Axicabtagene (Systemic)

Hội chứng giải phóng Cytokine

CRS, bao gồm các phản ứng gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng, xảy ra sau khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel. CRS xảy ra ở 90% (379/422) bệnh nhân mắc ung thư hạch không Hodgkin (NHL) dùng axicabtagene ciloleucel, bao gồm ≥ Lớp 3 (hệ thống phân loại Lee1) CRS ở 9%. CRS xảy ra ở 93% (256/276) bệnh nhân mắc u lympho tế bào B lớn (LBCL), bao gồm CRS ≥ cấp 3 ở 9%. Trong số những bệnh nhân mắc LBCL đã chết sau khi dùng axicabtagene ciloleucel, có 4 bệnh nhân mắc các biến cố CRS đang diễn ra tại thời điểm tử vong. Đối với những bệnh nhân mắc LBCL trong nghiên cứu ZUMA-1, thời gian trung bình khởi phát CRS là 2 ngày sau khi truyền (trong khoảng: 1 đến 12 ngày) và thời gian trung bình của CRS là 7 ngày (trong khoảng: 2 đến 58 ngày). Đối với những bệnh nhân mắc LBCL trong nghiên cứu ZUMA-7, thời gian trung bình khởi phát CRS là 3 ngày sau khi truyền (trong khoảng: 1 đến 10 ngày) và thời gian trung bình là 7 ngày (trong khoảng: 2 đến 43 ngày).

CRS xảy ra ở 84% (123/146) bệnh nhân mắc ung thư hạch không Hodgkin biểu hiện âm tính (iNHL) trong nghiên cứu ZUMA-5, bao gồm ≥ CRS độ 3 ở 8%. Trong số những bệnh nhân mắc iNHL tử vong sau khi dùng axicabtagene ciloleucel, một bệnh nhân đã gặp biến cố CRS đang diễn ra tại thời điểm tử vong. Thời gian trung bình để khởi phát CRS là 4 ngày (trong khoảng: 1 đến 20 ngày) và thời gian trung bình là 6 ngày (trong khoảng: 1 đến 27 ngày) đối với bệnh nhân mắc iNHL.

Các biểu hiện chính của CRS ( ≥ 10%) ở tất cả các bệnh nhân kết hợp bao gồm sốt (85%), hạ huyết áp (40%), nhịp tim nhanh (32%), ớn lạnh (22%), thiếu oxy (20%), nhức đầu (15%) và mệt mỏi (12%). ). Các biến cố nghiêm trọng có thể liên quan đến CRS bao gồm rối loạn nhịp tim (bao gồm rung nhĩ và nhịp nhanh thất), suy thận, suy tim, suy hô hấp, ngừng tim, hội chứng rò rỉ mao mạch, suy đa cơ quan và hội chứng kích hoạt đại thực bào/hạch bào thực bào máu (HLH). /MAS).

Tác động của tocilizumab và/hoặc corticosteroid đến tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của CRS đã được đánh giá trong hai nhóm thuần tập tiếp theo gồm các bệnh nhân LBCL trong nghiên cứu ZUMA-1. Trong số những bệnh nhân dùng tocilizumab và/hoặc corticosteroid để điều trị các biến cố Cấp 1 đang diễn ra, CRS xảy ra ở 93% (38/41), bao gồm 2% (1/41) mắc CRS Cấp 3; không có bệnh nhân nào trải qua biến cố Cấp độ 4 hoặc 5. Thời gian trung bình để khởi phát CRS là 2 ngày (trong khoảng: 1 đến 8 ngày) và thời gian trung bình của CRS là 7 ngày (trong khoảng: 2 đến 16 ngày).

Điều trị dự phòng bằng corticosteroid được dùng cho một nhóm gồm 39 bệnh nhân trong 3 ngày bắt đầu từ ngày truyền axicabtagene ciloleucel. Ba mươi mốt trong số 39 bệnh nhân (79%) đã phát triển CRS. Tại thời điểm đó, bệnh nhân được điều trị bằng tocilizumab và/hoặc liều điều trị bằng corticosteroid mà không có bệnh nhân nào phát triển CRS độ 3 trở lên. Thời gian trung bình để khởi phát CRS là 5 ngày (khoảng: 1 đến 15 ngày) và thời gian trung bình của CRS là 4 ngày (khoảng: 1 đến 10 ngày). Mặc dù chưa có lời giải thích cơ học nào được biết đến, hãy xem xét nguy cơ và lợi ích của corticosteroid dự phòng trong bối cảnh bệnh lý đi kèm đã có từ trước đối với từng bệnh nhân và khả năng xảy ra nguy cơ Cấp độ 4 và độc tính thần kinh kéo dài.

