Carmustine

Classe del farmaco: Agenti antineoplastici

Utilizzo di Carmustine

Tumori cerebrali: chemioterapia convenzionale

In aggiunta alla radioterapia dopo intervento chirurgico per il trattamento palliativo del glioma maligno (cioè astrocitoma, ependimoma, medulloblastoma, glioma del tronco encefalico) e dei tumori cerebrali metastatici.

Tra i diversi regimi chemioterapici preferiti per l'astrocitoma anaplastico e il glioblastoma multiforme. Non è stato dimostrato che aumenti il ​​tempo di sopravvivenza, ma è stata osservata una tendenza verso un tasso di sopravvivenza a lungo termine più elevato (ad esempio a 18 mesi).

Terapia adiuvante o di salvataggio per l'oligodendroglioma.

La chirurgia con o senza radioterapia è attualmente considerata il trattamento standard per l'ependimoma e il medulloblastoma. La radioterapia è considerata il trattamento standard per il glioma del tronco cerebrale.

Tumori cerebrali: impianto di wafer intracranico

In aggiunta alla chirurgia e alle radiazioni per il trattamento del glioma maligno di alto grado di nuova diagnosi. Tra i diversi regimi chemioterapici preferiti per l'astrocitoma anaplastico e il glioblastoma multiforme.

In aggiunta alla chirurgia per il trattamento del glioblastoma multiforme ricorrente.

Mieloma multiplo

I regimi contenenti carmustina sono considerati una terapia alternativa per il trattamento palliativo del mieloma multiplo.

Malattia di Hodgkin

Utilizzato in combinazione con altri agenti come terapia secondaria per il trattamento della malattia di Hodgkin refrattaria o recidivante.

I regimi di combinazione contenenti altri agenti attualmente sono preferiti come terapia iniziale o alternativa per questo cancro.

Linfoma non Hodgkin

Utilizzato in combinazione con altri agenti come terapia secondaria per il trattamento dei linfomi non Hodgkin refrattari o recidivanti.

I regimi di combinazione contenenti altri agenti attualmente sono preferiti come terapia iniziale o alternativa per questi tumori.

Melanoma

È stato utilizzato da solo o in terapia di combinazione per il trattamento palliativo del melanoma metastatico† [off-label]; tuttavia, il basso tasso di risposta e la sostanziale tossicità limitano l’uso della carmustina.

Linfoma cutaneo a cellule T

Utilizzato localmente† [off-label] per il trattamento palliativo del linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide)† [off-label].

Mettere in relazione i farmaci

Come usare Carmustine

Generale

  • Consultare riferimenti specializzati per le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento degli antineoplastici.

    • Somministrazione

    Somministrare mediante infusione endovenosa o intracranica come impianti wafer.

    È stato somministrato mediante intra-arteriosa† [off -etichetta] (nell'arteria carotide) percorso; tuttavia, tale somministrazione è stata associata a tossicità oculare (cecità), encefalopatia fatale e sopravvivenza inferiore.

    È stata somministrata per via topica† [off-label] come soluzione idroalcolica allo 0,05-0,4% o come unguento , ma le forme di dosaggio per tale uso non sono disponibili in commercio negli Stati Uniti; consultare referenze specializzate.

    Somministrazione IV

    Per informazioni sulla compatibilità della soluzione e del farmaco, vedere Compatibilità in Stabilità.

    Le fiale sono esclusivamente monouso.

    Uso contenitori di vetro per la somministrazione.

    Maneggiare con cautela (ad esempio, utilizzare guanti); evitare l'esposizione durante la manipolazione della polvere e la preparazione della soluzione endovenosa.

    Se si verifica un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente e accuratamente le aree interessate con acqua e sapone.

    Ricostituzione

    Aggiungere 3 ml di diluente fornito dal produttore (alcol disidratato [assoluto] sterile) per un flaconcino contenente 100 mg di carmustina; quindi aggiungere 27 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione risultante contiene 3,3 mg/mL di carmustina in etanolo al 10%.

