Axicabtagene (Systemic)

Синдром вивільнення цитокінів

CRS, включаючи летальні або небезпечні для життя реакції, виникли після лікування аксікабтагеном цілолейцелом. CRS виникав у 90% (379/422) пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ), які отримували аксікабтаген цилолейцел, у тому числі CRS ≥ 3 ступеня (за системою класифікації Лі1) у 9%. CRS виникав у 93% (256/276) пацієнтів з великоклітинною В-клітинною лімфомою (LBCL), включаючи CRS ≥ 3 ступеня у 9%. Серед пацієнтів із LBCL, які померли після прийому аксікабтагену цилолейцелу, у чотирьох на момент смерті були триваючі події CRS. Для пацієнтів із LBCL у дослідженні ZUMA-1 середній час до початку CRS становив 2 дні після інфузії (діапазон: від 1 до 12 днів), а середня тривалість CRS становила 7 днів (діапазон: від 2 до 58 днів). Для пацієнтів із LBCL у дослідженні ZUMA-7 середній час до початку CRS становив 3 дні після інфузії (діапазон: від 1 до 10 днів), а середня тривалість становила 7 днів (діапазон: від 2 до 43 днів).

CRS виникав у 84% (123/146) пацієнтів із індолентною неходжкінською лімфомою (iNHL) у дослідженні ZUMA-5, включаючи CRS ≥ 3 ступеня у 8%. Серед пацієнтів з iNHL, які померли після прийому аксікабтагену цилолейцелу, в одного пацієнта на момент смерті тривала подія CRS. Середній час до виникнення СВК становив 4 дні (діапазон: від 1 до 20 днів), а середня тривалість становила 6 днів (діапазон: від 1 до 27 днів) для пацієнтів з іНХЛ.

Ключові прояви СВК ( ≥ 10%) у всіх пацієнтів разом включали гарячку (85%), артеріальну гіпотензію (40%), тахікардію (32%), озноб (22%), гіпоксію (20%), головний біль (15%) та втомлюваність (12%) ). Серйозні події, які можуть бути пов’язані з CRS, включають серцеві аритмії (включаючи фібриляцію передсердь і шлуночкову тахікардію), ниркову недостатність, серцеву недостатність, дихальну недостатність, зупинку серця, синдром капілярного витоку, поліорганну недостатність і гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз/синдром активації макрофагів (HLH /MAS).

Вплив тоцилізумабу та/або кортикостероїдів на частоту та тяжкість CRS оцінювали у двох наступних когортах пацієнтів із LBCL у ZUMA-1. Серед пацієнтів, які отримували тоцилізумаб та/або кортикостероїди з приводу триваючих подій 1 ступеня, CRS виник у 93% (38/41), включаючи 2% (1/41) з CRS 3 ступеня; у жодного пацієнта не було подій 4 або 5 ступеня. Медіана часу до появи CRS становила 2 дні (діапазон: від 1 до 8 днів), а середня тривалість CRS становила 7 днів (діапазон: від 2 до 16 днів).

Профілактичне лікування кортикостероїдами проводилося до когорта з 39 пацієнтів протягом 3 днів, починаючи з дня інфузії аксікабтагену цілолейцелу. У тридцяти одного з 39 пацієнтів (79%) розвинувся CRS, після чого пацієнти отримували тоцилізумаб та/або терапевтичні дози кортикостероїдів, причому у жодного пацієнта не розвинувся CRS 3 або вище ступеня. Середній час до виникнення CRS становив 5 днів (діапазон: від 1 до 15 днів), а середня тривалість CRS становила 4 дні (діапазон: від 1 до 10 днів). Хоча немає відомого механізму пояснення, розгляньте ризик і переваги профілактичного застосування кортикостероїдів у контексті наявних супутніх захворювань у окремого пацієнта та потенціал ризику 4 ступеня та тривалої неврологічної токсичності.