Đảm bảo. rằng có sẵn 2 liều tocilizumab trước khi truyền axicabtagene ciloleucel. Theo dõi bệnh nhân ít nhất hàng ngày trong 7 ngày tại cơ sở chăm sóc sức khỏe được chứng nhận sau khi truyền để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của CRS. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu hoặc triệu chứng của CRS trong 4 tuần sau khi truyền. Khuyên bệnh nhân tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng của CRS xảy ra bất cứ lúc nào. Khi có dấu hiệu đầu tiên của CRS, hãy bắt đầu điều trị bằng chăm sóc hỗ trợ, tocilizumab hoặc tocilizumab và corticosteroid theo chỉ định.

Độc tính thần kinh

Độc tính thần kinh (bao gồm ICANS) gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng xảy ra sau khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel. Độc tính thần kinh xảy ra ở 78% (330/422) bệnh nhân NHL dùng axicabtagene ciloleucel, bao gồm ≥ trường hợp độ 3 ở 25%.

Độc tính thần kinh xảy ra ở 87% (94/108) bệnh nhân mắc LBCL trong ZUMA-1, bao gồm ≥ các trường hợp Độ 3 ở 31% và 74% (124/168) bệnh nhân trong ZUMA-7 bao gồm các trường hợp ≥ Độ 3 trong 25%. Thời gian khởi phát trung bình là 4 ngày (trong khoảng: 1 đến 43 ngày) và thời gian trung bình là 17 ngày ở những bệnh nhân mắc LBCL trong ZUMA-1. Thời gian trung bình bắt đầu xuất hiện độc tính thần kinh là 5 ngày (trong khoảng: 1 đến 133 ngày) và thời gian trung bình là 15 ngày ở những bệnh nhân mắc LBCL trong nghiên cứu ZUMA-7. Độc tính thần kinh xảy ra ở 77% (112/146) bệnh nhân mắc iNHL, bao gồm ≥ Độ 3 ở 21%. Thời gian khởi phát trung bình là 6 ngày (từ 1 đến 79 ngày) và thời gian trung bình là 16 ngày. Chín mươi tám phần trăm tất cả các độc tính thần kinh ở bệnh nhân mắc LBCL và 99% tất cả các độc tính thần kinh ở bệnh nhân mắc iNHL xảy ra trong vòng 8 tuần đầu tiên sau khi truyền axicabtagene ciloleucel. Độc tính thần kinh xảy ra trong vòng 7 ngày đầu tiên sau khi truyền axicabtagene ciloleucel ở 87% bệnh nhân mắc LBCL và 74% bệnh nhân mắc iNHL.

Các độc tính thần kinh phổ biến nhất ( ≥ 10%) ở tất cả các bệnh nhân kết hợp bao gồm bệnh não (50%), nhức đầu (43%), run (29%), chóng mặt (21%), mất ngôn ngữ (17%), mê sảng (15%) và mất ngủ (10%). Bệnh não kéo dài tới 173 ngày đã được ghi nhận. Các biến cố nghiêm trọng bao gồm chứng mất ngôn ngữ, bệnh não chất trắng, chứng khó nói, hôn mê và co giật xảy ra với axicabtagene ciloleucel. Các trường hợp tử vong và nghiêm trọng về phù não và bệnh não, bao gồm cả bệnh não khởi phát muộn, đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng axicabtagene ciloleucel.

Tác động của tocilizumab và/hoặc corticosteroid lên tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của độc tính thần kinh đã được đánh giá trong hai nhóm bệnh nhân LBCL tiếp theo ở ZUMA-1. Trong số những bệnh nhân sử dụng corticosteroid khi bắt đầu có độc tính thần kinh Cấp độ 1, độc tính thần kinh xảy ra ở 78% (32/41) và 20% (8/41) có độc tính thần kinh Cấp độ 3; không có bệnh nhân nào trải qua biến cố Cấp độ 4 hoặc 5. Thời gian trung bình để bắt đầu xuất hiện độc tính thần kinh là 6 ngày (trong khoảng: 1 đến 93 ngày) với thời gian trung bình là 8 ngày (trong khoảng: 1 đến 144 ngày). Điều trị dự phòng bằng corticosteroid được thực hiện cho một nhóm 39 bệnh nhân trong 3 ngày bắt đầu từ ngày truyền axicabtagene ciloleucel. Trong số 39 bệnh nhân này, 85% (33/39) bị nhiễm độc thần kinh; 8% (3/39) phát triển độc tính thần kinh Cấp độ 3 và 5% (2/39) phát triển độc tính thần kinh Cấp độ 4. Thời gian trung bình để bắt đầu xuất hiện độc tính trên thần kinh là 6 ngày (trong khoảng: 1 đến 274 ngày) với thời gian trung bình là 12 ngày (trong khoảng: 1 đến 107 ngày). Corticosteroid dự phòng để kiểm soát CRS và độc tính thần kinh có thể dẫn đến độc tính thần kinh ở mức độ cao hơn hoặc kéo dài độc tính thần kinh, trì hoãn khởi phát và giảm thời gian CRS.