    Diluizione

    Diluire con un'iniezione di destrosio al 5%.

    Velocità di somministrazione

    Somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di 1-2 ore. Somministrazione più rapida associata ad effetti avversi. (Vedere Effetti locali nella sezione Avvertenze.)

    Impianto di wafer intracranico

    Maneggiare con cura (materiale citotossico); utilizzare guanti chirurgici doppi e gettare i guanti esterni nel contenitore per rifiuti a rischio biologico dopo l'uso.

    È possibile utilizzare wafer spezzati a metà; smaltire in un contenitore per materiali a rischio biologico se rotto in >2 pezzi.

    Consegnare buste laminate in foglio di alluminio contenenti il ​​wafer in sala operatoria; non aprire finché non si è pronti per l'impianto. La superficie esterna della busta di alluminio esterna non è sterile.

    Utilizzare uno strumento chirurgico dedicato alla manipolazione dei wafer di carmustina per impiantare i wafer.

    Impiantare intracranialmente nella cavità di resezione dopo la resezione chirurgica del tumore al cervello.

    Posizionare la cellulosa rigenerata ossidata (Surgicel) sui wafer per fissarli contro la superficie della cavità di resezione. Dopo il posizionamento dei wafer, irrigare la cavità di resezione e chiudere la dura madre a tenuta stagna per ridurre al minimo il rischio di perdite di liquido cerebrospinale.

    Dosaggio

    Adulti

    Tumori cerebrali IV

    Come monoterapia in pazienti non trattati in precedenza, 150-200 mg/m2 somministrati come dose singola o in dosi frazionate (ad esempio, 75-100 mg/m2 in 2 giorni successivi) a intervalli di almeno 6 settimane.

    Ridurre dosaggio se utilizzato in combinazione con altri farmaci mielosoppressori o in pazienti con funzionalità del midollo osseo compromessa.

    Regolare i dosaggi successivi in ​​base al nadir delle conte ematiche della dose precedente (vedere Modifica del dosaggio per tossicità in Dosaggio e somministrazione).

    Impianto di wafer intracranico

    Fino a 8 wafer (dose totale di carmustina: 61,6 mg) per via intracranica coprire quanto più possibile la cavità di resezione (è consentita una leggera sovrapposizione). Se le dimensioni e la forma della cavità non consentono il posizionamento di 8 wafer, utilizzare il numero massimo possibile.

    Non posizionare >8 wafer intracranialmente per procedura chirurgica.

    Negli studi clinici, la chemioterapia è stata sospeso per almeno 4 settimane (6 settimane per le nitrosouree) prima e 2 settimane dopo l'intervento chirurgico; la radioterapia a fasci esterni è stata somministrata non prima di 3 settimane dopo l'intervento chirurgico.

    Mieloma multiplo IV

    Come monoterapia in pazienti precedentemente non trattati, 150-200 mg/m2 somministrati come dose singola o in dosi frazionate (ad es. –100 mg/m2 in 2 giorni successivi) ad intervalli di almeno 6 settimane.

    Ridurre il dosaggio se usato in combinazione con altri farmaci mielosoppressori o in pazienti con funzionalità del midollo osseo compromessa.

    Aggiustare i dosaggi successivi in ​​base al nadir della conta ematica della dose precedente (vedere Modifica del dosaggio per tossicità in Dosaggio e somministrazione).

    Malattia di Hodgkin IV

    Come monoterapia in pazienti precedentemente non trattati, 150-200 mg/m2 somministrati come dose singola o in dosi frazionate (ad esempio, 75-100 mg/m2 in 2 giorni successivi) a intervalli di almeno 6 settimane.

    Ridurre il dosaggio se usato in combinazione con altri farmaci mielosoppressori o in pazienti con compromissione funzione del midollo osseo.

    Aggiustare i dosaggi successivi in ​​base al nadir della conta ematica della dose precedente (vedere Modifica del dosaggio per tossicità in Dosaggio e somministrazione).