Переконайтеся, що що 2 дози тоцилізумабу доступні перед інфузією аксікабтагену цилолейцелу. Слідкуйте за пацієнтами принаймні щодня протягом 7 днів у сертифікованому медичному закладі після інфузії на ознаки та симптоми CRS. Спостерігайте за пацієнтами щодо ознак або симптомів CRS протягом 4 тижнів після інфузії. Порадьте пацієнтів негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи ознак або симптомів CRS у будь-який час. При перших ознаках CRS розпочніть підтримуючу терапію, тоцилізумаб або тоцилізумаб і кортикостероїди за показаннями.

Неврологічна токсичність

Неврологічна токсичність (включаючи ICANS), яка була летальною або небезпечною для життя, виникла після лікування аксікабтагеном цілолейцелом. Неврологічна токсичність спостерігалася у 78% (330/422) пацієнтів із НХЛ, які отримували аксікабтаген цилолейцел, включаючи випадки ≥ 3 ступеня у 25%.

Неврологічна токсичність виникала у 87% (94/108) пацієнтів із LBCL у ZUMA-1, включаючи випадки ≥ 3 ступеня у 31% та у 74% (124/168) пацієнтів у ZUMA-7, включаючи випадки ≥ 3 ступеня у 25%. Середній час до початку становив 4 дні (діапазон: від 1 до 43 днів), а середня тривалість становила 17 днів у пацієнтів із LBCL у ZUMA-1. Середній час до появи неврологічної токсичності становив 5 днів (діапазон: від 1 до 133 днів), а середня тривалість становила 15 днів у пацієнтів із LBCL у ZUMA-7. Неврологічна токсичність спостерігалася у 77% (112/146) пацієнтів з iNHL, у тому числі ≥ 3 ступеня у 21%. Середній час до початку становив 6 днів (діапазон: від 1 до 79 днів), а середня тривалість становила 16 днів. Дев'яносто вісім відсотків усіх неврологічних токсичних ефектів у пацієнтів з LBCL і 99% усіх неврологічних токсичних ефектів у пацієнтів з iNHL виникли протягом перших 8 тижнів інфузії аксікабтагену цілолейцелу. Неврологічна токсичність виникла протягом перших 7 днів інфузії аксікабтагену цилолеуцелу у 87% уражених пацієнтів з LBCL і 74% уражених пацієнтів з iNHL.

Найчастіша неврологічна токсичність (≥ 10%) у всіх пацієнтів разом включали енцефалопатію (50%), головний біль (43%), тремор (29%), запаморочення (21%), афазію (17%), марення (15%) та безсоння (10%). Відзначено тривалу енцефалопатію до 173 днів. Серйозні явища, включаючи афазію, лейкоенцефалопатію, дизартрію, летаргію та судоми, виникли при застосуванні аксікабтагену цилолейцелу. Летальні та серйозні випадки набряку мозку та енцефалопатії, включаючи енцефалопатію з пізнім початком, мали місце у пацієнтів, які отримували аксікабтаген цилолеуцел.

Було оцінено вплив тоцилізумабу та/або кортикостероїдів на частоту та тяжкість неврологічної токсичності. у двох наступних когортах пацієнтів з LBCL у ZUMA-1. Серед пацієнтів, які отримували кортикостероїди на початку токсичності 1 ступеня, неврологічна токсичність виникла у 78% (32/41) і 20% (8/41) мали неврологічну токсичність 3 ступеня; у жодного пацієнта не було подій 4 або 5 ступеня. Середній час до появи неврологічної токсичності становив 6 днів (діапазон: від 1 до 93 днів) із середньою тривалістю 8 днів (діапазон: від 1 до 144 днів). Профілактичне лікування кортикостероїдами проводили групі з 39 пацієнтів протягом 3 днів, починаючи з дня інфузії аксікабтагену цилолейцелу. З цих 39 пацієнтів у 85% (33/39) розвинулася неврологічна токсичність; У 8% (3/39) розвинулася неврологічна токсичність 3 ступеня, а у 5% (2/39) – 4 ступеня. Середній час до появи неврологічної токсичності становив 6 днів (діапазон: від 1 до 274 днів) із середньою тривалістю 12 днів (діапазон: від 1 до 107 днів). Профілактичні кортикостероїди для лікування CRS і неврологічної токсичності можуть призвести до вищого ступеня неврологічної токсичності або подовження неврологічної токсичності, відстрочити початок і зменшити тривалість CRS.