Theo dõi bệnh nhân ít nhất hàng ngày trong 7 ngày tại thời điểm bắt đầu điều trị. cơ sở chăm sóc sức khỏe được chứng nhận sau khi truyền để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của độc tính thần kinh. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm độc thần kinh trong 4 tuần sau khi truyền và điều trị kịp thời.

Chương trình REMS

Do nguy cơ CRS và độc tính thần kinh, axicabtagene ciloleucel chỉ được cung cấp thông qua một chương trình hạn chế theo Chiến lược giảm thiểu và đánh giá rủi ro (REMS) được gọi là Chương trình YESCARTA và TECARTUS REMS. Các thành phần bắt buộc của Chương trình REMS là:

Phản ứng quá mẫn

Phản ứng dị ứng có thể xảy ra khi truyền axicabtagene ciloleucel. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm sốc phản vệ, có thể là do dimethyl sulfoxide (DMSO) hoặc gentamicin còn sót lại trong axicabtagene ciloleucel.

Nhiễm trùng nghiêm trọng

Nhiễm trùng nặng hoặc đe dọa tính mạng xảy ra ở bệnh nhân sau khi truyền axicabtagene ciloleucel. Nhiễm trùng (tất cả các cấp độ) xảy ra ở 45% bệnh nhân mắc NHL. Nhiễm trùng cấp độ 3 trở lên xảy ra ở 17% bệnh nhân, bao gồm nhiễm trùng cấp độ 3 trở lên với mầm bệnh không xác định ở 12%, nhiễm trùng do vi khuẩn ở 5%, nhiễm virus ở 3% và nhiễm nấm ở 1%. Không nên dùng axicabtagene ciloleucel cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng toàn thân đang hoạt động có ý nghĩa lâm sàng. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng trước và sau khi truyền axicabtagene ciloleucel và điều trị thích hợp. Sử dụng thuốc kháng sinh dự phòng theo hướng dẫn của địa phương.

Giảm bạch cầu có sốt được quan sát thấy ở 36% bệnh nhân mắc NHL sau khi truyền axicabtagene ciloleucel và có thể đồng thời với CRS. Trong trường hợp sốt giảm bạch cầu, hãy đánh giá tình trạng nhiễm trùng và xử trí bằng kháng sinh phổ rộng, truyền dịch và chăm sóc hỗ trợ khác theo chỉ định về mặt y tế.

Ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, bao gồm cả những người đã dùng axicabtagene ciloleucel, tình trạng đe dọa tính mạng và các bệnh nhiễm trùng cơ hội gây tử vong bao gồm nhiễm nấm lan tỏa (ví dụ, nhiễm trùng huyết candida và aspergillus) và sự tái hoạt động của virus (ví dụ, viêm não do virus herpes-6 [HHV-6] ở người và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển do virus JC [PML]) đã được báo cáo. Khả năng viêm não HHV-6 và PML nên được xem xét ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch với các biến cố thần kinh và nên thực hiện các đánh giá chẩn đoán thích hợp.

Tái hoạt động của virus viêm gan B (HBV), trong một số trường hợp dẫn đến viêm gan kịch phát, suy gan và tử vong đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống lại tế bào B, bao gồm cả axicabtagene ciloleucel. Thực hiện sàng lọc HBV, HCV, HIV và quản lý theo hướng dẫn lâm sàng trước khi thu thập tế bào để sản xuất.

Giảm tế bào máu kéo dài

Bệnh nhân có thể biểu hiện giảm tế bào máu trong vài tuần sau khi hóa trị liệu làm suy giảm tế bào lympho và truyền axicabtagene ciloleucel. Giảm tế bào chất độ 3 hoặc cao hơn không được giải quyết trước Ngày thứ 30 sau khi truyền axicabtagene ciloleucel xảy ra ở 39% tổng số bệnh nhân mắc NHL và bao gồm giảm bạch cầu trung tính (33%), giảm tiểu cầu (13%) và thiếu máu (8%). Theo dõi công thức máu sau khi truyền axicabtagene ciloleucel.