    Linfoma non Hodgkin IV

    Come monoterapia in pazienti precedentemente non trattati, 150-200 mg/m2 somministrati in dose singola o in dosi frazionate (ad esempio, 75-100 mg/m2 in 2 giorni successivi) a intervalli di almeno 6 settimane.

    Ridurre il dosaggio se usato in combinazione con altri farmaci mielosoppressivi o in pazienti con funzionalità del midollo osseo compromessa.

    Regolare i dosaggi successivi in ​​base al nadir delle conte ematiche della dose precedente (vedere Modifica del dosaggio per tossicità in Dosaggio e somministrazione).

    Linfoma cutaneo a cellule T† Topico

    La dose topica abituale è di 10 mg una volta al giorno per 7-14 settimane (massimo: 17 settimane). Se la risposta è inadeguata, dopo un intervallo di riposo di 6 settimane, somministrare un secondo ciclo di terapia topica con 20 mg una volta al giorno per 4-8 settimane, secondo tolleranza.

    Forma di dosaggio topica non disponibile in commercio negli Stati Uniti; consultare riferimenti specializzati per informazioni specifiche sull'uso topico.

    Modifica del dosaggio in caso di tossicità

    Chemioterapia convenzionale

    Non somministrare cicli ripetuti finché non è presente una conta leucocitaria >4000/mm3, una conta piastrinica >100.000/mm3 e un numero adeguato di neutrofili sulla periferia striscio di sangue.

    La tossicità del midollo osseo è cumulativa; aggiustare i dosaggi successivi in ​​base al nadir della conta ematica rispetto alla dose precedente.

    Tabella 1. Aggiustamenti del dosaggio per tossicità ematologiche in base al nadir dopo la dose precedente (raccomandazioni del produttore)

    Leucociti (cellule/mm3)

    Piastrine (cellule/mm3)

    Percentuale della dose precedente da somministrare

    >4000

    >100.000

    100%

    3000–3999

    75.000–99.999

    100%

    2000–2999

    25.000–74.999

    70%

    <2000

    <25.000

    50%

    In alternativa, per evitare un potenziale sovradosaggio associato alle modifiche suggerite dal produttore, alcuni medici raccomandano di ridurre il dosaggio successivo del 25% quando i nadir piastrinici sono 50.000–74.999/ mm3; del 50% per i nadir compresi tra 25.000 e 49.999/mm3; e del 75% per i nadir <25.000/mm3.

    Limiti di prescrizione

    Adulti

    Tumori cerebrali Impianto di wafer intracranici

    Massimo 8 wafer per procedura chirurgica.

    Popolazioni speciali

    Pazienti geriatrici

    Selezionare il dosaggio IV con cautela a causa della diminuzione correlata all'età della funzionalità epatica, renale e/o cardiaca e della concomitante malattia e terapia farmacologica. (Vedere Uso geriatrico sotto Avvertenze.)

    Avvertenze

    Controindicazioni
  • Ipersensibilità nota alla carmustina o a qualsiasi ingrediente presente nelle formulazioni.
    • Avvertenze/Precauzioni

    Avvertenze

    Effetti ematologici

    Rischio di mielosoppressione (ad es. trombocitopenia, leucopenia) in seguito a carmustina IV; gli effetti sono ritardati e cumulativi. (Vedi Boxed Warning.) La trombocitopenia è generalmente più grave della leucopenia, ma entrambe considerano tossicità dose-limitanti. L'anemia è segnalata meno frequentemente ed è meno grave.

    Dopo la somministrazione endovenosa, trombocitopenia e leucopenia si verificano rispettivamente a circa 4 e 5-6 settimane e persistono per 1-2 settimane.

    Dosi ripetute sono associate a mielosoppressione più grave e prolungata.

    Usare con cautela in pazienti con conta piastrinica, leucocitaria o eritrocitaria ridotta.

    Effetti polmonari

    Con carmustina IV, rischio di tossicità polmonare correlata, talvolta fatale, (caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi). (Vedere Boxed Warning.) I fattori di rischio comprendono la terapia prolungata (con dosi cumulative >1400 mg/m2) e una storia di malattia polmonare.