Моніторуйте пацієнтів принаймні щодня протягом 7 днів на сертифікований медичний заклад після інфузії для виявлення ознак і симптомів неврологічної токсичності. Спостерігайте за пацієнтами на наявність ознак або симптомів неврологічної токсичності протягом 4 тижнів після інфузії та негайно лікуйте.

Програма REMS

Через ризик CRS і неврологічної токсичності аксікабтаген цилолейцел доступний лише через обмежену програму в рамках Стратегії оцінки та зменшення ризиків (REMS), що називається програмою YESCARTA та TECARTUS REMS. Обов’язковими компонентами програми REMS є:

Реакції гіперчутливості

Можуть виникнути алергічні реакції при інфузії аксікабтагену цилолейцелу. Серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, можуть бути спричинені диметилсульфоксидом (ДМСО) або залишковим вмістом гентаміцину в аксікабтагені цилолейцелі.

Серйозні інфекції

У пацієнтів після інфузії аксікабтагену цилолейцелу виникали важкі або небезпечні для життя інфекції. Інфекції (всіх ступенів) мали місце у 45% пацієнтів з НХЛ. Інфекції 3 або вище ступеня спостерігалися у 17% пацієнтів, у тому числі інфекції 3 або вище ступеня з неуточненим збудником у 12%, бактеріальні інфекції у 5%, вірусні інфекції у 3% та грибкові інфекції у 1%. Аксікабтаген цилолейцел не слід призначати пацієнтам із клінічно значущими активними системними інфекціями. Спостерігайте за пацієнтами щодо ознак і симптомів інфекції до та після інфузії аксікабтагену цилолейцелу та лікуйте відповідним чином. Призначайте профілактичні протимікробні препарати відповідно до місцевих рекомендацій.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 36% пацієнтів із НХЛ після інфузії аксікабтагену цилолейцелу та може супроводжуватися CRS. У разі фебрильної нейтропенії оцініть інфекцію та призначте антибіотики широкого спектру дії, рідини та іншу підтримуючу терапію за медичними показаннями.

У пацієнтів із пригніченням імунітету, включно з тими, хто отримував аксікабтаген цилолейцел, загроза життю та летальні опортуністичні інфекції, включаючи дисеміновані грибкові інфекції (наприклад, кандидозний сепсис та інфекції, викликані аспергілом) та реактивацію вірусу (наприклад, енцефаліт, викликаний вірусом герпесу людини-6 [HHV-6], і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, викликана вірусом JC [PML]). Слід враховувати можливість енцефаліту HHV-6 і ПМЛ у пацієнтів із імуносупресією з неврологічними захворюваннями та провести відповідні діагностичні оцінки.

Реактивація вірусу гепатиту B (HBV), у деяких випадках призводить до фульмінантний гепатит, печінкова недостатність і смерть мали місце у пацієнтів, які отримували препарати, спрямовані проти В-клітин, включаючи аксікабтаген цилолейцел. Виконайте скринінг на HBV, HCV і ВІЛ і проведіть лікування відповідно до клінічних рекомендацій перед збором клітин для виробництва.

Тривала цитопенія

Цитопенія може спостерігатися у пацієнтів протягом кількох тижнів після хіміотерапії, що знижує лімфу, та інфузії аксікабтагену цілолейцелу. Цитопенії 3-го ступеня або вище, які не зникли до 30-го дня після інфузії аксікабтагену цілолейцелу, спостерігалися у 39% усіх пацієнтів із НХЛ і включали нейтропенію (33%), тромбоцитопенію (13%) та анемію (8%). Контролюйте показники крові після інфузії аксікабтагену цілолейцелу.