Giảm gammaglobulin máu

Bất sản tế bào B và hạ gammaglobulin máu có thể xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng axicabtagene ciloleucel. Hạ đường huyết được báo cáo là phản ứng bất lợi ở 14% bệnh nhân mắc NHL. Theo dõi nồng độ globulin miễn dịch sau khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel và quản lý bằng cách sử dụng các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng, điều trị dự phòng bằng kháng sinh và thay thế globulin miễn dịch.

Sự an toàn của việc chủng ngừa bằng vắc-xin virus sống trong hoặc sau khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel chưa được nghiên cứu. Không nên tiêm vắc-xin vi-rút sống trong ít nhất 6 tuần trước khi bắt đầu hóa trị liệu làm suy giảm bạch huyết, trong khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel và cho đến khi phục hồi miễn dịch sau khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel.

Khối u ác tính thứ phát

Bệnh nhân được điều trị bằng axicabtagene ciloleucel có thể phát triển khối u ác tính thứ phát. Theo dõi suốt đời các khối u ác tính thứ phát. Trong trường hợp xảy ra khối u ác tính thứ phát, hãy liên hệ với Kite theo số 1-844-454-KITE (5483) để nhận hướng dẫn về cách lấy mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

Do khả năng xảy ra các biến cố thần kinh, bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần hoặc co giật, bệnh nhân dùng axicabtagene ciloleucel có nguy cơ bị thay đổi hoặc giảm ý thức hoặc khả năng phối hợp trong 8 tuần sau khi truyền axicabtagene ciloleucel. Khuyên bệnh nhân không nên lái xe và tham gia vào các công việc hoặc hoạt động nguy hiểm, chẳng hạn như vận hành máy móc hạng nặng hoặc có khả năng nguy hiểm, trong giai đoạn đầu này.

Các nhóm đối tượng cụ thể

Không có dữ liệu sẵn có về việc sử dụng axicabtagene ciloleucel ở phụ nữ mang thai. Không có nghiên cứu nào về độc tính sinh sản và phát triển ở động vật được thực hiện với axicabtagene ciloleucel để đánh giá liệu nó có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai hay không. Người ta không biết liệu axicabtagene ciloleucel có khả năng truyền sang thai nhi hay không. Dựa vào cơ chế hoạt động, nếu tế bào tải nạp đi qua nhau thai có thể gây độc cho bào thai, trong đó có giảm bạch cầu lympho tế bào B. Do đó, axicabtagene ciloleucel không được khuyến cáo cho phụ nữ đang mang thai và việc mang thai sau khi truyền axicabtagene ciloleucel nên được thảo luận với bác sĩ điều trị.

Trong dân số Hoa Kỳ nói chung, nguy cơ cơ bản ước tính về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sẩy thai trong các trường hợp mang thai được công nhận lâm sàng lần lượt là 2% – 4% và 15% – 20%.

Không có thông tin nào về sự hiện diện của axicabtagene ciloleucel trong sữa mẹ, tác dụng đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ và tác dụng phụ của nó. ảnh hưởng đến quá trình sản xuất sữa. Nên xem xét các lợi ích về sức khỏe và sự phát triển của việc cho con bú sữa mẹ cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với axicabtagene ciloleucel và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ do axicabtagene ciloleucel hoặc từ tình trạng cơ bản của người mẹ.

Cần xác minh tình trạng mang thai của phụ nữ có khả năng sinh sản. Những phụ nữ có khả năng sinh sản có hoạt động tình dục nên thử thai trước khi bắt đầu điều trị bằng axicabtagene ciloleucel.

Xem thông tin kê đơn của fludarabine và cyclophosphamide để biết thông tin về nhu cầu tránh thai hiệu quả ở những bệnh nhân được hóa trị liệu làm suy giảm bạch huyết.

Không có đủ dữ liệu phơi nhiễm để đưa ra khuyến nghị liên quan đến thời gian tránh thai sau khi điều trị bằng axicabtagene ciloleucel.

Không có dữ liệu về tác dụng của axicabtagene ciloleucel đối với khả năng sinh sản.

Tính an toàn và hiệu quả của axicabtagene ciloleucel chưa được thiết lập ở bệnh nhân nhi.

Trong số 422 bệnh nhân mắc NHL đã dùng axicabtagene ciloleucel trong các thử nghiệm lâm sàng, có 127 bệnh nhân (30%) được điều trị 65 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng về độ an toàn hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và bệnh nhân trẻ hơn.