    Rischio di fibrosi polmonare a insorgenza ritardata (si è verificata fino a 17 anni dopo il trattamento durante infanzia e prima adolescenza); possibile riduzione della funzione polmonare o morte. (Vedere Uso pediatrico nella sezione Avvertenze.)

    Eseguire test di funzionalità polmonare prima dell'inizio e frequentemente durante la terapia. I pazienti con capacità vitale forzata (FVC) o capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) al basale <70% del valore previsto sono particolarmente a rischio.

    Tumori maligni secondari

    Rischio di tumori maligni secondari in seguito all'uso a lungo termine di nitrosouree .

    Complicazioni dell'impianto intracranico

    Riportato effetto massa intracerebrale che non risponde ai corticosteroidi, incluso un caso che ha portato a ernia cerebrale. L'edema cerebrale con effetto massa (dovuto a recidiva del tumore, infezione intracranica o necrosi) può richiedere un nuovo intervento e, in alcuni casi, la rimozione del wafer o dei residui del wafer.

    Rischio di convulsioni; il tempo mediano di insorgenza è di 3,5 giorni.

    È stata segnalata la formazione di cisti sul letto tumorale che non rispondono ai corticosteroidi ad alte dosi; è stato necessario un nuovo intervento per il drenaggio dopo l'impianto di wafer di carmustina.

    Monitorare attentamente i pazienti per potenziali complicazioni della craniotomia (ad esempio, convulsioni, infezioni intracraniche, guarigione anomala delle ferite, edema cerebrale).

    Morbilità fetale/neonatale e Mortalità

    Possibile danno fetale; teratogenicità ed embriotossicità dimostrate negli animali. Evitare la gravidanza durante la terapia. Se utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta, informare del potenziale pericolo per il feto.

    Tossicità maggiori

    Effetti locali

    L'infusione endovenosa rapida può provocare un intenso arrossamento della pelle e una soffusione della congiuntiva; questi effetti si verificano entro 2 ore e persistono per 4 ore dopo la somministrazione endovenosa. Associato anche a dolore intenso e bruciore nel sito di iniezione; la trombosi è rara.

    Con impianto di wafer intracranico, deiscenza della ferita; ritardata guarigione delle ferite; versamenti subdurali, subgaleali o da ferite; e perdita di liquido cerebrospinale segnalati.

    Complicazioni infettive

    Con impianto di wafer intracranico, segnalati ascesso, meningite e polmonite. È stata segnalata sepsi ma la relazione causale non è stata stabilita.

    Effetti gastrointestinali

    Con carmustina IV, nausea e vomito correlati alla dose sono stati segnalati entro 2 ore e persistenti per 4-6 ore. La premedicazione con antiemetici può diminuire o prevenire.

    Effetti epatici

    Dopo la terapia endovenosa, sono stati riportati aumenti reversibili delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina e delle concentrazioni di bilirubina. Possibile disfunzione epatica. Monitorare periodicamente la funzionalità epatica.

    Effetti renali

    Dopo una terapia endovenosa prolungata (con grandi dosi cumulative), sono stati segnalati azotemia progressiva, diminuzione delle dimensioni dei reni e insufficienza renale. Danni renali riportati occasionalmente in pazienti che ricevevano dosi totali inferiori. Monitorare periodicamente la funzionalità renale.

    Precauzioni generali

    Terapia IV

    Valutare i benefici della carmustina rispetto ai possibili rischi. La maggior parte degli effetti avversi sono reversibili se rilevati precocemente con una gestione adeguata (ad es. riduzione del dosaggio, interruzione, misure correttive appropriate). Restituire con cautela, considerando rischi e benefici.

    Rischio di iperpigmentazione transitoria della pelle in caso di esposizione cutanea accidentale; lavare immediatamente la pelle o la mucosa esposta.

