, inclusiv cei care au primit axicabtagen ciloleucel, care pune viața în pericol. și au fost raportate infecții oportuniste fatale, inclusiv infecții fungice diseminate (de exemplu, sepsis cu candida și infecții cu aspergillus) și reactivare virală (de exemplu, encefalită cu virus herpes uman-6 [HHV-6] și leucoencefalopatie multifocală progresivă cu virus JC [PML]). Posibilitatea de encefalită HHV-6 și LMP trebuie luată în considerare la pacienții imunosupresivi cu evenimente neurologice și trebuie efectuate evaluări diagnostice adecvate.

Reactivarea virusului hepatitei B (VHB), în unele cazuri ducând la hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, a apărut la pacienții tratați cu medicamente îndreptate împotriva celulelor B, inclusiv axicabtagene ciloleucel. Efectuați screening pentru HBV, HCV și HIV și gestionați în conformitate cu ghidurile clinice înainte de colectarea celulelor pentru fabricare.

Citopenii prelungite

Pacienții pot prezenta citopenii timp de câteva săptămâni după chimioterapie limfodepletivă și perfuzie cu axicabtagene ciloleucel. Citopeniile de gradul 3 sau mai mare care nu s-au rezolvat până în ziua 30 după perfuzia cu axicabtagene ciloleucel au apărut la 39% dintre toți pacienții cu LNH și au inclus neutropenie (33%), trombocitopenie (13%) și anemie (8%). Monitorizați hemoleucograma după perfuzia de axicabtagene ciloleucel.

Hipogammaglobulinemia

Aplazia celulelor B și hipogammaglobulinemia pot apărea la pacienții care primesc tratament cu axicabtagen ciloleucel. Hipogammaglobulinemia a fost raportată ca o reacție adversă la 14% dintre toți pacienții cu LNH. Monitorizați nivelurile de imunoglobuline după tratamentul cu axicabtagene ciloleucel și gestionați prin măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotice și înlocuire cu imunoglobuline.

Siguranța imunizării cu vaccinuri virale vii în timpul sau după tratamentul cu axicabtagene ciloleucel nu a fost studiată. Vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu nu este recomandată cu cel puțin 6 săptămâni înainte de începerea chimioterapiei limfodepletive, în timpul tratamentului cu axicabtagene ciloleucel și până la recuperarea imunității în urma tratamentului cu axicabtagene ciloleucel.

Tuguri maligne secundare

Pacienții tratați cu axicabtagene ciloleucel pot dezvolta tumori maligne secundare. Monitorizați de-a lungul vieții pentru tumori maligne secundare. În cazul în care apare o afecțiune malignă secundară, contactați Kite la 1-844-454-KITE (5483) pentru a obține instrucțiuni despre mostrele pacientului de colectat pentru testare.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Din cauza potențialului apariției evenimentelor neurologice, inclusiv a stării mentale modificate sau a convulsiilor, pacienții cărora li se administrează axicabtagene ciloleucel sunt expuși riscului de alterare sau scădere a conștienței sau a coordonării în 8 săptămâni după perfuzia de axicabtagene ciloleucel. Sfătuiți pacienții să se abțină de la conducerea vehiculelor și de la angajarea în ocupații sau activități periculoase, cum ar fi operarea de utilaje grele sau potențial periculoase, în această perioadă inițială.

Populații specifice

Nu există date disponibile despre utilizarea axicabtagene ciloleucel la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii de toxicitate asupra reproducerii și dezvoltării la animale cu axicabtagene ciloleucel pentru a evalua dacă poate provoca vătămări fetale atunci când este administrat la o femeie însărcinată. Nu se știe dacă axicabtagene ciloleucel are potențialul de a fi transferat la făt. Pe baza mecanismului de acțiune, dacă celulele transduse traversează placenta, pot provoca toxicitate fetală, inclusiv limfocitopenie cu celule B. Prin urmare, axicabtagene ciloleucel nu este recomandat femeilor însărcinate, iar sarcina după perfuzia cu axicabtagene ciloleucel trebuie discutată cu medicul curant.

În populația generală din SUA, riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în sarcinile recunoscute clinic este de 2% – 4% și, respectiv, 15% – 20%.

Nu există informații cu privire la prezența axicabtagen ciloleucel în laptele uman, efectul asupra sugarului alăptat și asupra efecte asupra producției de lapte. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei de axicabtagene ciloleucel și orice potențiale efecte adverse asupra sugarului alăptat de la axicabtagene ciloleucel sau de la starea maternă de bază.

Ar trebui verificată starea de sarcină a femelelor cu potențial de reproducere. Femeile active sexual cu potențial reproducător trebuie să facă un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu axicabtagen ciloleucel.

Consultați informațiile de prescriere pentru fludarabină și ciclofosfamidă pentru informații despre necesitatea unei contracepții eficiente la pacienții care primesc chimioterapie limfodepletivă.

Nu există date suficiente privind expunerea pentru a oferi o recomandare privind durata contracepției după tratamentul cu axicabtagene ciloleucel.

Nu există date despre efectul axicabtagene ciloleucel asupra fertilității.

Siguranța și eficacitatea axicabtagen ciloleucel nu au fost stabilite la copii și adolescenți.

Din cei 422 de pacienți cu LNH cărora li s-a administrat axicabtagen ciloleucel în studiile clinice, 127 de pacienți (30%) au fost 65 de ani și peste. Nu au fost observate diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și pacienții mai în vârstă și cei mai tineri.