Гіпогаммаглобулінемія

В-клітинна аплазія та гіпогаммаглобулінемія можуть виникати у пацієнтів, які отримують лікування аксікабтагеном цілолейцелом. Про гіпогаммаглобулінемію повідомлялося як про побічну реакцію у 14% усіх пацієнтів із НХЛ. Слідкуйте за рівнями імуноглобулінів після лікування аксікабтагеном цилолейцелом і контролюйте, використовуючи запобіжні заходи щодо інфекції, антибіотикопрофілактику та заміну імуноглобуліну.

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами під час або після лікування аксікабтагеном цилолейцелом не вивчалася. Вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендована щонайменше за 6 тижнів до початку лімфодеплетивної хіміотерапії, під час лікування аксікабтагеном цілолейцелом і до відновлення імунітету після лікування аксікабтагеном цілолейцелом.

Вторинні злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують аксікабтаген цилолейцел, можуть розвинутися вторинні злоякісні новоутворення. Моніторинг вторинних злоякісних новоутворень протягом усього життя. У разі виникнення вторинної злоякісної пухлини зв’яжіться з Kite за номером 1-844-454-KITE (5483), щоб отримати інструкції щодо зразків пацієнтів, які потрібно зібрати для тестування.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами

Через потенційні неврологічні події, включаючи зміну психічного стану або судоми, пацієнти, які отримують аксікабтаген цилолейцел, ризикують змінити або ослабити свідомість або координацію в 8 тижнів після інфузії аксікабтагену цілолейцелу. Порадьте пацієнтам утримуватись від керування транспортними засобами та небезпечних професій або діяльності, наприклад керування важкими або потенційно небезпечними механізмами, протягом цього початкового періоду.

Окремі групи населення

Немає доступних даних щодо застосування аксікабтагену цилолеуцелу вагітним жінкам. Жодних досліджень токсичності аксікабтагену цилолеуцелю для репродуктивної функції та розвитку тварин не проводилося, щоб оцінити, чи може він завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Невідомо, чи здатний аксикабтаген цілолейцел передаватись плоду. Виходячи з механізму дії, якщо трансдуковані клітини проникають через плаценту, вони можуть спричинити токсичність плода, включаючи В-клітинну лімфоцитопенію. Таким чином, аксікабтаген цилолейцел не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, а вагітність після інфузії аксікабтагену цилолейцелу слід обговорити з лікуючим лікарем.

У загальній популяції США орієнтовний фоновий ризик серйозних вроджених дефектів і викидня у клінічно підтверджених вагітностях становить 2% – 4% і 15% – 20% відповідно.

Немає інформації щодо присутності аксікабтагену цілолеуцелу в жіночому молоці, впливу на немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, і вплив на виробництво молока. Переваги грудного вигодовування для розвитку та здоров’я слід враховувати разом із клінічною потребою матері в аксикабтагені цилолейцел та будь-яким потенційним несприятливим впливом аксікабтагену цилолейцелу на грудне вигодовування чи основним захворюванням матері.

Вагітність самок з репродуктивним потенціалом має бути перевірено. Сексуально активні жінки з репродуктивним потенціалом повинні пройти тест на вагітність перед початком лікування аксикабтагеном цилолейцелом.

Див. інформацію про призначення флударабіну та циклофосфаміду, щоб дізнатися про необхідність ефективної контрацепції у пацієнтів, які отримують лімфодеплетивну хіміотерапію.

Недостатньо даних про вплив, щоб надати рекомендації щодо тривалості контрацепції після лікування аксікабтагеном цилолейцелом.

Немає даних про вплив аксікабтагену цилолеуцелу на фертильність.

Безпека та ефективність аксікабтагену цилолейцел у педіатричних пацієнтів не встановлені.

З 422 пацієнтів із НХЛ, які отримували аксікабтаген цилолейцел у клінічних дослідженнях, 127 пацієнтів (30%) були 65 років і старше. Не спостерігалося клінічно важливих відмінностей у безпеці чи ефективності між пацієнтами віком 65 років, а також пацієнтами старшого та молодшого віку.