    Impianto di wafer intracranico

    Rischio di migrazione del wafer dalla cavità di resezione chirurgica al sistema ventricolare, con conseguente idrocefalo ostruttivo. Se la comunicazione tra la cavità di resezione chirurgica e il sistema ventricolare è maggiore del diametro dei wafer, chiudere tale comunicazione prima dell'impianto.

    Il miglioramento nel tessuto cerebrale circostante la cavità di resezione (dimostrato mediante TAC o MRI) in seguito all'impianto intracranico può rappresentare edema e infiammazione causati dalla progressione del wafer o del tumore.

    Monitoraggio della terapia

    Con la terapia IV, monitorare settimanalmente l'emocromo durante e per almeno 6 settimane dopo ciascuna dose. Monitorare periodicamente anche i test di funzionalità polmonare, epatica e renale durante il trattamento.

    Popolazioni specifiche

    Gravidanza

    Categoria D. (Vedere Morbilità e mortalità fetale/neonatale nella sezione Precauzioni.)

    Allattamento

    Non è noto se la carmustina sia distribuita nel latte. Interrompere l'allattamento a causa del potenziale rischio per i lattanti. Non è noto se i costituenti del wafer intracranico del copolimero polifeprosan 20 (ovvero carbossifenossipropano, acido sebacico) siano distribuiti nel latte.

    Uso pediatrico

    La sicurezza e l'efficacia della carmustina IV non sono state stabilite nei bambini. Fibrosi polmonare fatale segnalata con insorgenza ritardata fino a 17 anni in seguito al trattamento endovenoso di tumori cerebrali durante l'infanzia o l'adolescenza. Rischio estremamente elevato di tossicità polmonare fatale, in particolare nei bambini di età inferiore a 5 anni al momento del trattamento iniziale; valutare attentamente i benefici e i rischi della terapia nei pazienti pediatrici.

    La sicurezza e l'efficacia dell'impianto di wafer intracranico non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

    Uso geriatrico

    Esperienza insufficiente in pazienti di età ≥65 anni per determinare se i pazienti geriatrici rispondono in modo diverso rispetto ai giovani adulti. Selezionare il dosaggio con cautela a causa delle diminuzioni legate all'età della funzionalità epatica, renale e/o cardiaca e del rischio di malattie concomitanti e di terapia farmacologica.

    Carmustina sistemica sostanzialmente eliminata dai reni; monitorare periodicamente la funzionalità renale poiché i pazienti geriatrici hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta.

    Effetti avversi comuni

    Per carmustina IV, infiltrati polmonari e/o fibrosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia, nausea, vomito, tossicità epatica e renale. (Vedere Avvertenze/Precauzioni nella sezione Precauzioni.)

    Per wafer intracranico, emiplegia, convulsioni, confusione, edema cerebrale, mal di testa, astenia, nausea, vomito, costipazione, infezione, febbre, afasia, guarigione anomala, depressione, dolore, eruzione cutanea, sonnolenza, disturbi del linguaggio, tromboflebite profonda, alopecia.

    Quali altri farmaci influenzeranno Carmustine

    Wafer intracranico

    Ad oggi non esistono studi formali sull'interazione tra farmaci. Negli studi clinici, la chemioterapia è stata sospesa per almeno 4 settimane (6 settimane per le nitrosouree) prima e 2 settimane dopo l'intervento chirurgico. L'impianto in associazione alla radioterapia non sembra presentare tossicità a breve termine o cronica; negli studi clinici, la radioterapia a fasci esterni è stata somministrata >3 settimane dopo l'intervento chirurgico.

    Farmaci specifici

    Farmaco

    Interazione

    Commenti

    Cimetidina

    Potenziamento dell'effetto neutropenico e trombocitopenico della carmustina

    Mitomicina

    Possibili alterazioni del film lacrimale, con conseguente danno della cornea e della congiuntiva epitelio

    Fenitoina

    Possibile diminuzione delle concentrazioni sieriche di fenitoina

    Monitorare attentamente le concentrazioni sieriche di fenitoina e aggiustare il dosaggio di conseguenza

    Disclaimer

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